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己糖胺通路与能量调节
葡萄糖是细胞生长代谢的重要调节因子.慢性持久的高血糖可加重胰岛素抵抗(IR),形成"葡萄糖毒性".目前诱发IR的原因尚不十分清楚,能量过剩/肥胖是其产生的主要原因之一.近来大量的研究发现己糖胺通路(HBP)在糖尿病糖、脂肪酸和蛋白(氨基酸)能量代谢紊乱中的作用,特别是与2型糖尿病发病的病理生理基础--胰岛β细胞损伤和IR关系密切,而它与其他内分泌轴的某些环节(如瘦素分泌)的联系,说明其与维持细胞自身能量平衡、能量过负荷反馈、IR的发生等密切相关~([1]).
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血清胆红素水平与糖尿病微血管病变的相关性研究
糖尿病肾病( diabetic nephropathy,DN)和糖尿病视网膜病变( diabetic retinopathy,DR)为糖尿病为主要的微血管并发症.其中,DN已经成为我国慢性肾病第3位的原因[1].1999年的一项统计结果表明,DN 患者占我国血液透析患者的13.5%,占腹膜透析患者的12.0%[1].糖尿病肾病所致的终末期肾病也有逐年增长的趋势[2].而由糖尿病引起的DR则已经成为了我国成人主要的致盲原因[3].长期高血糖是引起糖尿病微血管病变的根本原因.有研究结果表明,高血糖会导致机体产生大量的活性氧类物质,从而使机体的多个组织发生氧化应激这一生化过程.而氧化应激则是通过产生过量的自由基来参与多元醇途径激活、蛋白激酶C途径、己糖胺通路激活,从而导致胰岛细胞损伤、胰岛素抵抗以及糖基化终末产物的形成[4].因此,使氧化应激降低在一个相对较低的水平在保护糖尿病微血管病变中是十分重要的.近年来,已有研究结果发现,胆红素是一种天然的内源性抗氧化剂,能够对抗氧化应激反应[5].现将近几年来对于血清胆红素水平在糖尿病微血管病变中保护作用的研究情况作如下综述.
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2型糖尿病肾病患者肾小球系膜细胞表型及功能改变
目的研究2型糖尿病肾病系膜细胞表型和功能的改变,进一步探讨糖尿病肾病的发病机理.方法经肾活检从2型糖尿病肾病患者获取肾组织,体外培养系膜细胞.采用流式细胞术、3H-胸腺嘧啶掺入及细胞倍增时间观察细胞表型改变.系膜细胞α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、层粘连蛋白、纤维连接蛋白的表达用免疫荧光染色及流式细胞仪检测.用2-脱氧-3H-葡萄糖(2-DG)测定细胞葡萄糖摄入.Northern杂交和流式细胞仪检测葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)的表达.细胞谷氨酰胺:6-磷酸果糖转氨酶(GFAT)的活性采用比色法测定.结果 2型糖尿病肾病来源的系膜细胞较正常对照表现出细胞体积增大、RNA/DNA比值增加并伴细胞增殖加快,细胞骨架蛋白α-SMA和细胞外基质合成增加.糖尿病肾病系膜细胞的葡萄糖摄入率高于对照(1 592 cpm·105 cell-1 与 1 275 cpm·105 cell-1,P<0.05),同时伴GLUT1mRNA及蛋白质表达增加.此外,糖尿病肾病系膜细胞的GFAT活性明显增高.结论 2型糖尿病肾病系膜细胞具有明显的表型与功能改变.此外,糖尿病肾病患者系膜细胞还表现出细胞糖摄入及己糖胺通路活性增加.上述表型及功能改变可能是糖尿病肾病系膜细胞病变形成的基础.
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高脂饲料诱导的胰岛素抵抗大鼠骨骼肌已糖胺通路流量的变化
目的 探讨已糖胺通路(HBP)在高脂饲料诱导胰岛素抵抗形成中的作用.方法 雄性SD大鼠随机分为3组:对照组、高脂组和罗格列酮组.13周后,检测大鼠血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、游离脂肪酸(FFA)、骨骼肌中TG和FFA的含量,胰岛素敏感性采用胰岛素敏感指数(ISI)和高胰岛素正糖钳夹试验稳态时的葡萄糖输注率(GIR)来评估,骨骼肌HBP的流量用谷氨酰胺:6-磷酸果糖转氨酶(GFAT)mRNA的表达水平、二磷酸尿嘧啶-N-乙酰葡萄糖胺(UDP-GlcNAc)的含量及蛋白O-GIcNAc糖基化水平来衡量.结果 高脂组大鼠与对照组相比,血清TG、TC、FFA以及骨骼肌TG、FFA均升高(均P<0.01);ISI、GIR均降低(均P<0.01),骨骼肌GFAT mRNA的表达(0.51±0.05对0.18±0.02)、UDP-GlcNAc 含量[(6.18±0.86对2.42±0.36)nmol/g]以及蛋白O-GlcNAc糖基化水平均明显升高(均P<0.01).罗格列酮组大鼠与高脂组相比,血清和骨骼肌TG、FFA明显降低(均P<0.01),胰岛素敏感性提高(P<0.05),GFAT mRNA的表达(0.27±0.03)、UDP-GlcNAc含量[(2.62±0.32)nmol/g]以及蛋白O-GIeNAc糖基化水平均明显降低(均P<0.05).结论 高脂饲料诱导大鼠胰岛素抵抗与其增加骨骼肌HBP的流量相关,可被罗格列酮降低.
