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斑蝥素载药胶束的制备及其体外释药性能考察
目的:制备pH敏感斑蝥素聚合物胶束纳米制剂,以提高斑蝥素在水中的溶解度,并考察该制剂在弱酸性条件下的体外释药特性.方法:以聚乙二醇-聚乳酸共聚物[poly(ethylene glycol)-b-polylactide,PELA]和聚乙二醇-聚乳酸-聚(β-氨基酯)[poly(ethylene glycol)-b-polylactide-b-poly(β-amino ester),PELA-PBAE]为载体,采用薄膜水化法制备斑蝥素胶束.通过透射电子显微镜观察胶束的微观形态,采用粒度分析仪测定粒径,HPLC测定其载药量和包封率,透析袋透析法测定纳米胶束在不同pH条件下的释放特性.结果:斑蝥素胶束呈明显的球状结构,PELA载药(PELA-C)胶束和PELA-PBAE载药(PELA-PBAE-C)胶束的粒度分别为21.6,21.2 nm,且至少在5d内稳定;载药量分别为1.68％和1.72％,包封率分别为92.0％和88.8％;在pH5.5下的8h累计释放率分别为24.7％和79.1％,在pH 6.5下的8h累计释放率分别为13.6％和50.0％,在pH 7.4下的8h累计释放率分别为10.2％和13.9％.结论:PELA-PBAE作为纳米载体能明显提高斑蝥素的水溶性,体外释药具有显著的pH响应性能,在抗肿瘤药物的开发方面具有较好的应用前景.
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载氟尿嘧啶pH敏感树枝状聚合物纳米载体的体外释药及对人肝癌细胞药效学评价
目的:考察pH值对氟尿嘧啶(5-FU)从pH敏感树枝状聚合物纳米载体(mPEG-pDEA-PAMAM,PDP)中释放的影响,以及该载体制剂在不同pH值条件下对人肝癌HepG2细胞的作用.方法:用HPLC分析方法测定释放介质中5-FU浓度,考察不同pH值条件下5-FU从PDP释放的特征.用不同pH值培养基体外培养人肝癌细胞株HepG2细胞,建立模拟体内肿瘤组织微环境的细胞模型,MTT法研究PDP制剂对HepG2细胞的抑制率及细胞毒性.结果:PDP在弱酸性环境(pH6.5)中迅速释放5-FU,而在中性环境(pH7.4)中释放很缓慢.在pH6.5条件下,5-FU-PDP与5-FU水溶液同样对HepG2细胞生长有明显抑制作用,单用PDP没有明显细胞毒性.结论:5-FU-PDP纳米制剂具有明显pH值敏感释药的特点,能在肿瘤弱酸性环境下快速释药并发挥药效,可能成为理想的抗肿瘤药物靶向载体.
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载紫杉醇pH敏感嵌段共聚物胶束的制备和体外药效
目的 制备载紫杉醇pH敏感嵌段共聚物胶束,评价抗肿瘤细胞药效.方法 用ATRP和click反应合成聚己内酯-聚甲基丙烯酸-N,N-二乙氨基乙酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PDC),制备聚合物胶束,测定不同pH条件下胶束粒径和zeta电位;包载紫杉醇,测定包封率和载药量;透析法考察胶束的体外释药行为;MTT法评价胶束对人乳腺癌细胞MCF-7的细胞毒性.结果 聚合物胶束的粒径和zeta电位随pH增大而减小.紫杉醇的包封率为92.0％,载药量为8.36％.中性环境中胶束粒径为100.3 nm,zeta电位接近零.在低pH值(pH 6.5)环境中胶束的释药速率比中性环境中快,累积释放率高,对肿瘤细胞生长抑制效果好.结论 pH敏感嵌段共聚物胶束有良好的pH敏感释药特点和抗肿瘤细胞药效,有望成为理想的抗肿瘤药物靶向载体.
