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遗传性血色素沉着症的分子机制
19世纪末,科学工作者研究发现了一种新的临床综合病症--遗传性血色素沉着症(hereditary hemochromatosis,HH),又称原发性(或特发性)血色素沉着症,该病主要导致胃肠道铁吸收增加,造成铁在体内沉积,严重者可导致肝脏功能异常、皮肤黑色素沉着过多、糖尿病、心脏停搏、关节炎等,严重威胁着人类健康和人们的生活质量.那么,HH究竟是怎样造成的,哪些因素在HH中起着关键的作用呢?
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遗传性血色素沉着症研究进展
1.概述:遗传性血色素沉着症(hereditaryhaemochromatosis)又称原发性(或特发性)血色素沉着症,是一种单基因疾患、呈常染色体隐性遗传.本文就近年关于其遗传学及相关研究的进展作一综述.自1996年Feder氏首先确认关于本症铁代谢的遗传控制基因(称作HFE基因)以来,已将它从众多病因的血色素沉着综合征中分离出来.
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肠道铁吸收调控的研究进展
与人体对其它营养素的吸收类似,铁吸收的主要部位在小肠,特别是小肠上段的十二指肠.研究者们先后提出了铁蛋白(fcrritin,Fn)、转铁蛋白(transferrin,Tf)等途径参与肠道铁吸收转运假说.前者认为机体缺铁时能促进肠粘膜细胞合成、分泌去铁铁蛋白(apo-Fn),后者能与肠腔中游离的铁结合并将其转入肠粘膜细胞内,但随后的免疫学研究发现,铁缺乏的动物肠道吸收铁的细胞内几乎不含Fn,Mclaren等(1958)对遗传性血色素沉着症患者肠铁吸收和调节的研究中也发现患者铁增多虽与肠铁吸收增加有关,但患者肠粘膜中Fn并无明显变化,表明其肠铁吸收增多与Fn无关.后者以Green等(1968)为代表,认为肠粘膜细胞可以Tf为铁载体,将Tf分泌到肠腔内与铁结合后再与肠粘膜细胞上的TtR(transferritin receptor)结合,通过TfR介导的内吞途径将食物中的铁吸收转运到细胞内,但该理论本身也存在很多不能解释的问题,如研究发现无Tf血症的患者体内不仅不发生缺铁反而会出现铁负荷过重,随后的研究也证实:虽然肠细胞基底膜面有TfR存在,TfR-Tf摄铁途径也被证实为体内许多组织细胞获取铁的方式,但肠细胞面向肠腔的微绒毛膜上并无TlR表达,说明Tf-TlR途径可能并不参与小肠细胞对肠腔中外源性铁的吸收.
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铁过载与糖尿病关系的研究进展
铁是生物体必不可少的微量元素,铁缺乏或铁过载均会导致铁代谢相关疾病.铁缺乏会导致缺铁性贫血,铁过载主要表现为遗传性血色素沉着症(HH).研究发现HH与二型糖尿病(typeⅡdiabetes meUitus,T2DM)之间存在某种关联.大量的临床、流行病学和基础实验研究均表明组织铁沉积可能与T2DM的发生及其并发症有关.血清铁蛋白(ferritin)已经成为T2DM患者的重要检测指标之一.然而铁在T2DM发病过程中的作用机制研究较少.新研究表明缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)是连接铁代谢与糖代谢的关键因子.通过减少饮食中血红素铁的摄取、放血以及用铁螯合剂处理可以起到对HH诱导的T2DM的预防和治疗作用.
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互联网上国际肝脏病学信息资源
1 关键检索工具以下两个网站检索肝脏病信息:美国肝脏基金American Liver Foundation:http://www.1iver foundation.org/、哥伦比亚大学肝脏病网站Dis.of the Liver:http://cpmcnet.columbia.edu/dept/gi/disliv. html/.2 临床资料与科研进展2.1 论文精翠2.1.1 从Dis ofthe liver网页中Current Papers in liver Disease 可检出经编者从国际权威杂志中精选临床实验室研究新论文并加注释.如2000年2月中旬,可检出发表于2000年Ann Intern Med.Nature.Hepatology和J Clin Invest4种期刊的论文7篇,报道健康青年成人中丙型肝炎病毒感染4、5年随访(8 568例);北部意大利脂肪肝危险因素;服用rosiglita zone可致肝功衰竭和肝细胞损伤;遗传性血色素沉着症蛋白PFE与转铁蛋白受体复合物的晶体结构;从辐射引起重度骨髓抑制小鼠骨髓细胞衍生肝细胞;由拼接RNA编码的1种新乙肝病毒蛋白在活体内表达.
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HFE基因与遗传性血色素沉着症
HFE基因发现于1996年,属于HLA Ⅰ类样基因,是遗传性血色素沉着症候选基因.HFE分子的功能可能是参与调节转铁蛋白与转铁蛋白受体间的相互作用.遗传性血色素沉着症是一种常染色体隐性遗传性铁异常沉积性疾病,高加索群体中发病率高,平均不到300人就有一个是该病患者.大量群体遗传学研究结果,提示HFE基因C282Y突变与遗传性血色素沉着症显著相关, HFE H63D突变对遗传性血色素沉着症影响较小.新近发现,HFE分子通过与转铁蛋白受体反应影响转铁蛋白与转铁蛋白受体间的相互作用,从而调节体内铁平衡.C282Y突变可使HFE分子不能与β2微球蛋白结合,不能转运到细胞表面,从而失去对转铁蛋白和转铁蛋白受体作用的调节功能.H63D突变影响功能的机理目前尚不清楚,现有研究提示H63D突变蛋白可与β2微球蛋白结合,并转运到细胞表面,突变对分子功能的影响可能也表现在不能调节转铁蛋白和转铁蛋白受体间的作用.