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心力衰竭大鼠增龄过程中β3肾上腺素能受体异常表达的研究
目的本研究探讨随年龄的增长，心力衰竭（简称心衰）大鼠β肾上腺素能受体β3的变化及其与左心室功能的相关性。方法应用主动脉弓缩窄术制备大鼠心衰模型。雄性Wistar大鼠按年龄分为青年组和老年组，每组随机分为假手术组、心衰组。分别于术后0、9周测定四组大鼠左心室舒张末压（LVESP）、左心室收缩末压（LVEDP）、左心室压力大上升速率（dp/dt max）和左心室压力大下降速度（dp/dt min）；应用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）方法测定心肌组织β3AR mRNA的表达。结果9周后， LVEDP：老年心衰组＞青年心衰组＞假手术组（均为P＜0.01）；相反，四组比较LVESP、dp/dt max和dp/dt min，老年心衰组＜青年心衰组＜假手术组（均为P＜0.01）。β3 AR mRNA表达随年龄及心衰程度加重而增高，老年心衰组（1.32±0.04）＞青年心衰组（1.15±0.04）＞老年假手术组（0.92±0.12）＞青年假手术组（0.78±0.11）（均为P＜0.01）。结论心衰大鼠随年龄增长心肌β3AR表达明显增高；心衰加重，β3AR的表达与年龄及左心室功能高度相关。
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β3肾上腺素能受体激动对心力衰竭大鼠心房肌细胞超速激活延迟整流钾电流的影响
目的：探讨选择性β3肾上腺素能受体（β3-AR）激动剂BRL-37344对慢性心力衰竭（CHF）大鼠左心房心肌细胞超速激活延迟整流钾电流（IKur）的影响。方法24只雄性 Wistar 大鼠分为假手术组（Sham组，n＝6）和CHF组（n＝18），采用主动脉缩窄法建立CHF大鼠模型。CHF组大鼠再分为CHF对照组和BRL组（经尾静脉注射BRL-373440.4 nmol/kg，每周2次，共4周）。酶解法分离得到大鼠左心房肌细胞。采用全细胞膜片钳技术测定左心房肌细胞Ikur（以电流密度pA/pF表示）。结果当指令电压为＋60 mV 时，三组心房肌细胞 Ikur电流密度大，分别为（12.07±2.35）pA/pF、（8.15±1.14） pA/pF、（4.81±1.25）pA/pF。当指令电压在0～＋60 mV时，CHF对照组大鼠心房肌细胞IKur较Sham组明显减弱（P＜0.05或＜0.01）；指令电压在-30～＋60 mV，BRL 组大鼠心房肌细胞 IKur显著低于CHF对照组（P＜0.05或＜0.01）。结论 BRL-37344激动β3-AR显著抑制了CHF大鼠心房肌细胞IKur。
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β3肾上腺素能受体基因多态性与高血压病患者首次心脑血管事件的相关性
目的 探讨β3肾上腺素能受体(β3-AR)基因T190C(Trp64Arg)遗传多态性与原发性高血压病(EH)患者首次心脑血管事件的相关性.方法 获取我国汉族正常血压组306例和EH组372例外周静脉血,提取DNA,应用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性分析、琼脂糖凝胶电泳等技术检测β3-AR T190C突变基因型;所有研究对象均收集年龄、性别、体重指数(BMI)、肌酐、尿酸、甘油三酯(TG)、空腹血糖等生化指标,并记录EH患者高血压病程及首次心脑血管事件发生时间;统计分析采用t检验、方差分析、协方差、卡方检验和Kaplan-Meier分析.结果 经Hardy-Weinberg遗传平衡检验,β3-AR T190C突变基因型分布频率符合Hardy-Weinberg遗传平衡(P均>0.05),说明样本具有代表性;β3-AR T190C等位基因和基因型的分布频率在两组间的差异无统计学意义;两组合并后CC突变基因型的BMI和TG明显高于TT基因型,BMI分别为25.34±2.81和24.16±3.08(kg/m2,P<0.05),TG分别为2.46±1.08和1.66±1.07(mmol/L,P<0.05),调整混杂因素后这种关系依然存在;心脑血管事件组与无心脑血管事件组EH患者血压间的差异无统计学意义,回顾性Kaplan-Meier分析(Breslow模型)显示:携带C突变等位基因(CC纯合子和CT杂合子)EH患者15年内发生首次心脑血管事件风险较TT纯合子高(P<0.05).结论 β3-AR 190T→C基因变异可能是中国汉族人群TG增高和肥胖发病的一种危险因素,携带C突变等位基因的EH患者发生心脑血管事件风险增加.
