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非折叠蛋白反应在人体疾病发生和发展中的作用
非折叠蛋白反应(UPR)是维持细胞内质网稳态的一种适应性反应.内质网通过激活未折叠蛋白反应对细胞起到适应性保护作用.UPR对外界刺激和细胞生长信号做出的反应,称为内质网应激(ERs).目前认为,UPR通过三种不同的信号转导途径既增加ER的容量,提高其折叠蛋白的能力,又显著降低折叠错误的蛋白质,并减少进入ER蛋白质的数量,发挥缓解ERs的作用.大量的资料显示,UPR和癌症、感染、代谢性疾病等多种人类疾病的发生和发展密切相关.
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非折叠蛋白反应信号通路与糖尿病
蛋白质正确折叠需要一套复杂的内质网蛋白复合体的调节机制.在缺氧、氧化应激、异常糖基化反应以及钙离子稳态失衡等情况下,非折叠蛋白质增多.当超出内质网的处理能力时,可导致内质网应激(ERS)[1].
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内质网应激与糖尿病动脉粥样硬化研究进展
心血管疾病是糖尿病患者的主要死因，然而糖尿病并发动脉粥样硬化的分子和细胞机制现在仍未明确。内质网应激可能在高血糖、糖尿病与动脉粥样硬化之间扮演了中间枢纽的作用。糖尿病的高血糖所诱导的葡糖胺途径以及糖尿病引起的巨噬细胞胰岛素抵抗均能诱发内质网应激。研究发现内质网应激所产生的非折叠蛋白反应贯穿动脉粥样硬化发展的全过程，并且内质网应激所引起的脂质沉积、细胞凋亡、炎性反应正是动脉粥样硬化形成的标志。尽管内质网应激可能在糖尿病促发动脉粥样硬化的过程中有巨大作用，但每条具体通路所起的作用及各个因子相互之间的作用仍需研究，这样才能为我们治疗或预防糖尿病心血管并发症提供独特的个体化治疗方案。
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内质网应激的研究进展
内质网是存在于真核细胞中的复杂的细胞器,执行多种生物功能.当内质网正常的功能紊乱时会引发一系列的应激反应来恢复内质网的稳态,即非折叠蛋白反应.但当应激过强或持续存在时,就会引发细胞凋亡.内质网应激在糖尿病,阿兹海默症,癌症及心脑血管等疾病中起重要作用,而内质网应激引起细胞凋亡的研究仍在不断发展,同时内质网应激也是重要的细胞保护手段.因此,了解内质网应激在细胞存活和死亡中的作用,对疾病发病机制的理解至关重要.
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内质网应激在肝病发生中的作用
内质网(endoplasmic reticulum,ER)不仅担负蛋白质的合成、折叠、运输、成熟及分泌,也具有合成甘油三酯和胆固醇、药物代谢以及贮存和释放钙离子等重要功能.正常情况下,非折叠多肽的载荷与ER的多肽折叠能力之间存在稳态平衡.生理环境的改变可影响ER和其他细胞器之间的信号转导通路,从而影响蛋白质合成速率,调节对折叠需求的适应性,以利细胞生存.这种对非折叠蛋白堆积的自稳性适应性反应是一种进化上的保守机制,称为"非折叠蛋白反应( unfolded protein response,UPR)",早发现于酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae).UPR对于肝细胞、淋巴细胞、胰腺β细胞及腺泡细胞等富含ER并负责蛋白质合成的细胞尤为重要.
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全身麻醉药引发的内质网应激和线粒体功能障碍对阿尔茨海默病影响的研究
背景 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种常见的神经退行性病变,以大脑特定区域蛋白蓄积以及神经元缺失为特点.有研究证实全身麻醉药物可引发内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)和线粒体功能障碍,进而引起细胞凋亡,而AD的发病及进展与ERS和线粒体功能障碍密切相关. 目的 探究全身麻醉药引发的ERS和线粒体功能障碍对AD的影响. 内容 介绍ERS及其与线粒体功能障碍之间的联系以及全身麻醉药对AD发病及病程影响. 趋向 ERS、线粒体功能障碍及ERS-线粒体之间的联系近年来成为AD临床治疗的重要靶点,也为全身麻醉药物合理选择及配伍提供新思路.
