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双胍基修饰聚酰胺-胺/阿霉素递药系统的构建及体外评价
目的:构建双胍基(biguanidine,BIG)和聚乙二醇修饰的pH/还原敏感聚酰胺-胺(PAMAM)聚合物(PSSPG),并考察其对阿霉素(DOX)细胞内递送的影响.方法:合成3种不同双胍基比例修饰的双胍基化聚酰胺-胺聚合物,物理包载抗肿瘤药物阿霉素制得3种载药复合物(PG25/DOX,PG50/DOX,PG100/DOX),考察双胍基化修饰程度对双胍基修饰聚酰胺-胺/阿霉素复合物细胞摄取的影响.随后制备PEG化聚酰胺-胺/阿霉素复合物和双胍基修饰PEG化聚酰胺-胺/阿霉素复合物,并对其粒径电位、载药量、包封率、细胞摄取、体外释放以及细胞毒性等进行考察.结果:3种双胍基修饰聚酰胺-胺/阿霉素复合物的粒径均在40 ～ 50 nm,具有较高的包封率和载药量;随双胍基修饰程度的增加,复合物摄取略有增加;体外释放结果表明二硫键修饰复合物具有明显pH/还原敏感性;与PEG化聚酰胺-胺/阿霉素复合物相比,双胍基修饰PEG化聚酰胺-胺/阿霉素复合物组体外细胞实验摄取增加,细胞毒性亦随之增加.结论:双胍基和PEG修饰的pH/还原敏感聚酰胺-胺载体可用于细胞对于阿霉素的高效转运.
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具有还原敏感可断裂的疏水尾链的新型阳离子脂质用于siRNA递送的研究
为了获得更高的转染效率和更低的毒性,本研究合成了一种新型的人字形阳离子脂质 (2ss HLL),它由亲水性天冬氨酸和两条还原敏感可断裂的疏水油酸尾链组成.通过siRNA和基于2ss HLL的脂质体间的静电相互作用,成功制备了粒径约150 nm的均匀的球形阳离子纳米复合物.从评估结果可以看出,该纳米复合物在Hep G2细胞试验中表现出较好的细胞摄取和较低的细胞毒性.RT-PCR分析结果表明,2ss HLL/si EGFR纳米复合物可表现出与Lipofectamine2000相类似的对靶mRNA显著的下调效应.这些增强的siRNA基因沉默效率可能归因于还原响应性断裂所诱导的疏水尾链的分离.在还原环境中观察到的纳米复合物的粒径和siRNA释放的变化也证实了上述的机制.由此,我们认为氧化还原响应型2ss HLL将有可能成为siRNA递送的潜在纳米载体.
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还原敏感型聚合物胶束在肿瘤靶向药物递送中的应用
目的 介绍还原敏感型聚合物胶束在肿瘤靶向药物递送方面的研究进展.方法 当前肿瘤化疗药物普遍存在疗效低和副作用大的缺点,肿瘤微环境敏感的靶向治疗已成为重要的研究领域之一.以国内外研究文献为基础,分类介绍了还原敏感型聚合物胶束的结构特点,并分别从细胞水平和动物水平综述了其在肿瘤靶向药物递送中的应用.结果与结论 利用肿瘤细胞内部的还原性环境,制备还原敏感型聚合物胶束,可实现有效控制药物释放,毒副作用小,体内外疗效好的特点,具有很好的发展和应用前景.
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基于肿瘤微环境pH-redox智能响应多功能纳米靶向载体的制备及表征
利用透明质酸有效靶向肿瘤细胞CD44受体的功能,在寡聚透明质酸的结构基础上,引入对pH敏感的缩酮键和对还原环境敏感的二硫键,构建一种新型基于肿瘤微环境的pH-redox智能响应多功能纳米靶向载体——两亲性寡聚透明质酸-巯基薄荷缩酮(oHMST),利用1H NMR、IR和ESI-MS技术对其结构进行表征确证.通过透析法制备了载姜黄素胶束,并初步考察了制剂的粒径、电位、电镜形貌特征以及pH、还原敏感特性.结果表明,成功合成了两亲性寡聚透明质酸-巯基薄荷缩酮载体,制备了载药胶束,制剂形态为球形,粒径在100 nm左右,Zeta电位为-(21.97±1.08) mV,体外考察证明具有pH及还原敏感性.
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共载siRNA与多西他赛的透明质酸修饰的还原敏感型纳米粒质量评价
研究和评价共载特异性抑制环氧化酶(COX-2)表达的小干扰RNA (siRNA)和多西他赛(DTX)的透明质酸修饰二硫键交联的聚乙酰亚胺(PEIss)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)形成的还原敏感型肿瘤靶向纳米粒(DTX/siCOX-2/HRPSP NPs)的体外质量.首先,通过溶剂挥发法制备DTX/siCOX-2/HRPSP NPs,同时制备不合二硫键交联的透明质酸修饰的PEI-PLGA纳米粒(DTX/siCOX-2/HPP NPs)作为对照.结果显示,两者NPs呈核壳圆形,粒径处于150～200 nm之间,体外释放实验表明,DTX/siCOX-2/HRPSP NPs中的DTX在24h内呈现缓释行为,且HRPSP NPs在pH 5.0中8h时的累积释药量较pH 7.4中释药量高10％～25％,证明酸性条件更有利于纳米粒中DTX的释放,具有肿瘤微环境敏感性.体外细胞摄取实验表明,当N/P比为40/1,孵育时间在14 ～ 16 h时,纳米粒的摄取量高,受体靶向抑制试验显示,HRPSP NPs能特异性结合CD44受体,具有肿瘤细胞靶向性.后,通过Western blot方法测定不同纳米粒对细胞内Bcl-2,bax,caspase-3和COX-2蛋白的相对表达效率.结果显示,实验组与对照组相比,促凋亡蛋白bax和caspase-3显著增加,抗凋亡蛋白Bcl-2显著下降,COX-2蛋白的表达也相应降低,尤其以DTX/siCOX-2/HRPSP NPs组为明显(P＜0.01),实现了小分子药物和siRNA协同特异性治疗的目的.
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还原敏感性纳米制剂在肿瘤靶向传递中的应用
近年来研究者将纳米载药系统广泛地应用于肿瘤靶向药物传递的研究.肿瘤组织与正常组织相比具有局部缺氧,较高的细胞密度,微酸性的pH环境以及较强的还原性环境等特点,其中利用肿瘤组织还原性较强的微环境,采用还原敏感性的二硫键将载体材料之间或材料与药物之间连接起来并自组装形成的纳米结构微粒给药系统能够显著地改善肿瘤治疗的效果.本文主要针对目前一些现有的还原敏感性纳米制剂在化疗药物和基因药物的肿瘤靶向传递中的应用进行综述.