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激动β3肾上腺素受体对载脂蛋白E基因敲除小鼠肺脏血管紧张素受体表达的影响
目的：探讨激动β3肾上腺素受体（β3-A R ）对载脂蛋白E基因敲除（apo E-/-）老年高脂小鼠肺脏血管紧张素受体（ATR）表达的影响。方法野生型C57BL/6J小鼠10只作为对照组，apoE-/-老年高脂小鼠40只随机分为高脂模型组、β3-AR激动剂小剂量组（小剂量组）、β3-AR激动剂大剂量组（大剂量组）和β3-AR拮抗剂组（拮抗剂组），每组10只。给予高脂饮食饲养至36周龄后分别给予药物干预12周。采用全自动生化分析仪检测 TC和VLDL/LDL-C水平，实时定量PCR或Western blot测定肺组织β3-AR、AT1 R和AT2 R的mRNA及蛋白表达水平。结果与高脂模型组比较，小剂量组、大剂量组 TC和 VLDL/LDL-C水平明显降低[（18．27±1．30）mmol/L ，（17．06±1.50）mmol/L vs （22．20±1．29）mmol/L 和（14．31±0．31）mmol/L ，（12．78±0．55）mmol/L vs （19．41±0．40） mmol/L ，P＜0．01]。与对照组比较，高脂模型组和拮抗剂组 AT1 R mRNA 和 AT1 R蛋白水平明显升高，AT2 R mRNA、β3-AR蛋白水平明显降低（P＜0．05）。与高脂模型组比较，小剂量组和大剂量组 AT1 R表达下调，AT2 R和β3-AR表达上调（P＜0．05，P＜0．01）。结论β3-AR激动剂在改善apoE-/-老年高脂小鼠血脂代谢紊乱的同时，影响了肺组织β3-AR和ATR各亚型表达，这种受体间交互作用可能与维持高脂血症条件下肺脏的正常功能有关。
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老年心力衰竭大鼠心脏和肺β3肾上腺素能受体的实验研究
目的 探讨老年心力衰竭(心衰)模型大鼠心脏及肺β3肾上腺素能受体(β3-AR)变化及相互关系.方法 选择雄性老年Wistar大鼠48只,应用主动脉结扎术制备心衰模型.大鼠随机分为假手术组和心衰组,每组24只,每组术后5、7、9、11周每个时间点各6只.测定2组大鼠血流动力学、病理、心肌及肺组织βa-AR mRNA表达.结果 与假手术组比较,心衰组术后9、11周心率、左心室收缩末压、左心室压力大上升速率显著降低,左心室压力大下降速率显著增高,5、7、9、11周左心室舒张末压显著增高,差异有统计学意义(P＜0.01).心衰组术后7周出现肺水肿,术后9周出现心肌核坏死.心衰组术后5、7、9、11周每个时间点肺组织β3-AR mRNA表达较2周前均明显减低(P＜0.05).心衰组术后9、11周心肌组织β3-AR mRNA表达较假手术组明显升高(1.21±0.26 vs0.98±0.22,1.26±0.23 vs 1.05±0.24,P＜0.01).结论 心衰时,肺组织β3-AR mRNA表达下降,心肌组织表达升高,且肺的变化先于心肌组织.
