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LC-MS/MS法鉴定替米沙坦氨氯地平双层片中有关物质
建立LC-MS/MS法对替米沙坦氨氯地平双层片的有关物质进行鉴定.双层片中的替米沙坦层及氨氯地平层分别取样和反相高效液相色谱线性梯度法分析测定,替米沙坦及氨氯地平均与其有关物质分离良好.检测出替米沙坦中14个有关物质峰,对其中主要7个有关物质经二级质谱测定和解析鉴定了它们的结构,同时检测出氨氯地平中2个为英国药典收载的有关物质.
关键词： 替米沙坦氨氯地平双层片 有关物质 LC-MS/MS 鉴定 -
布南色林片在中国健康志愿者体内的药代动力学
为了研究布南色林片单次给药后的中国健康志愿者体内的药代动力学,30例健康志愿者单次口服4 mg、8 mg和12 mg布南色林片后,采集60 h内动态血标本,采用LC-MS/MS测定血浆中布南色林的浓度,并用DAS 3.2.4软件对试验数据进行处理,计算药代动力学参数.单次口服4 mg、8 mg和12 mg布南色林片的主要药代动力学参数Cmax分别为(539.61±388.74)、(1 190.39±736.51)和(1 637.34±481.45) ng/L,tmax分别为(1.00±0.47)、(1.38±0.79)和(1.43±0.94)h,t1/2分别为(12.05±3.49)、(14.76±3.78)和(13.68±3.92)h,AUC0-60h分别为(4 692.21±3 041.75)、(7 964.42±3 988.07)和(9648.22±2 565.07)ng·h/L,AUC0-∞分别为(5 060.91±3 146.10)、(8 547.61±4 209.87)和(9 986.15±2 659.51)ng· h/L.可见,在4～12 mg给药剂量范围内,布南色林片的主要药代动力学参数的Cmax、AUC0-60h、AUC0-∞与剂量呈正相关.
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苯环喹溴铵鼻喷雾剂和布地奈德鼻喷雾剂联合用药在人体内的药代动力学相互作用
考察苯环喹溴铵鼻喷雾剂(BCQB)与布地奈德鼻喷雾剂(BUD)联用时在人体内的药代动力学相互作用.采用随机、两周期、序贯交叉、多次给药试验设计,12名男性健康受试者随机分成两组:Ⅰ组受试者序贯单次鼻腔给药BCQB180 μg,连续给药BCQB 6 d(一天4次,每次180 μg),联合给药(BCQB 180 μg和BUD 256 μg);Ⅱ组受试者序贯单次鼻腔给药BUD 256 μg,连续给药BUD 7 d(一天1次,每次256 μg),联合给药(BUD 256 μg和BCQB 180 μg).一周清洗期后两组交换给药方式继续进行试验.采用LC-MS/MS法分别测定受试者给药后血浆中苯环喹溴铵与布地奈德的血药浓度.计算BCQB和BUD单用及联用两种用药方式下的药代动力学参数cmax、AUC、fmax,并进行统计分析.结果表明,BCQB与BUD联合用药不存在显著的体内药代动力学相互作用.
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富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊在中国人体内的药代动力学
研究富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊在中国人体内的药代动力学特征.12名健康受试者依次进行低剂量(300mg)单、多次给药;高(600 mg)剂量单次给药和低剂量饮食影响单次给药的药代动力学试验,计算药代动力学参数.受试者单次口服300 mg和600 mg受试制剂后,替诺福韦的cmax分别为(305.4±96.4)和(590.0±149.6)ng/mL,AUC0-72h分别为(2 396±489)和(4 465±1 042) ng·h/mL,t1/2分别为(19.9±2.4)和(21.9±3.0)h.结果显示替诺福韦在300 ～ 600 mg剂量范围内呈现线性药代动力学特征,体内过程不受性别差异的影响.与空腹给药相比,高脂餐后给药的tmax延后1.6h,AUC0-72 h提高约32％.多次给药达稳态后,替诺福韦的稳态血药浓度波动度为2.7±0.6,累积常数Rcmax为1.3±0.3,RAUC为1.7±0.4,在人体内的暴露量增加约70％.
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多西他赛磺丁基-β-环糊精包合物的大鼠药代动力学
采用LC-MS/MS法比较研究多西他赛磺丁基-β-环糊精包合物受试制剂与市售参比制剂静脉注射后,药物在大鼠体内的药代动力学及组织分布.结果显示,大鼠静注10 mg/kg受试制剂及参比制剂后,药代动力学参数分别为t1/2(3.4±0.9)和(4.0±1.0)h,表观分布容积为(31.999±14.16)和(35.526±7.218)L/kg,AUC0-∞为(1 690±476)和(1 629±213) μg·h/L,多西他赛在大鼠体内的药代动力学过程均符合二室模型的特征.大鼠静注10 mg/kg受试制剂及参比制剂后,骨髓、肺和脾中含量较高,脑、脂肪和睾丸中含量较低.统计学分析显示,两种制剂在大鼠体内主要药代动力学参数及组织分布无显著性差异(P＞0.05).