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内质网应激对肿瘤发展及化疗反应的影响
内质网(endoplasmic reticulum,ER)是一种重要的细胞器,是蛋白质合成、翻译后修饰、折叠、寡聚化而形成正确构象及分泌的场所,还参与脂质代谢和类固醇激素的合成、钙的储存等.
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内质网应激
内质网应激 (ER stress) 是真核细胞的一种保护性应激反应,通过ER stress细胞降低胞内未折叠蛋白的浓度,阻碍未折叠蛋白发生凝集,哺乳动物细胞ER stress过程比原生动物和酵母细胞要复杂,但都具有一些共同的特点.
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过量氟对成骨细胞非折叠蛋白反应的影响
目的 探讨钙连接蛋白(CNX)、钙网蛋白(CRT)和免疫球蛋白重链结合蛋白(BIP)在高氟处理人成骨细胞后引起非折叠蛋白反应中的作用.方法 免疫印迹法测定不同浓度氟化钠处理人成骨细胞Saos-2 24h后,细胞内CNX、CRT、生长停滞与DNA损害可诱导基因34(GADD34)和BIP蛋白表达水平.结果 高氟能诱导成骨细胞内BIP表达量的增加,抑制CNX表达.对CRT蛋白表达影响较小,仅在氟化钠20 mg/L时表达增高.GADD34在所试细胞中不表达.绘制了4种蛋白相互作用的关系图.结论 氟引起非折叠蛋白反应,分子伴侣CNX/CRT循环异常可能是氟骨症骨细胞受损的机制之一.
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低氧时miR－199 a－5 p通过调节UPR反应发挥神经保护作用的研究
目的：低氧会引起神经元产生内质网应激（ ERS），进而引起凋亡，非折叠蛋白反应（ UPR）可以缓冲ERS，减轻凋亡。本研究拟探明低氧时脑miR－199a－5p的变化对UPR的调控作用。方法：小鼠在6000 m低压舱中暴露0、3、10 d，或同时给予miR－199a－5p mimic模拟物干预，检测皮层和海马miR－199a－5p表达，及其靶蛋白ATF6和GRP78的mRNA和蛋白水平。利用电镜和TUNEL法检测ERS和凋亡，以及ERS凋亡通路caspase－12表达。结果：低氧增加了海马和皮层ERS和凋亡，3 d组较10 d组显著。 miR－199a－5p的表达随着低氧时间的延长逐渐降低，同时，ATF6和GRP78的表达逐渐增高，以10 d时为显著。在miR－199a－5p mimic的干预下，低氧时ATF6和GRP78的表达被显著抑制，神经元的ERS和凋亡水平，以及caspase－12的表达增高。结论：低氧时脑miR－199a－5p下调导致其靶蛋白ATF6和GRP78表达增加，促进UPR反应，对于保护神经细胞具有重要意义。
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同型半胱氨酸致心血管疾病机制的研究进展
心血管疾病已成为当今全球性致残与致死的主要原因之一.目前确定的心血管疾病的危险因素主要包括吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖症、高龄.