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β3肾上腺素受体对前蛋白转化酶枯草溶菌素9和低密度脂蛋白受体表达的影响
目的：观察激动β3肾上腺素受体（β3-AR）对载脂蛋白E基因敲除（apoE-/-）老年高脂小鼠血脂、肝脏前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）和LDL 受体（LDLR）表达水平的影响。方法选择10周龄雄性C57BL/6小鼠10只（A组）。apoE-/-小鼠40只给予高脂饲料饲养至36周龄，随机分为4组，分别为高脂模型组（B组）、阿托伐他汀阳性药物对照组（C组）、β3-A R激动剂小剂量组（D组）、β3-A R激动剂大剂量组（E组），每组10只，共干预12周。采用Beckman CX7全自动生化分析仪，检测血清 TC、TG、VLDL/LDL-C、HDL-C水平，采用Western blot测定肝脏PCSK9和LDLR表达水平。结果与B组比较，C组、D组和E组 TC、VLDL/LDL-C明显下降，C组、B组、D组LDLR水平明显上调，C组PCSK9水平明显上调（P＜0．05，P＜0．01）；与C组比较，D组和E组TG、PCSK9水平明显下降，D组LDLR水平明显下降，HDL-C水平明显升高，差异有统计学意义（P＜0．05，P＜0．01）。结论β3-AR调脂、升高LDLR、降低PCSK9表达水平是其抗动脉粥样硬化的多重作用机制之一。
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激动β3肾上腺素受体对载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化斑块的影响
目的 探讨激动β3肾上腺素受体(β3-AR)对载脂蛋白E基因敲除(apoE-/-)小鼠血脂、动脉粥样硬化(AS)斑块、B族Ⅰ型清道夫受体(SR-BⅠ)的影响.方法 选择10周龄C57BL/6小鼠10只作为正常对照组(A组,等量生理盐水腹腔注射),10周龄apoE-/-小鼠50只,高脂饮食至36周龄时随机分为高脂模型组(B组,等量生理盐水腹腔注射)、阿托伐他汀阳性药物对照组(C组,10 mg/kg灌胃)、β3-AR激动剂小剂量组(D组,1.65 μg/kg腹腔注射)、β3-AR激动剂大剂量组(E组,3.0 μg/kg腹腔注射)与β3-AR拮抗剂组(F组,5.0 μg/kg腹腔注射),分别给予β3-AR激动剂或β3-AR拮抗剂腹腔注射2次/周,共12周.48周龄时全自动生化仪检测小鼠血脂,取胸主动脉行病理观察,Western blot测定SR-BⅠ蛋白表达水平的变化.结果 与B组比较,C组、D组、E组TC、VLDL/LDL-C显著下降(P＜0.01);胸主动脉粥样斑块面积减小(P＜0.01);SR-BⅠ蛋白表达水平显著上调(P＜0.05).D组、E组TG水平显著下降(P＜0.01).结论 激动β3-AR通过改善apoE-/-高脂小鼠血脂代谢,上调SR-BⅠ,促进胆固醇逆转运,进而起到了减小胸主动脉斑块面积、抗AS的作用.
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β3肾上腺素能受体通过微小RNA对慢性心力衰竭大鼠左心房肌L型钙离子通道的调控
目的 探讨β3肾上腺素能受体(β3-AR)对慢性心力衰竭(CHF)大鼠左心房肌L型Ca2+通道亚单位α2δ-2编码基因CACNA2D2的调控是否与微小RNA(miRNA)-1及miRNA-328存在关联.方法 22只雄性Wistar大鼠随机选6只为正常对照组(NC组),另16只采用皮下注射异丙肾上腺素建立CHF动物模型,将存活的12只大鼠再随机分为CHF组6只和BRL组(在大鼠尾静脉注射β3-AR特异性激动剂BRL-37344)6只.采用超声心动图检测大鼠左心房内径(LAD)、左心房射血分数(LAEF)及LVEF.采用苏木精-伊红染色检测大鼠左心房肌病理学变化.采用实时荧光定量PCR检测大鼠左心房肌β3-AR、CACNA2D2以及miRNA-1、miRNA-328表达水平.结果 BRL组大鼠LAD显著大于NC组和CHF组[(4.42±0.15)mm vs (3.50±0.21)mm和(4.09±0.17)mm,P＜0.01];BRL组LAEF显著低于NC组和CHF组[(34.91±1.51)％ vs (59.89±3.17)％和(40.09±0.95)％,P＜0.01].与CHF组比较,BRL组大鼠左心房肌细胞水肿进一步加重,可见明显肥大细胞等病理学改变更显著.与NC组比较,CHF组大鼠左心房肌ββ3-AR、CACNA2D2、miRNA-1及miRNA-328表达上调(P＜0.01);与CHF组比较,BRL组大鼠左心房肌β3-AR、CACNA2D2、miRNA-1及miRNA-328表达进一步上调(P＜0.01).miRNA-1、miRNA-328、CACNA2D2与β3-AR表达呈正相关(r=0.870、0.904、0.911,P＜0.01);CACNA2D2与miRNA-1、miRNA-328表达呈正相关(r =0.880、0.954,P＜0.01).结论 β3-AR对左心房CACNA2D2的正性调控可能与miRNA-1、miRNA-328存在关联.
