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胚胎干细胞移植治疗帕金森病的策略及临床应用进展
帕金森病(Parkinson's disease, PD)又称震颤麻痹,是一种多发于中老年期、进展缓慢的神经系统退行性疾病.病变主要由于黑质纹状体多巴胺能神经元变性坏死,纹状体中多巴胺含量下降, 导致震颤、肌肉僵直、运动迟缓等一系列临床症状.目前,传统的PD治疗策略如药物治疗、神经保护治疗大多着眼于对症状的控制,而不能对疾病进行根治.因此,基于细胞替代疗法的基因治疗技术有望从根本上治愈PD而吸引了人们的关注.
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胰腺发育和生物活性的主要调控因子--PDX-1
糖尿病,尤其是Ⅰ型糖尿病(juvenile-onset autoimmune diabetes 或者insulin-dependent diabetes mellitus)是世界上普遍危害人类健康的慢性疾病之一.据统计80%的糖尿病患者为Ⅰ型糖尿,发病初期症状不明显,临床期开始出现明显症状时其自身免疫系统及90%的胰岛β-细胞遭到破坏,导致胰岛素分泌不足,血糖升高和多系统累及并发症的发生.目前许多研究者正在探索新的途径替代胰岛素彻底治疗糖尿病,如:胰腺移植、胰岛组织移植、胰腺干细胞诱导分化替代疗法、其它来源干细胞替代疗法.前两种方法受到器官来源,移植条件和宿主移植物间的免疫排斥反应的限制,成体中的移植率和生存率都相对较低,因此近年来以干细胞为基础的研究迅速开展起来.本文主要阐述胰岛素特异性基因PDX-1对胰腺的发生、发育及胰岛素表达、合成、分泌的调控作用,为干细胞诱导分化替代胰岛素分泌β-细胞的临床应用提供理论参考.
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大鼠胚胎中脑神经前体细胞培养、移植治疗大鼠PD模型
目的:研究原代培养的大鼠胚胎中脑前体细胞(mesencephalic progenitor cells,MPC)作为帕金森病(Parkinson's disease,PD)细胞替代疗法供体的可行性.方法:PD模型大鼠19只,随机分为细胞移植组(n=9)、假移植组(n=5)和对照组(n=5);定期测定移植前后各模型鼠阿扑吗啡诱导的旋转行为的变化,免疫组化定性供体细胞在宿主体内存活和分化的情况.结果:术后6和16周,细胞移植组阿扑吗啡诱导旋转的相对频率与术前比较有显著差异;细胞移植组术后16周时的阿扑吗啡诱导旋转的相对频率平均值与对照组对应的相对频率平均值相比也有显著差异;供体细胞能在宿主体内分化为多突起的DA能神经元.结论:原代培养的胚胎MPC可能作为PD患者细胞替代治疗的供体细胞.
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干细胞治疗中枢神经系统疾病
干细胞是指未分化的细胞,具有自我复制和分化为多种功能体细胞的特性.按其起源,可分为两大类:胚胎干细胞(embryonic stem cell,ESC)和成体干细胞(adult stem cells,ASC).ESC能发育分化形成完整的机体以及各种组织细胞,又称全能ESC.ASC来源于机体组织,具有干细胞的一些特性,但其分化潜能有限,故又称多能干细胞.如:骨髓干细胞、间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)、肌肉干细胞及神经干细胞(neural stem cell,NSC)等.多向分化潜能的特点使干细胞被应用于细胞替代治疗.由于神经组织的不可再生性,干细胞替代疗法成为有前景的治疗方法之一[1].
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神经干细胞及其应用研究新进展
神经干细胞(neural stem cells,NSCs)不仅存在于所有哺乳动物胚胎发育期的脑内,而且在其成年之后也有,这已为神经科学界所普遍接受.神经干细胞由于具有自我更新和多向分化潜能,使神经系统损伤后的细胞替代治疗成为可能.神经干细胞的分离、成功培养,不仅对中枢神经系统发育成熟后不可再生的理论提出挑战,而且通过基因工程修饰技术,神经干细胞可以作为载体用于神经系统疾病的基因治疗.
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多巴胺能神经前体细胞的体外培养
1979年Bjorklund和Stenevi移植胚胎中脑组织到6-羟多巴胺所致帕金森病(Parkinson's disease,PD)大鼠模型的纹状体内,发现有明显功能改善,并且免疫组化显示这些动物脑内存在被移植的能产生多巴胺的细胞.由此掀起了治疗PD为代表的脑内移植研究的热潮.从不断获得的研究成果来看,脑内移植细胞替代疗法极有希望成为治愈PD的一种治疗手段.
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胚胎干细胞与神经干细胞的神经分化
胚胎干细胞(ES细胞)是从哺乳类动物囊胚的内细胞群或原始生殖细胞分离经体外培养获得的具有发育全能性的细胞,能广泛地分化为各种组织细胞并能参与包括生殖系的嵌合体形成.已经证明维甲酸(RA)能诱导ES细胞分化产生具有神经元和胶质细胞特性的细胞,大约40%~60%的细胞显示神经元表型,其余许多细胞显示为星形胶质细胞.神经干细胞是指中枢神经系统中具有自我更新能力和多种分化潜能的特殊细胞群.它们不仅存在于发育的哺乳动物神经系统中,而且还存在于成年哺乳动物神经系统内,其中,位于侧脑室附近的室管膜下区和海马是目前公认的成年哺乳动物神经系统中神经干细胞为集中的部位.将大鼠神经干细胞注射入胚胎15天(E15)至E18的脑室内,结果神经干细胞广泛参与发育阶段脑的整合,即表现为高度的可塑性.表明在神经系统发育中,外部信号对细胞的迁移和分化发挥了重要作用.利用上述模型进一步检测由ES细胞分化来源的神经干细胞,得到类似的结果.向神经系统有缺陷的实验鼠体内移植由ES细胞诱导的少突胶质细胞和星形胶质细胞在治疗髓磷脂疾病上也取得了重大突破,证明了人工培育的ES细胞和神经干细胞有可能取代机体自身的细胞,因而有重要的临床意义--细胞替代疗法和组织器官移植 .