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瓜耳胶-g-异丙基丙烯酰胺水凝胶中盐酸青藤碱释放性质研究
目的 研究接枝共聚物瓜耳胶-g-异丙基丙烯酰胺(GPNA)水凝胶中盐酸青藤碱释放特征.方法 采用Franz-Chien扩散池进行凝胶中药物扩散实验.分别考察释放介质温度、离子强度、pH及交联剂含量对凝胶中药物释放的影响.结果 温度、pH、交联剂含量、离子强度对药物的释放均有影响;凝胶中药物在0.1mol-L-1HCI中释放速度明显快于在0.1mol-L-1pH6.8 PBS中释放速率.温度低于聚合物LCST值时,药物释放没有显著性差异;温度高于聚合物的LCST值时,随着水凝聚的收缩,表面"皮层"逐渐形成,凝胶释药减慢.凝胶中药物药物释放随离子强度及交联剂含量的增加而减慢.结论 GPNA水凝胶具有明显的温度及pH敏感性,可用作智能给药的药物载体.
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酮洛芬瓜耳胶-g-丙烯酰胺-丙烯酸控释片释药性质研究
目的 考察以共聚物瓜耳胶-g-丙烯酰胺-丙烯酸(GPAA)为辅料,酮洛芬(KP)为模型药物的控释片释药特征.方法 考察町溶性添加剂、释放介质pH及离子强度、GPAA用量、GPAA组成对GPAA控释片中药物的释放.结果 凝胶中KP在0.1mol·L-1 HCl中,2h累积释放量<10%,在pH6.8 PBS中12h累积释放超过90%;凝胶中KP释放随释放介质离子强度增加而减慢;随可溶性成分含量增加而加快,随GPAA含量的增加而减慢;随着GPAA中丙烯酸(AAc)所占比例增加,KP在pH6.8 PBS释放速度减小,在0.1 mol·L-1 HCI中释放速率无明显变化.结论 以GPAA为骨架材料的控释片释药具有明显的pH敏感性.
关键词： pH敏感 瓜耳胶-g-丙烯酰胺-丙烯酸 控释片 -
聚(β-氨基酯)肿瘤靶向给药系统的研究进展
聚(β-氨基酯)[poly(β-amino esters),PBAE]是一类pH敏感、低毒、合成方法简单且结构多样的药物载体,在肿瘤靶向给药系统中具有广阔的应用前景.本文主要总结了PBAE的结构特点和靶向递药特性,重点介绍PBAE作为靶向递药系统的应用形式和基于PBAE递送不同抗癌药物的肿瘤靶向给药系统.
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pH及温度敏感型生物可降解嵌段共聚物的研究进展
pH及温度敏感型生物可降解嵌段共聚物是指生物可降解材料与pH敏感单体聚合或其本身按照一定序列聚合而成的一种高分子材料,对环境的pH及温度变化产生应答.本文结合近年的研究报道,阐述了各种pH及温度敏感型生物可降解嵌段共聚物的作用机制和应用特点.目前,对pH及温度敏感型生物可降解嵌段共聚物的研究备受关注,其能较好的控制药物释放速度,并具有良好的生物相容性,在智能给药系统研究领域有着广阔的应用前景.
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肿瘤靶向型pH敏感多肽类药物递送系统研究进展
pH敏感性多肽类药物递送系统,以肿瘤组织酸性的细胞外环境为靶点,具有肿瘤特异性高、细胞毒性低,且能显著提高传统抗癌药物的活性等优点,近年来受到了广泛的关注.本文总结了5种类型靶向作用于肿瘤细胞的pH敏感性多肽类药物递送系统的研究进展,对今后肿瘤靶向型药物的设计和应用有重要意义.