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β3肾上腺素受体与脂和糖代谢及动脉粥样硬化相关性的研究进展
动脉粥样硬化是危害人类健康的多种心脑血管疾病的主要病理基础.多年来,人们针对其发病机制开展了大量的基础和临床研究,其发生、发展被认为是多种影响因素及分子机制共同作用的结果.近年的研究发现,β3肾上腺素受体(β3-adrenoreceptor,β3-AR)与动脉粥样硬化存在相关性,激动β3-AR可改善脂、糖代谢紊乱并发挥抗动脉粥样硬化作用.我们就近年来这一领域的研究进展做以下介绍.
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激动β3肾上腺素能受体上调载脂蛋白A-Ⅰ促进泡沫细胞胆固醇流出的研究
目的 通过激动或抑制HepG2细胞的p3肾上腺素能受体(β3-AR),探讨β3-AR调节胆固醇逆转运过程的可能机制.方法 将培养的HepG2细胞随机分为对照组、β3-AR激动剂组(激动剂组)和β3-AR拮抗剂组(拮抗剂组),ELISA法检测上清液载脂蛋白(apo) A-Ⅰ、apoA-Ⅱ及β3-AR水平;测定细胞内胆固醇、游离胆固醇和胆固醇酯水平,3H标记的胆固醇测定胆固醇流出率,实时定量PCR和蛋白印迹法分别检测细胞中三磷酸腺苷结合盒转运蛋白A1 (ABCA1)和肝X受体α亚型(LXRα)的表达.结果 与对照组比较,激动剂组apoA-Ⅰ、游离胆固醇、胆固醇流出率显著增加,胆固醇、胆固醇酯显著降低,ABCA1和LXRα mRNA及ABCA1和LXRα蛋白显著增加;拮抗剂组胆固醇、胆固醇酯显著升高,apoA-Ⅰ、胆固醇流出率显著减少,ABCA1和LXRα mRNA及ABCA1和LXRα蛋白显著降低.与激动剂组比较,拮抗剂组ABCA1和LXRα mRNA及ABCA1和LXRα蛋白显著降低(0.49±0.10vs 1.24±0.02,0.85±0.05 vs 1.32±0.05,0.38±0.01 vs 1.45±0.20,0.08±0.01 vs 0.76±0.02,P＜0.01).结论 激动HepG2细胞的β3-AR,可上调apoA-Ⅰ表达,促进巨噬细胞源性泡沫细胞胆固醇逆转运相关蛋白的表达.
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β3-肾上腺素受体基因多态性与代谢综合征关系的前瞻性研究
目的 探讨β3-肾上腺素受体(β3-AR)基因变异与代谢综合征(MS)发生的关联.方法 2000年筛查出的单纯肥胖者(BMI≥25 kg/m2)386例以及正常体重健康人175例,根据基线时测定的β3-AR基因型分为肥胖Trp64纯合子组(OB1组)和Arg64携带者组(OB2组)及正常体重Trp64纯合子组(NW1组)和Arg64携带者组(NW2组),7年后对此人群进行随访.结果 基线资料显示,体脂、血压、血脂、血糖、空腹胰岛素在OB1组与OB2组之间和NW1组与NW2组之间比较差异无统计学意义.随访发现,OB2组男性MS发生率明显高于OB1组男性(54.76%比40.85%,P<0.05),同一比较在OB2组与OB1组女性中未显示出统计学差异.OB1组和OB2组中男性MS发生率均显著高于本组女性(40.85%比18.27%和54.76%比21.28%,P值均<0.01),NW1组与NW2组发生MS者无论在男性或女性中比较以及同组男女之间比较差异均无统计学意义.总体比较,无论有无β3-AR基因变异,肥胖者MS的发生率均显著高于正常体重者(31.30%比6.03%和42.75%比12.73%,P值均<0.01).Logistic分析进一步显示,β3-AR基因变异与男性MS相关.结论 β3-AR基因变异是男性MS的独立危险因素.
