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一例11778位点 Leber遗传性视神经病变患者的护理
患者，男，18岁，因“双眼先后视力下降50 d”入院，门诊以“视力下降原因待查，家族遗传性视神经病变待除外”收入我科。患者于2012年9月初无明显诱因突然出现眼前似白雾遮挡就诊当地医院，查视力：右眼0．4，左眼0．03，视野示中心暗点，生理盲点扩大，在外院给予激素冲击、营养神经等药物治疗，视力未见恢复。2012年9月中旬出现突然视力下降，双眼闪光感，以中央视野缺损为主，就诊于某眼科医院，诊断为“球后视神经炎”，给予激素冲击及营养神经治疗，视力未见明显变化。现为进一步治疗收入我科，现视力：右眼：指数／50 cm，左眼：指数／20 cm，入院后给予查血常规，血生化，电生理，视觉诱发电位检查， mtDNA 检测（结果回报为Leber遗传性视神经病变，线粒体序列突变位点：11778），采用血管扩张剂如血栓通、灯盏花素等，及能量合剂、维生素B族等药物及激素治疗，具体如下：（1）0．9％氯化钠溶液100 ml静脉注射，甲钴胺500μg滴入每日1次；（2）0．9％氯化钠溶液250 ml 加灯盏花素50 mg 静脉注射每日1次；（3）辅酶 Q10片10 mg、维生素 B2500 mg 口服，泼尼松片60 mg口服每日1次；（4）注射用鼠神经生长因子18μg肌注每日1次，复方樟柳碱注射液4 ml双颞浅注射。
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Leber病2例
1 病历摘要例1,男,22岁.因双眼视力下降1 a.查:Vou4.0眼睑无肿胀,球结膜无充血,角膜透明,前房深浅正常,Kp(-),房闪(-),瞳孔3 mm×3 mm,光反射灵敏,晶体、玻璃体无混浊,眼底:视乳头边界清楚,苍白,无充血、水肿,网膜无渗出、出血,黄斑中心反光存在,眼压正常.
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Leber遗传性视神经病变患者的线粒体DNA检测及中医辨证分析
目的分析中国人Leber遗传性视神经病变(Leber's hereditary optic neuropathy,LHON)3个原发致病基因突变的特征及中医辨证分型.方法对66例LHON患者分别用异源双链-单链构像多态性(HA-SSCP)、限制性片段长度多态性(RFLP)、突变特异性引物聚合酶链反应(MSP-PCR)及DNA测序等方法检测其mtDNA11778,14484,3460位点的基因突变情况,并进行中医辨证分析.结果66例患者中11778位点突变55例,占83.33%.14484位点突变9例,占13.64%,3460位点突变2例,占3.03%.肝经郁热型39例,肝郁肾虚型17例,肝肾阴虚型10例.结论中国人LHON患者mtDNA 3个原发致病位点突变中以11778位点突变为主,14484次之,3460少.其发病与中医肝肾关系密切.