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抗高血压候选药物ATPT在比格犬体内的药代动力学
采用LC-MS/MS方法对ATPT在比格犬体内的药代动力学特征进行了研究.结果表明,比格犬单次灌胃给予ATPT混悬液后,ATPT在比格犬体内的药代动力学行为符合二房室模型特征；ATPT在比格犬体内吸收迅速,并且达峰后消除迅速,3个剂量组(7.5,15,30 mg/kg)的tmax和t1/2分别为0.7～1.0 h和3.5～4.3 h;3个剂量组的AUC0-∞分别为(5 465.9±1 748.7)、(7 846.2±3 547.4)和(15 490.9±8 292.4) ng· h/mL,AUC0-∞与剂量间呈良好的线性关系,呈线性动力学过程；经过剂量校正,求得ATPT在比格犬体内的绝对生物利用度分别为39.7％、28.5％和28.1％.
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LC-MS/MS法研究苯环喹溴铵对大鼠肝微粒体CYP450酶的抑制作用
建立同时测定大鼠肝微粒体中7种特异性底物对应代谢产物(对乙酰氨基酚、4″-羟基美芬妥英、右啡烷、4-羟基甲苯磺丁脲、6-羟基氯唑沙宗、1-羟基咪达唑仑和6β-羟基睾酮)的LC-MS/MS法,并应用探针底物法研究苯环喹溴铵对大鼠肝微粒体CYP450酶的抑制作用.将CYP450酶6种亚型的7种特异性探针底物非那西丁(CYP1A2)、S-美芬妥英(CYP2C 11)、右美沙芬(CYP2D1/2)、甲苯磺丁脲(CYP2C6)、氯唑沙宗(CYP2E1)、咪达唑仑(CYP3A1/2)和睾酮(CYP3A1/2)分别与大鼠肝微粒体及系列浓度的苯环喹溴铵溶液进行温孵反应,合并处理后的微粒体溶液,采用LC-MS/MS法同时测定对应底物代谢产物的含量,计算相应的IC50,评价是否有抑制作用.并应用已知抑制剂对所建立的探针底物法进行验证.在大鼠肝微粒体温孵体系中,苯环喹溴铵对CYP1 A2,CYP2C11,CYP2C6,CYP2E1和CYP3A1/2的IC50均大于100 μmol/L,对CYP2D1/2的IC50为(2.16±0.22) μmol/L.结果表明,苯环喹溴铵对CYP2D1/2可能有抑制作用,对CYP450酶的其他亚型无抑制作用.
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LC-MS/MS法测定人血中埃博霉素B浓度及其在Ⅰ期临床药代动力学研究中的应用
建立一种快速测定人全血中埃博霉素B血药浓度的LC-MS/MS法,并研究其在中国晚期肿瘤患者体内的Ⅰ期临床药代动力学行为.以埃博霉素A作为内标,采用C18色谱柱(150 mm×2.0 mm,4.6 μm),柱温40℃.流动相为乙腈-水(含0.05％甲酸)(64:36),流速0.2 mL/min,电喷雾离子化(ESI),正离子扫描,多反应监测(MRM).药物和内标分别为埃博霉素B(m/z 508.3→490.4)和埃博霉素A(m/z494.3→476.1).在本文建立的方法下,埃博霉素B在0.1～20 ng/mL以及5～500 ng/mL呈良好的线性关系(r=0.999 5和0.999 4),方法回收率、日内及日间精密度均符合方法学要求.该方法适用于埃博霉素B血样的定量分析.
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注射用苯磺顺阿曲库铵有关物质的LC-MS初步鉴定
采用高效液相色谱-高分辨质谱联用技术对注射用苯磺顺阿曲库铵中有关物质进行初步结构鉴定.采用SEPAX GP-C18(250 mm×4.6mm,5μm)色谱柱,水-乙腈-甲醇-甲酸(650∶175∶175∶10,1.010 L中含甲酸铵1.3 g)流动相等度洗脱,对注射用苯磺顺阿曲库铵有关物质进行分离；采用LC/TOF-MS测定各有关物质的准确质量,电喷雾离子化LC-MS/MS进行结构解析.共检测出11个有关物质,其中7个的含量在0.1％以上,并初步鉴定了它们的结构,其中5个有关物质在已有药典标准中未明确规定.