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心力衰竭患者抗β3 肾上腺素能受体自身抗体的分布及特性
目的探讨心力衰竭(心衰)患者血清中的抗β3肾上腺素能受体(β3-AR)自身抗体的生物学效应,为临床治疗心衰提供新的思路和线索.方法 (1)以人β3-AR细胞外第二环的合成肽段作为抗原,采用ELISA筛选正常人和心衰患者血清中抗β3-AR自身抗体.(2)提纯该抗体阳性的患者血清中的IgG.(3)设立各组对照观察该抗体对成年大鼠心肌细胞收缩效应的影响.(4)设立各组对照观察该抗体对乳鼠心肌细胞跳动频率的影响.结果 (1)正常人抗β3-AR自身抗体的阳性率为11.0%,平均滴度为1∶ 14.59±1.61;心衰患者抗β3-AR自身抗体的阳性率为26.7%,平均滴度为1∶ 43.27±2.71;与正常人相比,P＜0.05.(2)与空白对照组相比,该抗体可降低成年大鼠心肌细胞收缩幅度/初长度(3.84%±0.33%)、收缩速率(-0.47 μm/s±0.07 μm/s)和舒张速率(0.17 μm/s±0.02 μm/s),P＜0.05.该作用不能被纳多洛尔(nadolol,β1-AR和β2-AR受体拮抗剂)阻断,但可被布拉洛尔(bupranolol,非特异性β受体拮抗剂)或β3抗原阻断.(3)与空白对照组(94.3次/min±10.7次/min)相比,该抗体可降低乳鼠心肌细胞跳动频率(47.1次/min±8.11次/min),P＜0.05.同样该作用不能被纳多洛尔阻断,但可被布拉洛尔或β3抗原阻断.此外,该抗体的负性变时效应在观察时间内(6 h)无衰减.结论心衰患者血清中含有较高滴度的抗β3-AR自身抗体并具有负性变力和变时效应,提示该抗体可能参与心衰的病理生理机制.
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中国人群β3肾上腺素能受体基因Trp64Arg突变与冠心病关系的研究
目的研究中国人群β3 肾上腺素能受体(β3AR)基因Trp64Arg突变频率以及该突变对冠心病患者临床特征的影响. 方法应用PCR/RFLP技术检测252例中国人(健康体检者120例,冠心病患者132例)的β3AR基因Trp64Arg突变基因型,并比较两组的临床特征.结果 (1)冠心病组与对照组β3AR基因Trp64Arg突变频率分别为15.9%与16.7%,两者差异无显著性 (P>0.05).β3AR基因Trp64Arg突变者的体重指数显著高于正常基因型(P<0.05).(2)突变与否间的临床特征差异无显著性 (P>0.05).结论β3AR基因突变杂合子型(Trp/Arg)可能不是冠心病发生的决定因素.但Trp/Arg杂合子与Trp/ Trp纯合子人群间体重指数差异有显著性,该基因变异被证实可能与肥胖等表现存在相关.
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β3-肾上腺素能受体基因多态性与超重和肥胖人群血管内皮功能障碍的相关研究
目的研究β3-肾上腺素能受体(β3-AR)基因多态性对超重和肥胖人群血管内皮功能的影响以及与某些代谢指标的关系.方法超重组234例,肥胖组152例和正常体重组175例.测定β3-AR基因Trp64Arg的基因频率,并通过高分辨率超声评价血管内皮功能.同时,测定体重指数、腰围、腰臀比、血压、血脂、空腹血糖和胰岛素、餐后血糖和胰岛素及IR指数(HOMA-IR).结果 (1)超重、肥胖和正常体重组之间Arg64等位基因频率差异无显著性;超重组和肥胖组内皮依赖性舒张功能较无突变者显著降低.(2)无论有无基因突变,超重或肥胖组血压、甘油三酯、空腹血糖和胰岛素、餐后血糖和胰岛素及HOMA-IR等代谢指标均高于正常体重组,各组突变与无突变者之间差异无显著性.(3)血管内皮功能在无突变者与体重指数、腰围、腰臀比、甘油三酯、空腹血糖和胰岛素、餐后胰岛素及HOMA-IR显著负相关,在突变者与体重指数、腰围、腰臀比、空腹胰岛素和HOMA-IR显著负相关.结论β3-AR基因多态性与超重和肥胖人群血管内皮功能障碍有关,而IR及某些代谢指标也是内皮功能障碍发生的重要因素.