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Leber遗传性视神经病和视神经炎的临床特征比较
目的 比较Leber遗传性视神经病(LHON)和视神经炎(ON)的临床特征.方法 收集55例LHON和48例ON患者的临床资料及脑脊液、头颅磁共振等实验室检查结果进行对比分析.结果 LHON男性发病者多,为46例;ON为21例.LHON发病年龄较早,中位数为16岁;ON发病年龄较迟,中位数为30岁.患者视力下降持续2周以上者,LHON为42例,ON为10例.LHON以单相病程为主者53例,ON为30例;LHON患者视力损害严重,多在指数至0.1之间,双眼同时受累且视力接近.极少数患者伴有转眼痛,LHON为3例,ON为26例.两组患者间的眼底改变不易区别.母系家族遗传史常见,LHON检出率为50.0%(25/50),ON为4.1%(2/48).视野检查显示受累眼有中心暗点的比例较高,LHON为26/39,ON为12/35;部分LHON和ON患者视诱发电位、脑脊液、头颅磁共振检测呈现炎性脱髓鞘样改变.遗传学检查可证实绝大部分LHON患者.结论 LHON有突出临床特征,但多与ON重叠,少部分有LHON典型临床表现的患者遗传学检查结果阴性.(中华眼科杂志,2007,43:793-797)
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携带m.14484T＞C异质性突变的Leber遗传性视神经病变一家系的临床及遗传学特征
目的 研究携带m.14484T＞C异质性突变的Leber遗传性视神经病变(LHON)家系的临床及遗传学特征.方法 横断面研究.研究对象为2015年3月在青岛大学附属中心医院眼科就诊的1例基因检测为m.14484T＞C异质性突变的31岁男性LHON患者(先证者)及其四代同堂家系中的其他36名母系成员[男性12名,女性24名,中位年龄27岁(2～81岁)].对家系成员进行病史采集及视力、眼压、眼底、色觉、视野、视觉诱发电位(VEP)和相干光层析成像术(OCT)等眼科常规检查;其中33名家系成员抽取静脉血进行线粒体DNA(mtDNA)14484位点的Sanger测序,采用QSVanalyzer软件计算14484位点突变的异质性比例.先证者进行全线粒体基因组分析,与剑桥参考序列进行比对.VEP、OCT及突变的异质性比例两组间比较采用t检验,多组间比较采用单因素方差分析.结果 33名母系成员中发现m.14484T＞C突变的LHON患者4例、突变携带者28名和无14484位点突变者1名,患病外显率为12.5%(4/32).除4例患者眼科检查明显异常外,5名携带者也出现眼电生理和视功能异常.家系中患者和基因突变携带者的VEP结果相比,患者P100振幅低[(5.6±2.6)μV与(15.6±9.6)μV比较,t=2.880,P=0.006];OCT结果相比,患者视网膜神经纤维层(RNFL)平均厚度薄[(71±17)μm与(99±11)μm比较,t=5.969,P＜0.001],内子区黄斑区视网膜厚度在各象限均变薄,外子区黄斑区视网膜厚度仅在鼻侧象限明显变薄[(260±16)μm与(291±12)μm比较,t=5.593,P＜0.001].LHON患者的基因突变异质性比例高达80%±3%,未患病的家系成员的异质性比例平均为27%±18%,差异有统计学意义(t=-8.395,P＜0.001).男女成员间突变异质性比例差异无统计学意义(48%±34%与35%± 28%比较,t=-1.147,P=0.258).家系中的第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ代成员突变异质性比例分别为29%±14%、36%± 29%、51%±36%,有逐渐升高的趋势但差异无统计学意义(F=1.152,P=0.330).13名母亲与27名后代的突变异质性比例差异无统计学意义(31%±25%与42%±32%比较,t=1.165,P=0.251).先证者mtDNA与剑桥参考序列进行比对共发现41个突变位点,其中错义突变10个,包括m.3394T＞C和m.4216T＞C突变.根据线粒体进化树分析,先证者单体型为M9a(M9a1a1c1a).结论 该家系中携带m.14484T＞C突变的个体当异质性水平超过75%时出现LHON临床表现,呈现典型的慢性期视神经萎缩的表现.突变携带者也有眼电生理和视功能异常的表现.m.14484T＞C异质性突变在该家系的传递过程中有异质性水平增高的趋势.原发突变m.14484T＞C协同继发突变m.3394T＞C和m.4216T＞C,可能提高该家系发病的外显率和突变携带者视功能异常的比例.
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全血样等位基因特异性聚合酶链反应法筛查Leber遗传性视神经病变线粒体DNA G11778A位点突变
目的建立全血样等位基因特异性聚合酶链反应(PCR)法快速筛查Leber遗传性视神经病变(LHON)患者线粒体DNA G11778A位点突变.方法采用直接以全血样为模板的等位基因特异性PCR法检测14例阳性对照和10例阴性对照血样.同时对22例血样进行双盲检测. 结果24份对照血样检测结果表明该方法的准确率为100%,而且以全血样为模板的PCR特异性优于以纯化DNA为模板的.双盲检测22例血样发现7例阳性结果和15例阴性结果,与预期结果相一致.结论该方法简便、快速、准确、经济,非常适合临床基因诊断线粒体DNA G11778A位点突变的LHON患者,具有重要的临床推广应用价值.