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pH敏感性的脂质-介孔硅核/壳纳米粒作为抗肿瘤药物新型载体的初步研究
本文拟构建一种具有pH敏感性的脂质-介孔硅核/壳纳米粒(lipid bilayer-coated mesoporous silica nanoparticles,LMSNs)以提高抗肿瘤药物对肿瘤细胞的杀伤活性.采用水热-薄膜水化分散法合成制备了包载盐酸伊立替康(irinotecan,CPT-11)的脂质-介孔硅核/壳纳米粒(lipid coated mesoporous silica nanoparticles loaded with CPT-11,CPT-11-LMSNs),并对其进行了形态、粒度和释放度的表征.同时,以人乳腺癌细胞MCF-7为细胞模型,考察了载体的细胞摄取定位、药物胞内蓄积量和抗肿瘤活性.研究结果表明:LMSNs在透射电镜下呈圆整球形,平均粒径为(120.27±5.91) nm.载体在体外模拟正常生理环境中CPT-11泄露量低,而在模拟肿瘤胞内环境中快速释药,表明该载体的释药行为具有pH响应性.另外,LMSNs可有效提高MCF-7细胞对药物的摄取量,显著增加CPT-11对肿瘤细胞的杀伤力,将CPT-1 1介孔硅纳米粒(CPT-11-MSNs)的胞内药物累积量提高2.1倍,半数抑制浓度(IC50)降低1.4倍.
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温度/pH双敏感嵌段共聚物胶束的体外性质研究
本文采用透析法制备了新型温度/pH双敏感聚组氨酸-聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚组氨酸(PHis-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-PHis)嵌段共聚物的空白胶束与阿霉素(DOX)载药胶束.采用荧光探针技术测定其临界胶束浓度(CMC);应用光透射法研究了聚合物胶束的温度和pH敏感性质;测定了阿霉素载药胶束的粒径、形态、包封率和载药量;并对阿霉素载药胶束的温度和pH响应释药行为进行了研究.结果表明,制备的嵌段共聚物的临界胶束浓度为7.5 ×10-3 g·L-1;随胶束溶液温度升高或pH降低,其透光率升高;载药胶束的包封率为(85.2±3.1)%,载药量为(10.4±4.5)%;载药胶束粒径为(91.1±15.8)nm,为类球形结构;与模拟生理条件下(37℃,pH7.4)释药行为相比,升高温度(41℃)、降低pH(pH 7.0、pH 6.5、pH 5.0)和同时升温并降低pH(41℃,pH 5.0)后胶束释药行为明显加快,表明该胶束的释药行为具有温度和pH敏感性.研究结果可见,PHis-b-PLGA-b-PEG-b-PLGA-b-PHis共聚物胶束具有pH/温度双重响应性质,有望成为抗肿瘤药物的智能型控释载体.
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聚(2-乙基-2-噁唑啉)-胆固醇氯甲酸酯修饰盐酸阿霉素脂质体的制备及评价
本文评价了两亲性pH敏感聚合物聚(2-乙基-2-噁唑啉)-胆固醇氯甲酸酯[poly(2-ethyl-2-oxazoline)cholesteryl methyl carbonate,PEOZ-CHMC]的缓冲能力.采用硫酸铵梯度法制备盐酸阿霉素脂质体(doxorubicin hydrochloride liposomes,DOX-L),后插入法制备PEOZ-CHMC和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(polyethylene glycol-distearoyl phosphatidyl ethanolamine,PEG-DSPE)修饰的盐酸阿霉素脂质体(PEOZ-DOX-L和PEG-DOX-L),对盐酸阿霉素脂质体的理化性质、体外释放、细胞抑制作用和细胞内定位情况进行评价.结果显示,PEOZ-CHMC对微酸环境有一定的缓冲能力.利用葡聚糖凝胶微柱离心法测定脂质体的包封率为(97.3±1.4)％,动态光散射法测定脂质体的粒径在120 nm左右,经PEG-DSPE和PEOZ-CHMC修饰后脂质体的包封率和粒径均无明显改变.Zeta电位分析仪结果显示3种脂质体表面电荷均为负值.通过透析实验考察制剂的体外释药行为,结果表明,在pH 7.4的释放介质中,PEOZ-DOX-L释放较为缓慢,而在pH 5.0时,PEOZ-DOX-L快速释药,显示出良好的pH敏感性.激光共聚焦实验表明核内体的微酸环境可以促进脂质体发生核内体逃逸,直接释放盐酸阿霉素进入细胞核,而DOX-L和PEG-DOX-L均无此作用.细胞抑制作用结果显示,PEOZ-DOX-L对细胞的抑制作用随pH降低而增强,但pH的降低对PEG-DOX-L和DOX-L的细胞抑制作用没有影响.因此PEOZ-CHMC构建的pH敏感脂质体能克服PEG链抑制脂质体的细胞摄取和妨碍pH敏感脂质体的核内体逃逸问题.