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衰竭心肌能量代谢重构及β3肾上腺素能受体、过氧化物酶体增殖物激活受体α表达变化的研究
目的 通过检测衰竭与健康心肌组织代谢底物含量、相关酶活性及β3肾上腺素能受体、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)基因和蛋白表达的变化,探讨衰竭心肌代谢重构的表现及可能机制.方法 选取6例意外伤亡健康者心肌组织和20例心外科瓣膜置换术的心力衰竭患者,检测心肌游离脂肪酸(FFA)、乳酸(LD)含量和ATP酶活力.应用逆转录聚合酶链反应、Western blot和免疫组化法分别检测心肌组织β3受体和PPARα mRNA表达以及蛋白和定位.结果 衰竭心肌FFA和LD含量明显增加(P＜0.01和P＜0.05).Na+K+-ATP酶和Ca2+Mg2+-ATP酶活性则显著降低(P＜0.05和P＜0.01).衰竭心肌β3肾上腺素能受体mRNA和蛋白表达明显高于正常心肌,而PPARα表达则显著低于正常心肌,但并未发生定位变化.结论 心力衰竭时存在代谢重构,表现为心肌代谢底物发生转变,代谢相关酶活性下降等,β3肾上腺素能受体和PPARα在衰竭心肌分别上调和下调,可能参与心肌组织代谢重构.
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β3肾上腺素能受体对心肌成纤维细胞纤维化的作用及其机制
目的 观察β3肾上腺素能受体(β3-AR)对心肌成纤维细胞(CFB)纤维化的作用,并探讨其机制.方法 分离Sprague-Dawley (SD)大鼠乳鼠的CFB体外培养,CFB分为4组,即阴性对照组、β3-AR激动剂处理组(BRL组)、β3-AR拮抗剂处理组(SR组)和阳性对照组.阴性对照组CFB的培养基中不加任何药物干预;BRL组和SR组,在CFB培养基中分别先加入10-6 mol/L的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),1h后再分别加入 β3-AR激动剂BRL37344 10-5 mol/L或β3-AR拮抗剂SR59230A10-5 mol/L;阳性对照组,CFB培养基中仅加入10-6moL/L的AngⅡ.水溶性四唑盐-1(WST-1)法检测CFB增殖情况.蛋白印迹法检测β3-AR、转化生长因子β1受体(TGF-β1-R)、转化生长因子β(TGF-β)1、TGF-β受体激酶底物Smad-2、磷酸化Smad-2 (p-Smad-2)、Ⅰ型胶原以及Ⅲ型胶原蛋白的表达水平.结果 (1)各组乳鼠CFB增殖情况的检测结果:BRL组乳鼠CFB增殖强度明显大于阴性对照组、SR组和阳性对照组(1.08±0.01比0.97±0.03、1.03±0.01和1.05±0.01,P均＜0.05).阳性对照组乳鼠CFB增殖强度明显大于SR组和阴性对照组(P均＜0.05).SR组乳鼠CFB增殖强度明显大于阴性对照组(P＜0.05).(2)各组乳鼠CFBβ3-AR蛋白表达水平的检测结果:BRL组乳鼠CFB β3-AR蛋白表达水平明显高于阳性对照组、SR组和阴性对照组(0.246±0.004比0.078±0.006、0.054 ±0.001和0.015 ±0.003,P均＜0.05).阳性对照组乳鼠CFB β3-AR蛋白表达水平明显高于SR组和阴性对照组(P均＜0.05).SR组乳鼠CFB β3-AR蛋白表达水平则明显高于阴性对照组(P＜0.05).(3)各组乳鼠CFB TGF-β1-R蛋白表达水平的检测结果:BRL组乳鼠CFB TGF-β1-R蛋白表达水平明显高于阳性对照组、SR组和阴性对照组(0.60±0.01比0.31±0.02、0.28 ±0.02和0.06 ±0.01,P均＜0.05).阳性对照组乳鼠CFB TGF-β1-R蛋白表达水平明显高于SR组和阴性对照组(P均＜0.05).SR组乳鼠CFB TGF-β1-R蛋白表达水平则明显高于阴性对照组(P＜0.05).(4)各组乳鼠CFB TGF-β1蛋白表达水平的检测结果:BRL组乳鼠CFB TGF-β1蛋白表达水平明显高于阳性对照组、SR组和阴性对照组(0.80±0.03比0.55±0.03、0.36±0.02和0.14 ±0.01,P均＜0.05).阳性对照组乳鼠CFB TGF-β1蛋白表达水平明显高于SR组和阴性对照组(P均＜0.05).SR组乳鼠CFB TGF-β1蛋白表达水平明显高于阴性对照组(P＜0.05).