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荧光MGB探针在Leber遗传性视神经病变mtDNA G11778A基因突变检测中的应用
目的 建立一套快速、准确、简便筛查Leber遗传性视神经病变(LHON)mtDNA G11778A基因突变的新方法,并初步判断其异质性个体中野生和突变比例.方法 采用荧光MGB探针实时聚合酶链反应(PCR)技术,在同一个反应体系中引入野生和突变型两种探针,应用多荧光通道PCR仪分别检测LHON家系中20例患者血样和17例正常人血样,将检测结果与核酸序列测定结果比较.结果 正常人血样检测结果:荧光PCR技术检测VIC通道均为阳性,FAM通道均为阴性,判断为LHON mtDNA野生型,与测序结果完全吻合;临床LHON患者及家系成员测序结果:LHON mtDNA变异型患者12例,荧光PCR技术检测均为LHON mtDNA变异阳性,其中为LHON mtDNA变异株和野生株混合的5例,混合型中变异株与野生株Ct值均大于25%;测序结果显示LHON mtDNA野生型8例,荧光PCR技术检测LHON mtDNA野生型为5例,LHON mtDNA变异株和野生株混合型3例,其中变异株与野生株Ct值均小于25%;荧光定量PCR技术检测LHON mtDNA G11778A基因突变耗时仅为80 min,远短于测序时间.结论 荧光MGB探针实时PCR技术能简便、快速、准确地检测LHONmtDNA G11778A基因突变,判断个体异质性中野生和突变比例,对进一步探讨LHON患者是否存在mtDNA基因突变阈值有重要价值.
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相干光断层扫描检测Leber遗传性视神经病变视网膜神经纤维层厚度改变
目的 研究Leber遗传性视神经病变(LHON)携带者和各发病阶段患者的视网膜神经纤维层(RNFL)厚度变化特征.方法 病例对照研究.纳入经临床诊断和线粒体基因检测确诊的G11778A突变型LHON家系母系成员42例,其中LHON携带者组15例,包括眼底正常者10例,临床前期者5例；LHON患者组27例,包括早期患者9例,进展期患者5例,晚期患者13例.正常对照组1 00例.应用Stratus OCT 3000测量所有受试者的RNFL厚度,并分别计算正常对照组、LHON携带者组及LHON患者组的颞侧、上方、鼻侧、下方象限及全周RNFL厚度.组间各象限及全周RNFL厚度比较采用单因素方差分析,多个均数间的两两比较采用LSD-t检验(该软件仅提供P值).结果 LHON患者组病变早期颞侧、上方、鼻侧、下方象限及全周RNFL厚度分别为(97.3 ±8.7) 、(159.5±16.2)、(91.8±9.6)、(168.6±16.2)及(129.3±5.7)μm,较正常对照组增厚,至病变进展期和晚期各象限及全周RNFL厚度呈递进变薄趋势.LHON患者组、LHON携带者组及正常对照组间颞侧、上方、鼻侧、下方象限及全周RNFL厚度比较,差异均有统计学意义(F=33.094,35.350,25.04,81.619,183.982;P ＜0.05).眼底正常的LHON携带者各象限和全周RNFL厚度均正常；临床前期与早期LHON患者的各象限及全周RNFL厚度差异均无统计学意义(P=0.138～0.645)；但是临床前期与早期患者的颞侧、上方、下方象限及全周RNFL厚度均较正常对照组和眼底正常的LHON携带者明显增厚(P=0.000 ～0.018).进展期和晚期LHON患者的颞侧、下方象限及全周RNFL厚度分别较正常对照者、临床前期LHON携带者及早期LHON患者明显变薄(P=0.000 ～0.005).晚期LHON患者的各象限及全周RNFL厚度分别较正常对照者、LHON携带者、早期和进展期LHON患者明显变薄(P=0.000 ～ 0.037).结论 LHON临床前期携带者和不同发病阶段患者的RNFL厚度均有改变.LHON病变早期颞侧、上方及下方象限RNFL均明显增厚,进展期颞侧和下方象限RNFL变薄,晚期各个象限均显著变薄.