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多柔比星PLGA纳米粒的处方工艺优化及体外释药行为研究
本文以生物可降解材料乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA]为载体,采用复乳化-溶剂挥发法制备包载多柔比星(doxorubicin,DOX)的纳米粒(DOX-PLGA NPs).通过单因素实验考察有机相种类及配比、乳化剂用量、PLGA浓度、外水相与油相体积比(w/o)、药载比、初乳及复乳超声时间、搅拌挥发时间对纳米粒制备的影响;在此基础上以粒径和包封率为评价指标,采用正交实验设计优化纳米粒的处方及佳制备工艺,以综合加权评分法对测定结果进行分析.对DOX-PLGA NPs的粒径、zeta电位、表观形态、包封率和载药量及体外释药行为进行考察研究.结果得到粒径(189.2±5.3) nm、包封率(73.16±0.43)％和载药量(1.51±0.07)％的优化纳米粒,其体外释放分为突释、缓释两阶段,释放规律符合双相动力学方程,释放终点药物累积释放率为90.34％.结果表明:该PLGA-NPs可实现对亲水性小分子药物的包载.通过处方工艺优化,制得的DOX-PLGA NPs均匀圆整、理化性质稳定,具有良好的药物缓释性能及pH敏感特性,为新型抗肿瘤缓释制剂的开发研究提供了实验基础.
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pH敏感性的TAT肽修饰胶束的制备及其体外评价
本文采用具有pH敏感性的硬脂酰磺胺甲氧嘧啶、mPEG2000-DOPE和TAT肽(transactivator oftranscription peptide)修饰的聚乙二醇化磷脂,以薄膜分散法制备了载阿霉素的聚合物胶束.pH敏感胶束在pH7.4的粒径约为20 nm,阿霉素的包封率为(99.1 4±2.1)%.流式细胞术显示,pH 7.4和pH 6.8时TAT修饰的胶束均可迅速被摄取;而pH敏感胶束在pH 7.4时进入细胞较少,pH 6.8时进入细胞增多,孵育1 h后摄取量接近TAT修饰胶束.激光共聚焦显示pH敏感胶柬在pH 6.8时肿瘤细胞摄取量显著大于pH 7.4.结果说明,该胶束具有pH敏感性,pH 7.4时屏蔽TAT肽,避免其无选择性的透膜进入细胞,而在pH 6.8时暴露出TAT肽,发挥其进入细胞的能力,介导载药胶束进入肿瘤细胞,实现特异性杀伤肿瘤细胞的目的.此pH敏感胶束是一种有前景的肿瘤靶向给药系统.
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双靶向多功能纳米载体的构建与评价
目的:构建并评价一种CD44受体和叶酸受体双靶向的pH敏感纳米载体.方法:以pH敏感性的缩醛-薄荷缩酮(acetal-menthone 1,2-glycerol ketal,Ace-MGK)作为疏水端,寡聚透明质酸(oligomeric hyaluronic acid,oHA)和叶酸(folic acid,FA)分别作为CD44受体和叶酸受体靶标,合成具有智能化响应的多功能纳米靶向FoAM载体材料.通过傅里叶变换红外光谱法(IR)和核磁共振技术(1 H-NMR)对该载体材料进行结构鉴定.以姜黄素(curcumin,Cur)作为模型药物,通过透析法制得载姜黄素纳米胶束,并对其平均粒径、Zeta电位及形态进行表征.结果:成功合成FoAM载体材料,制备的FoAM载药胶束能够自组装为球形形态,平均粒径为158.2 nm,Zeta电位为-24.51 mV.结论:FoAM作为一种高效的纳米给药载体在抗肿瘤给药领域中具有潜在的应用前景.