(5)各组乳鼠CFB p-Smad-2蛋白表达水平的检测结果:BRL组乳鼠CFB p-Smad-2蛋白表达水平明显高于阳性对照组、SR组和阴性对照组(0.94±0.02比0.84 ±0.01、0.63±0.07和0.36±0.02,P均＜0.05).阳性对照组乳鼠CFB p-Smad-2蛋白表达水平明显高于SR组和阴性对照组(P均＜0.05).SR组乳鼠CFB p-Smad-2蛋白表达水平则明显高于阴性对照组(P＜0.05).(6)各组乳鼠CFB Ⅰ型胶原蛋白表达水平的检测结果:BRL组乳鼠CFB Ⅰ型胶原蛋白表达水平明显高于阳性对照组、SR组和阴性对照组(0.65 ±0.04比0.29±0.01、0.22±0.01和0.03 ±0.01,P均＜0.05).阳性对照组乳鼠CFB Ⅰ型胶原蛋白表达水平明显高于SR组和阴性对照组(P均＜0.05).SR组乳鼠CFBⅠ型胶原蛋白表达水平则明显高于阴性对照组(P＜0.05).(7)各组乳鼠CFBⅢ型胶原蛋白表达水平的检测结果:BRL组乳鼠CFBⅢ型胶原蛋白表达水平明显高于阳性对照组、SR组和阴性对照组(0.40±0.02比0.21±0.02、0.16±0.01和0.11±0.01,P均＜0.05).阳性对照组乳鼠CFBⅢ型胶原蛋白表达水平明显高于SR组和阴性对照组(P均＜0.05).SR组乳鼠CFBⅢ型胶原蛋白表达水平明显高于阴性对照组(P＜0.05).结论 β3-AR激活后可能通过TGF-β/Smad信号通路介导CFB纤维化,促进心肌重构.
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NG-硝基-L-精氨酸甲基酯对心力衰竭大鼠应用β3受体激动剂后血流动力学和β受体mRNA表达水平的影响
目的研究不同剂量NG-硝基-L-精氨酸甲基酯(L-NAME)作用于心力衰竭(心衰)大鼠应用β3受体激动剂BRL37344(BRL)后的血流动力学、环-磷酸鸟苷(cGMP)含量和β受体mRNA表达水平,进一步明确β3受体在心衰中的作用途径和L-NAME的作用特点.方法将大鼠随机分为对照组(Ⅰ组)、异丙肾上腺素(Iso)组(Ⅱ组)、Iso+BRL组(Ⅲ组)、Iso+BRL+L-NAME低剂量组(5 mg/kg体重,Ⅳ组)、Iso+BRL+L-NAME中剂量组(50 mg/kg体重,Ⅴ组)、Iso+BRL+L-NAME高剂量组(100 mg/kg体重,Ⅵ组).测定 (1)血流动力学: 左室舒张末压(LVEDP),左室收缩末压(LVESP),左室压力大上升、下降速率(±dp/dt).(2)心肌cGMP含量.(3)心肌组织β1、β2、β3受体mRNA水平.结果①Ⅱ组较Ⅰ组±dp/dt绝对值、LVESP明显降低,LVEDP明显升高(除-dp/dt P< 0.05,余均为P< 0.01);Ⅲ组较Ⅱ组-dp/dt绝对值、LVESP明显下降,LVEDP明显升高(P< 0.05),+dp/dt变化呈下降趋势,但差异无统计学意义;随着L-NAME剂量的增加,±dp/dt绝对值升高,LVEDP降低,但大剂量L-NAME应用后,血流动力学又有恶化倾向. ②Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组cGMP水平呈逐渐上升趋势(均为P< 0.01),应用L-NAME后随着剂量的增加Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ组cGMP呈下降趋势,大剂量应用L-NAME后cGMP回到正常对照组水平.③Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组比较,β1受体mRNA/β-actin mRNA为Ⅰ组高、Ⅲ组低,差异有统计学意义(均为P<0.01);β2受体mRNA/β-actin mRNA呈下降趋势,但三组间差异无统计学意义;而β3受体mRNA/β-actin mRNA的三组中Ⅲ组高、Ⅰ组低,差异有统计学意义(均为P<0.01);而Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ组三种β受体mRNA水平与Ⅲ组相似,差异无统计学意义.结论β3受体经NOS途径发挥作用,L-NAME可部分阻断β3受体激动剂对衰竭心脏的负性肌力作用,改善心功能,但大剂量应用会加重心衰进程.