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遗传性Leber视神经病变家系致病基因突变分析
目的 探讨遗传性Leber视神经病变(LHON)家系的致病基因突变位点.方法 家系调查研究.对LHON家系成员进行临床检查,抽取部分家系成员外周血提取基因组DNA,应用聚合酶链反应(PCR)和DNA序列测定法,检测家系成员线粒体DNA上的突变位点.结果 该家系3代14例成员中共有7例患者,其中男性2例,女性5例,家系图分析符合母系遗传特征.对其中4例患者及3例未发病家系成员进行线粒体DNA突变检测,显示4例患者及2例未发病家系成员携带G11778A位点突变.结论 线粒体DNA的G11778A突变位点是导致该家系患者发病的致病基因.对尚未发病的基因突变携带者进行早期干预治疗,有可能延缓或阻止疾病的发生与发展.
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Leber遗传性视神经病变基因治疗的临床试验研究进展
Leber遗传性视神经病变(LHON)是一种累及视网膜神经节细胞(RGC),终导致视神经变性萎缩的线粒体遗传性疾病.线粒体DNA上的ND4G11778A、ND1G3460A和ND6T14484C是世界公认的引起LHON的3个原发位点.目前临床对该疾病尚无有效的治疗方法.2007年开展的临床试验结果显示将腺相关病毒与目的基因的重组体注入视网膜下,可安全、有效治疗Leber先天性黑矇,为基因治疗其他遗传性眼病带来了希望.通过玻璃体腔注射含有目的基因的重组体,可将目的基因直接导入RGC细胞,与在视网膜下注射进行基因治疗比较,对视网膜的损伤更小.本文就LHON基因治疗的相关临床试验研究进展进行总结和分析,以期为临床开展相关研究提供参考.
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我国神经眼科近五年十大研究进展
神经眼科专业在我国起步较晚,近年来发展迅速.通过作者自荐、专家投票等方式,中华医学会眼科学分会神经眼科学组选出近5年(2009至2013年)我国神经眼科领域影响较大的十个研究进展,主要涵盖的内容包括视神经炎临床及基础研究、缺血性视神经病变的研究、Leber遗传性视神经病变等系列研究,基本代表了我国神经眼科医师近几年的努力成果.
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Leber遗传性视神经病变发病机制的研究进展
Leber 遗传性视神经病变(Leber's hereditary optic neuropathy,LHON) 是一种以中心视力减退为主要症状的线粒体遗传病,是导致青壮年人群视力下降、视神经萎缩的疾病之一.已确认13 个原发基因突变与LHON 有关,异质性、种族、继发突变、核基因和营养状态等多种因素可影响其临床表型.本文结合国内外研究进展,对LHON 发病的分子生物学机制进行综述.
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用位点特异PCR法检测Leber遗传性视神经病家系的mtDNA11778G→A点突变
目的寻找一种快速、准确、有定量突变比例的简单PCR方法,以识别Leber遗传性视神经病(LHON)患者所携带的mtDNA 11778G→A点突变.方法根据已知致病突变的碱基变化,设计M(突变)和N(正常)引物,分别与反向引物R配对扩增,严格控制退火温度和其他PCR反应条件达到特异扩增.病例组为LHON家系共10个个体,对照组为40位正常人.结果在先证者、母系已发病亲属和一个10岁男孩(未发病)体内分别检出突变比例各不相同11778G→A点突变,而在家系的正常配偶、父系子女及40位正常对照组未检出该突变.结论位点特异PCR是一种不受DNA序列有否限制性内切酶位点的检测突变的方法,适用于LHON等致病突变明确的遗传病的基因诊断.