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聚缩酮PCADK的合成及胰岛素微球的制备与表征
目的:合成新型生物可降解材料聚缩酮(PCADK),制备胰岛素微球并研究其体外释放行为.方法:以1,4-环己烷二甲醇(CDM)和2,2-二甲氧基丙烷(DMP)为原料合成PCADK,1H NMR表征聚合物结构,凝胶渗透色谱法(GPC)测定聚合物相对分子质量;采用in-situ S/O/W法制备载药微球,HPLC检测计算微球载药量和包封率;并测定了微球在pH =2.0,4.5,7.4的磷酸盐缓冲溶液中的释放行为.结果:重均相对分子质量约为6 500;制备的微球外观圆整,表面有褶皱,载药量为3.90％,包封率达68.0％;体外释放结果显示,聚缩酮微球在酸性条件下降解较快,碱性及中性环境中降解缓慢.结论:新型高分子材料PCADK制备的胰岛素微球,球形好,载药量、包封率较高,体外释放行为显示出pH敏感特性.
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可拮抗血清快速胞吞的K5多糖-阿霉素前体药物及其体外评价
目的:本研究利用肝素前体K5多糖连接抗肿瘤药物阿霉素(doxorubicin,DOX)制备具有pH敏感特性的K5多糖-阿霉素前体药物(K5-DOX),并在体外对其理化性质和活性进行评价.方法:通过希夫碱反应制备K5-DOX,对DOX负载量、K5-DOX在溶液中的形貌和体外药物释放等性质进行了考察.通过人宫颈癌HeLa细胞对其体外细胞摄取和细胞毒性进行评价.结果:成功制备K5-DOX,DOX含量为17.4％.药物释放研究发现,K5-DOX在pH 5.0酸性条件下DOX的释放速率远高于生理pH 7.4时DOX的释放速率,具有pH响应性.纳米粒子表面带负电荷,在含10％胎牛血清(FBS)溶液中表现出可拮抗血清的优良特性.细胞摄取结果表明,K5-DOX可迅速被细胞摄取,且其细胞摄取率远高于游离阿霉素.体外细胞毒性结果表明,K5-DOX具有良好的抗肿瘤活性.结论:结果表明,K5-DOX是一种具有潜在应用价值的抗肿瘤前体药物,K5多糖有望成为新一代药物载体.
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双胍基修饰聚酰胺-胺/阿霉素递药系统的构建及体外评价
目的:构建双胍基(biguanidine,BIG)和聚乙二醇修饰的pH/还原敏感聚酰胺-胺(PAMAM)聚合物(PSSPG),并考察其对阿霉素(DOX)细胞内递送的影响.方法:合成3种不同双胍基比例修饰的双胍基化聚酰胺-胺聚合物,物理包载抗肿瘤药物阿霉素制得3种载药复合物(PG25/DOX,PG50/DOX,PG100/DOX),考察双胍基化修饰程度对双胍基修饰聚酰胺-胺/阿霉素复合物细胞摄取的影响.随后制备PEG化聚酰胺-胺/阿霉素复合物和双胍基修饰PEG化聚酰胺-胺/阿霉素复合物,并对其粒径电位、载药量、包封率、细胞摄取、体外释放以及细胞毒性等进行考察.结果:3种双胍基修饰聚酰胺-胺/阿霉素复合物的粒径均在40 ～ 50 nm,具有较高的包封率和载药量;随双胍基修饰程度的增加,复合物摄取略有增加;体外释放结果表明二硫键修饰复合物具有明显pH/还原敏感性;与PEG化聚酰胺-胺/阿霉素复合物相比,双胍基修饰PEG化聚酰胺-胺/阿霉素复合物组体外细胞实验摄取增加,细胞毒性亦随之增加.结论:双胍基和PEG修饰的pH/还原敏感聚酰胺-胺载体可用于细胞对于阿霉素的高效转运.