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非折叠蛋白反应与阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(AD)是一种年龄相关的神经退行性疾病,给患者带来了巨大的心理和身体上的负担.由于人们生活方式的不断改变,AD的患病人数飞速上涨,已成为威胁人类健康的一重大疾病,根据Alzheimer's Disease International网站给出的统计数据,2015年全球有4 680万患者,到2030年将增长到7 470万,而2050年可能上涨到惊人的1.31亿.目前就其发病机制存在多种假说,包括胆碱能假说、基因假说、金属离子假说、β-淀粉样蛋白(Aβ)级联假说、Tau蛋白过度磷酸化假说和突触功能障碍假说等.其中被广泛接受的是Aβ级联假说[1]和Tau蛋白过度磷酸化引起神经纤维缠结假说[2].近年来,越来越多的研究结果证实,AD的形成与神经元内质网应激(ERS)引起的非折叠蛋白反应(UPR)存在诸多联系,提示UPR可能会成为AD防治的新靶点.本文就UPR与Aβ代谢和Tau蛋白磷酸化的相关研究进展进行综述.
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非折叠蛋白反应在肿瘤免疫中的作用
非折叠蛋白反应(UPR)是细胞为克服内质网应激而引发的自身保护性反应,启动UPR主要依赖葡萄糖调节蛋白78和三个膜结合感受器分子.肿瘤细胞在生长、浸润和转移过程中经历的缺血、缺氧、营养剥夺等多种环境压力会对肿瘤细胞造成内质网应激,为克服内质网应激,肿瘤细胞会诱发UPR,通过内质网相关的降解、自噬等方式维持自身稳定并促进肿瘤的生存、进展和转移；同时,肿瘤细胞还可通过UPR适应并改变生存微环境,引发炎症并影响抗原提呈,从而抵抗机体免疫系统的攻击,促进肿瘤细胞的免疫逃逸.因此,UPR通路中的关键分子有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点.
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视神经损伤后发生非折叠蛋白反应的超微证据
目的:探索视神经损伤后视网膜节细胞(retinal ganglion cell, RGC)及其纤维渐进性死亡机制.方法:利用包埋前与包埋后免疫金细胞化学标记技术结合电镜观察研究大鼠(n=15)视神经钳夹损伤后RGC与视神经干少突胶质细胞内的非折叠蛋白反应(unfolding protein response, UPR).结果:视神经钳夹后,需肌醇酶1(inositol requiring enzyme 1, IRE1)在RGC与少突胶质细胞内胶体金标记数目增多,在钳夹0.5d后RGC内即有显著地增加(18.4±5.1~30.4±7.2个,P<0.05),随损伤时间延长,增多更为明显,在钳夹3d后达高峰(48.5±9.7个),IRE1在视神经干上的少突胶质细胞内增多时程变化与在RGC内相似.IRE1在RGC与少突胶质细胞内胶体金标记颗粒分布部位距离ER管腔距离增加为特征,在钳夹0.5d内神经干少突胶质细胞以及视网膜RGC内均表现非常明显的距离增加.结论:视神经钳夹导致损伤细胞触发UPR,UPR可能参与视神经损伤后RGC及其纤维渐进性死亡机制.
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大鼠视神经夹伤后视网膜节细胞的非折叠蛋白反应
目的:研究大鼠视神经夹伤后视网膜节细胞(retinal ganglion cell,RGC)的非折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR).方法:成年雄性SD大鼠28只经视神经夹伤后,在4,8,12,24,72,168h,通过免疫荧光组织化学染色法观察RGC中非折叠蛋白相关因子(PERK,IRE-1,calnexin)、AMPA受体亚基GluR2的表达;采用Fluoro-Jade C法染色显示RGC凋亡状况,并与正常对照组比较.结果:大鼠视神经夹伤后,与正常对照组相比,RGC表达PERK,calnexin明显增强.从损伤后4h,阳性RGC细胞数增加,至24h时达到峰值,PERK,calnexin阳性细胞数分别为15.00±0.36和11.75±1.44个,与对照组相比具有显著性差异(P<0.05).从损伤后8h,RGC的IRE-1及GluR2表达增强,其中GluR2在胞膜上表达明显增强;Fluoro-Jade C染色在72h时RGC出现表达,并与GluR2的表达双标.结论:大鼠视神经夹伤后,与UPR相关的PERK,IRE-1,calnexin在RGC表达明显增强,提示UPR可能参与了RGC的凋亡.