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Leber遗传性视神经病心血管并发症的研究进展
Leber遗传性视神经病(LHON)是典型、常见的线粒体遗传病之一,线粒体疾病常累及多个需高能代谢的组织和器官,尤以神经系统显著,其次也累及心肌、骨骼肌等.随着对LHON心血管并发症的不断深入研究,目前相继有关于心脏的神经系统受累、心肌病变和血管病变等心血管异常的报道,LHON的不同器官组织受累和外显发病提示,在临床工作中对LHON患者应常规进行心血管方面检查,同时也表明线粒体DNA突变致病的复杂性.
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健康教育在 Leber 遗传性视神经病变中的重要性
目的：探讨健康教育在 Leber 遗传性视神经病变治疗过程中的护理效果。方法使用预先设计的 Leber 遗传性视神经病变的基础知识问卷，对患者及家属进行问卷调查，了解他们对所患疾病的了解程度及心理感受，并进行相应的健康教育。结果接受健康教育后的患者及家属掌握相关知识的能力有所提高，了解疾病的治疗预后，以及优生优育知识，能积极配合治疗。结论对 Leber 遗传性视神经病变患者及家属实施相应的健康教育和医学遗传咨询工作，为患者及其家庭成员的就业、婚育进行指导，使其正确对待所患疾病，增强对生活的信心。
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Leber氏病一家系
Leber氏病即家族遗传性视神经萎缩(LHON)是一种常见的遗传性眼病.近年来由于分子遗传学的飞速发展,此病之发病机理也日趋明了,由于其表现为典型的母系遗传特征[1],所以目前认为LHON是由于mtDNA编码基因异常所致,即特异的mtDNA第11778位缄基G→A突变[2].
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Leber遗传性视神经病变视神经纤维层厚度及黄斑区神经节细胞复合体相关参数分析
目的 观察Leber遗传性视神经病变(LHON)不同病变期患者的视网膜神经纤维层(RNFL)厚度和黄斑神经节细胞复合体(GCC)相关参数的变化特征.方法 回顾性病例对照研究.纳入经线粒体基因检测确诊的LHON患者32例(64眼),根据病变程度分为早期组18眼,进展期组22眼,晚期组24眼.选取眼部检查正常的健康志愿者60例(60眼)作为正常对照组.采用傅里叶频域光学相干断层扫描对所有受检者的视盘和黄斑区进行扫描,测量视盘平均、上方、下方、颞上、颞下、鼻上、鼻下、颞侧偏上、颞侧偏下、鼻侧偏上、鼻侧偏下象限的RNFL厚度等参数以及黄斑平均GCC、上方GCC、下方GCC厚度和局部丢失体积(FLV)、整体丢失体积(GLV)值.组间比较采用单因素方差分析.结果 LHON早期组颞上、颞侧偏上、颞侧偏下、颞下、鼻下、上方、下方及平均RNFL厚度较正常对照组厚(P＜0.05);进展期组颞侧偏上、颞侧偏下、鼻侧偏下较正常对照组薄(P＜0.05);晚期组各象限RNFL厚度分别较正常对照组、早期组、进展组明显薄(P＜0.05).与正常对照组比较,LHON各期组平均GCC厚度、上方GCC厚度及下方GCC厚度均明显较薄(F=61.7、39.5、61.5,P＜0.01),FLV、GLV值均增大(F=29.6、40.8,P＜0.01).结论 LHON发病早期,RNFL增厚,黄斑GCC明显变薄;病情进展期,颞侧和下方RNFL变薄,黄斑GCC进一步变薄;晚期各象限RNFL及黄斑GCC显著变薄.LHON发病存在慢性潜在性损害,且表现为急性发作的特征.