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葡萄糖转运蛋白对大鼠肾小球系膜细胞己糖胺通路的影响
目的探讨己糖胺通路(HBP)在葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)基因转染系膜细胞功能改变中的作用.方法利用逆转录病毒载体建立GLUT1基因转染的大鼠系膜细胞,以β-半乳糖苷酶转染细胞(MCLacZ)为对照.用2-脱氧-3H-葡萄糖(2-DG)测定细胞葡萄糖摄入,流式细胞仪分析细胞表型和纤维连接蛋白(FN)的合成,采用比色法测定HBP限速酶--谷氨酰胺:6-磷酸果糖转氨酶(GFAT)的活性,RT-PCR检测细胞GFAT基因的表达.结果 MCGT1的2-DG摄入率明显高于MCLacZ[(741.0±60.5)dpm/μg蛋白质 vs (92.2±9.0)dpm/μg 蛋白质,P＜0.01],动力学分析发现MCGT1的Vmax是MCLacZ的3.7倍,而两者Km值无明显差别.MCGT1的GFAT活性明显高于MCLacZ[(3.25±0.25)OD365·μg蛋白质-1·30 min-1·10 vs (1.15±0.16)OD365·μg蛋白质-1·30 min-1·10],而两者GFAT的mRNA表达差异无显著性.GFAT的抑制剂--重氮丝氨酸能够改善MCGT1的肥大状态和FN合成.结论 GLUT1的过度表达伴随系膜细胞HBP活性的增加,该糖代谢通路的活化与系膜细胞表型及其功能改变有关.
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己糖胺通路的活化介导系膜细胞转化生长因子β1的表达
目的:探讨己糖胺通路(HBP)在高糖引起系膜细胞功能改变中的作用.方法:利用体外培养的人肾小球系膜细胞,流式细胞术分析细胞体积、细胞周期和纤维连接蛋白(FN)的含量,以3H-胸腺嘧啶的掺入反映细胞的增生.采用夹心ELISA法和RT-PGR检测转化生长因子β1(TGF-β1)蛋白质和mRNA的表达.采用比色法测定HBP限速酶-谷氨酰胺:6-磷酸果糖转氨酶(GFAT)的活性.结果:HBP激活剂-葡萄糖胺能够诱导系膜细胞肥大、增生抑制和FN合成增多,并增加TGF-β1的表达.高糖能增加GFAT的活性,高糖促进TGF-β1表达的作用能够被GFAT的抑制剂-重氮丝氨酸拮抗.结论:HBP的过度活化,可能通过上调TGF-β1的表达,从而介导了高糖对系膜细胞的损伤.
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己糖胺通路在糖尿病细胞糖代谢异常中的作用
糖尿病状态下血糖的持续升高,是引起糖尿病慢性并发症的主要原因[1,2].除了造成糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变等慢性血管并发症外,高血糖本身对机体血糖的控制存在不利的影响.
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赵佩玉 李全民 薛佩东
糖尿病周围神经病变（Diabetic Peripheral Neuropathies， DPN）是糖尿病常见并发症之一，患病率高达60％~90％，其临床常表现为感觉障碍、感觉过敏、肢体疼痛，重者感觉减退甚至消失，是糖尿病足发生的重要原因之一，甚至会发生足溃疡、坏死甚或截肢，甚至致残、死亡［1~3］。有研究［4］认为氧化应激反应贯穿于糖基化终末产物（AGEs）形成、多元醇代谢、蛋白激酶C（PKC）途径激活、己糖胺通路和微血管病变等不同假说之中，认为DPN 的发生与进展是细胞氧化应激导致多个代谢途径受损的终结果。其中线粒体与细胞内氧化应激和生化途径受损起关键作用［5］。目前有大量临床和实验研究显示，8-异前列腺素F2α（8-iso- PGF2α）可作为评价体内脂质过氧化敏感的生物学标志［6］。成为DPN病情进展的监测指标。
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糖尿病微血管病变的发病机制和治疗研究进展
糖尿病是一种慢性代谢障碍性疾病,糖尿病微血管病变是糖尿病为常见和严重的慢性并发症,是糖尿病致死致残的主要原因之一,严重影响糖尿病患者的生存质量.糖尿病微血管病变的发病机理复杂,传统观点认为主要有多种生化代谢紊乱:如多元醇通路活性增高、蛋白糖基化终末产物(AGEs)形成增加、蛋白激酶C(PKC)激活、己糖胺通路活性增高、氧化应激增加等;脂质代谢紊乱,血液动力学改变,细胞因子与多肽生长因子、遗传等也参与了糖尿病微血管病变的发病过程.
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C-超敏反应蛋白与糖尿病肾病相关性
糖尿病肾病（DN）是常见的糖尿病慢性微血管并发症之一,早期表现为尿中排出微量白蛋白,继之出现临床蛋白尿,后进展为慢性肾功能不全。DN的发病除了与肾血流动力学异常、蛋白激酶C激活、己糖胺通路和醛糖还原酶通路激活、晚期糖基化终末产物形成等机制有关外，还与相关的超敏C反应蛋白C-reaetiveprotein，CRP)胶原分泌异常有关。现就CRP与糖尿病肾病做一简单综述。