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pH敏感白藜芦醇长循环脂质体的制备及其初步体外表征
目的:制备pH敏感白藜芦醇长循环脂质体并对其性质进行评价.方法:合成膜材二硬脂酸磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(mPEG2000-DSPE),并通过薄层色谱(TLC)及氢谱(1H-NMR)进行表征;采用薄膜分散法制备普通白藜芦醇脂质体(LP-RSV)和pH敏感白藜芦醇脂质体(pH-LP-RSV),后插入法制备pH敏感白藜芦醇长循环脂质体(PEG-pH-LP-RSV)及普通白藜芦醇长循环脂质体(PEG-LP-RSV),对脂质体的粒径、Zeta电位、外貌形态、包封率及体外释放等理化性质进行研究;用MTT法考察PEG-pH-LP-RSV与PEG-LP-RSV的细胞毒性差别.结果:成功合成膜材mPEG2000-DSPE.所制备的脂质体粒径均在150 nm以下,包封率均大于80％;脂质体形态为均匀的球形或近球形;体外pH敏感性实验及体外释放试验表明PEG-pH-LP-RSV具有明显的pH敏感性;体外细胞毒性实验表明PEG-pH-LP-RSV的毒性明显高于普通的RSV脂质体.结论:本实验所制得的pH敏感白藜芦醇长循环脂质体粒径分布均一,包封率较高,且具有明显的pH刺激响应性,具有很好的应用前景.
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阿昔洛韦眼用pH敏感原位凝胶剂的制备和评价
目的:制备并评价阿昔洛韦眼用pH敏感原位凝胶剂.方法:用旋转粘度计测定不同pH值、不同温度下制剂的粘度,考察制剂的流变学特征;用荧光示踪法测定凝胶剂的眼部滞留时间;采用同体自身对照法考察凝胶剂的眼部刺激性;采用Franz扩散池法考察了制剂的离体角膜渗透性能,采用HPLC法测定渗透药量.结果:所制备的阿昔洛韦原位凝胶剂为假塑性流体,对兔眼无刺激;该原位凝胶剂的眼部滞留时间为(22.4±1.4)min,比阿昔洛韦滴眼液增加4.6倍;兔离体角膜渗透实验结果表明,该原位凝胶剂在给药0.25 h以后各时间点的累积透过量均高于阿昔洛韦滴眼液,角膜有一定的贮库作用.结论:阿昔洛韦原位凝胶剂的刺激性低,眼部滞留时间长,具有一定的缓释效果.
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温敏/pH敏共聚物瓜耳胶-异丙基丙烯酰氨的制备及其水凝胶性质研究
目的:合成了新型温敏/pH敏感型高分子材料异丙基丙烯酰氨-g-瓜耳胶(PNIAAr-g-GG),并对其性质进行研究.方法:采用链引发法制备了异丙基丙烯酰氨-g-瓜耳胶共聚物,以戊二醛为交联剂制备了聚合物凝胶及其温敏游离膜,并用红外光谱与热重分析对聚合物结构进行确证;采用黏度法测定了聚合物的低温溶解温度(lower critical solution temperature,LCST);考察了离子强度对聚合物LCST的影响,温度对温敏膜药物透过性的影响,同时考察了温度、离子强度及pH值对聚合物凝胶释药的影响.结果:聚合物的LCST为37.5℃,且随溶液中离子强度的增高而线性降低;当温度高于聚合物LCST时,凝胶中药物释放速率减慢,药物经膜的透过性增加;凝胶释药速率随溶出介质中离子强度的增高而降低,随介质pH值降低而加快.结论:异丙基丙烯酰氨-g-瓜耳胶凝胶骨架片具有明显的温度敏感性及pH敏感性.