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Leber遗传性视神经病变线粒体ND6 T14502C突变的三个汉族家系
目的 对3个中国汉族Leber遗传性视神经病变(LHON)家系的临床和分子遗传学特征进行分析.方法 实验研究.收集3个临床诊断为LHON的中国汉族家系.对3个家系的先证者及母系成员进行眼科相关检查,并用24对部分重叠的引物进行全序列扩增.结果 发现先证者视力轻度损害,家系外显率低,分别为:11.1％、10.0％、4.0％.3个家系的先证者都未携带ND1 G3460A、ND4 G11778A、ND6 T14484C这3个常见原发突变,发现先证者的ND6 T14502C(158V)同质性突变,多态性位点属于东亚线粒体单体型M10a.mtDNA ND6 14502位点T-C碱基的改变使ND6亚基第58位进化高度保守的异亮氨酸变为缬氨酸.结论 线粒体ND6 T14502C突变可能是LHON相关的线粒体突变位点之一.
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频域OCT对LHON患者神经纤维层厚度的观察
目的 利用频域光学相干断层成像技术(OCT)测量Leber's遗传性视神经病变(LHON)患者视网膜神经纤维层(RNFL)厚度,描述LHON患者RNFL厚度变化的影像学特征.方法 回顾性病例对照研究.利用海德堡频域OCT分别对临床拟诊的LHON患者(33例66眼)、正常志愿者(67例67眼)进行环视盘和环黄斑RNFL厚度的测量;同时采集患者静脉血样,进行3个原发性mtDNA突变位点(G11778A,G3460A和T14484C)的检测.根据基因检测结果将临床拟诊的LHON病患者分为LHON组和疑似LHON组,应用单因素方差分析比较LHON组、疑似LHON组与正常对照组之间及两患病组之间视盘和黄斑颞侧、颞上、颞下、鼻侧、鼻上、鼻下及360°平均RNFL厚度的区别.结果 33例临床拟诊的LHON患者中确诊为LHON的患者18例,疑似LHON患者15例.LHON组、疑似LHON组、正常对照组三组之间,环视盘颞侧,颞上,颞下和鼻上的RNFL厚度差异有统计学意义(F值分别为145.14、11.25、57.10、4.48；P＜0.05),环黄斑颞侧、颞上、颞下、鼻侧、鼻上、鼻下的RNFL厚度差异均有统计学意义(F值分别为:24.07、67.01、85.99、130.21、121.90、128.66;P＜0.05)；两两比较示,LHON组较正常对照组环视盘除鼻侧、鼻下象限外的RNFL厚度均萎缩变薄(P＜0.05)；疑似LHON组较正常对照组环视盘颞侧、颞上、颞下的RNFL厚度萎缩变薄(P＜0.05)；LHON组与疑似LHON组比较,无论是环视盘还是环黄斑,各象限RNFL厚度间差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 LHON不仅表现为乳斑束神经纤维层的萎缩,视盘颞上及颞下的弓形纤维也显著萎缩变薄,鼻侧神经纤维可相对保留.
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利用目标区域捕获测序筛查Leber先天性黑矇的致病基因及其临床表型
目的 探讨我国一个散发的Leber先天性黑嚎(LCA)家系的致病基因变异位点及其临床表型.方法 实验研究.收集嘉兴市妇幼保健院一个散发LCA家系共7名家庭成员的临床资料,其中1名LCA患者,6名正常家属.完善该家系内所有成员的眼科检查,采集该家系成员的外周静脉血,提取基因组DNA,运用目标区域捕获测序技术来筛查患者的283个视网膜疾病相关的基因,测序结果运用生物信息学分析得到候选基因,后用Sanger测序验证.结果 临床检查结果表明患者呈现典型的LCA临床症状.遗传学筛查结果证实患者在NMNA T1基因上存在2个复合杂合变异和1个纯合变异:具体为杂合的错义变异(c.634G＞A,p.V212M),杂合的内含子变异(c.-57+7T＞G)和纯合的错义变异(c.764G＞A,p.S255N).结论 本例患者的NMNA T1基因上存在3个不同的变异,很可能是导致其患有Leber先天性黑嚎的原因.