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双生子人群β3AR Trp64Arg基因多态性与胰岛素敏感性的关系
目的:探讨β3肾上腺素能受体(β3AR)Trp64Arg基因多态性与胰岛素敏感性的关系.方法:检测88对异卵双生子β3AR Trp64Arg基因多态性.用稳态模式评估法的对数(1ogarithm transformed homeostasis model assessment,lgHOMA)来衡量胰岛素敏感性,分析β3AR Trp64Arg基因多态性与IgHOMA及体质指数(body mass index,BMI)的相关性.结果:Trp64Trp、Trp64Arg和Arg64Arg的基因型频率分别为71.5%,26.7%和1.7%;有β3ARTrp64Arg基因多态性的双生子胰岛素敏感性有降低的趋势,但是统计学差异无显著性(P=0.145).BMI与lgHOMA呈弱正相关(r=0.188,P=0.002),β3AR Trp64Arg基因多态性与BMI的关联统计学差异无显著性(P=0.554).结论:有β3AR Trp64Arg基因多态性的双生子可能更容易导致胰岛素抵抗,但是这一结论还需扩大样本进行进一步的研究.
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β3-肾上腺素能受体基因变异与肥胖原发性高血压关系的七年随访研究
目的 探讨β3-肾上腺素能受体基因变异与肥胖原发性高血压的关系.方法 研究纳入单纯肥胖者(体重指数≥25 kg/m~2)377例,男226例,女151例.根据基线时测定的β3-肾上腺素能受体基因型分为Trp64纯合子和Arg64携带者,测定基线时体重指数、血压、血脂、空腹血糖和空腹胰岛素,计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IH).7年后对此人群进行随访.结果 7年后Arg64携带者原发性高血压发生率显著高于Trp64纯合子[52.7%(69/131)比37.0%(91/246),P<0.01] ,这种差异表现在男性[59.5%(50/84)比45.1%(64/142),P<0.05] .Trp64纯合子和Arg64携带者男性原发性高血压发生率也均高于女性(P<0.01或<0.05).基线资料显示,Arg64携带者的体重指数、血压、血脂、空腹血糖、空腹胰岛素和HOMA-IR等指标与Trp64纯合子比较差异无统计学意义.7年后Trp64纯合子血压升高(9.7±4.3)/(5.4±4.0)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),Arg64携带者血压升高(12.8 ±5.2)/(7.9±4.7)mm Hg,后者三酰甘油、空腹胰岛索和HOMA-IR升高也较前者更显著(P<0.05).Logistic回归分析显示β3-肾上腺素能受体基因Trp64Arg变异、男性、中心性肥胖和胰岛素抵抗与肥胖原发性高血压发生相关.结论 β3-肾上腺素能受体基因变异是男性肥胖原发性高血压的独立危险因素.
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β3肾上腺素能受体基因突变的研究进展
β3肾上腺素能受体(β3-adrenrgic receptor,β3AR)基因位于人第8号染色体上,由两个外显子,一个内含子组成.β3AR是一种与G蛋白偶联的膜表面受体,主要分布于脂肪组织,特别是棕色脂肪,介导脂肪分解及热生成,对于维持能量利用和储存起重要作用[1].β3AR基因发生突变,使热生成作用减弱而可能影响体重及与肥胖有关的胰岛素抵抗及脂代谢异常.