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细胞内p53蛋白LC-MS/MS定量方法及其应用
建立细胞样品中p53蛋白的LC-MS/MS定量方法,应用该定量方法测定放线菌素D作用下细胞中p53表达量的变化.采用免疫沉淀法提取细胞样品中的p53蛋白,对提取后的样品进行酶解,基于肽图分析选择特异性肽段VEY-LDDR(m/z 455.22+-681.21+)作为定量肽段,设计合成肽段VEYIEDR(m/z 462.12+-695.21+)作为内标肽段,建立该肽段的LC-MS/MS定量方法,通过该肽段表征p53蛋白的量；应用该质谱定量方法对放线菌素D给药后的HCT116细胞中的p53蛋白的表达量进行测定.p53蛋白质谱定量方法学考证表明,方法的线性良好(R2 =0.999 3),范围2.2～112.3 pmol/mL；专属性好,基质中无干扰成分,批内批间精密度及稳定性均符合生物样品的测定要求；放线菌素D给药后细胞中p53蛋白的表达量呈给药浓度与给药时间依赖性增加.建立的细胞样品中p53蛋白的LC-MS/MS定量方法可以准确的测定细胞内的p53蛋白表达量.
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二妙丸中3种生物碱成分在Beagle犬体内的药代动力学
建立高灵敏的LC-MS/MS法测定血浆中小檗碱、巴马汀和药根碱的浓度,并用于研究Beagle犬灌服市售二妙丸后体内3种生物碱的药代动力学特征.6只健康Beagle犬,雌雄各半,单剂量灌服市售二妙丸制剂(相当于小檗碱25mg/kg)后,0～48 h间隔采集血样,采用电喷雾正离子化质谱法监测血浆中各成分的浓度.测得小檗碱、药根碱和巴马汀的cmax分别为(4.474±1.8),(0.508 3±0.2),(0.812 4 ±0.7) ng/mL,t1/2分别为(38.1±15.4),(23.8±9.9),(20.2±17.1)h,AUC0-48 h分别为(37.4±3.9),(3.75±1.2),(3.01±0.9)ng·h/mL.结果显示Beagle犬口服给药二妙丸后小檗碱、药根碱和巴马汀的血药浓度低,达峰时间快,消除半衰期长.
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炙甘草配伍对附子水煎液中乌头类生物碱的含量和离体肠吸收的影响
采用LC-MS/MS法研究炙甘草配伍对附子水煎液中双酯型乌头类生物碱的含量和离体肠吸收的影响.以生附子水煎液和生附子炙甘草药对水煎液为研究对象,考察两种水煎液中以乌头碱、新鸟头碱和次乌头碱为代表的双酯型鸟头类生物碱的含量差异.并通过离体外翻肠囊模型,考察炙甘草配伍对三者在不同肠段吸收的影响.结果表明炙甘草配伍附子在显著降低游离的双酯型乌头类生物碱的含量和肠道吸收率的同时,还可以促使各肠段对乌头类生物碱无差异吸收,达到减毒缓释的作用.
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左亚叶酸钠原料药中两个主要杂质结构的研究
为了分离制备左亚叶酸钠原料药中两个主要杂质,并对其进行结构鉴定,建立了新的色谱系统,色谱柱为Lichrospher C18柱,流动相为乙腈-0.5％甲酸溶液(5∶95),检测波长为280 nm.利用该色谱系统将两个杂质制备出来,并对其进行LC-Q-TOF及LC-MS/MS的检测,获得两个杂质准确的相对分子质量、分子式组成及一级和二级质谱,并对准分子离子的各个产物离子进行归属,推测了两个主要杂质可能的化学结构.杂质1和杂质2的化学结构分别被鉴定为7-羟基-8-氢叶酸和10-甲酰叶酸,其中7-羟基-8-氢叶酸的结构未见文献报道.本研究所建立的方法有效地鉴定了左亚叶酸钠原料药中两个主要杂质可能的化学结构,为其质量控制提供了理论依据.
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柴胡醋制前后柴胡皂苷a、b2、c、d的LC-MS/MS法测定及比较
采用 LC-MS/MS 法对醋制前后柴胡中的Ⅰ型柴胡皂苷a、c、d与Ⅱ型柴胡皂苷b2进行含量测定,色谱柱为KinetexTMC18(50 mm×4.6 mm,2.6 μm),流动相为水-乙腈-甲醇三元梯度洗脱；检测系统为电喷雾离子源(ESI)-三重四级杆质谱仪,ESI负离子模式检测,待测成分与内标均采用负离子加合物作为选择性反应监测(SRM)的前体离子,以[M+HCOO]-/[M-H]-作为SRM检测离子对.方法学验证结果显示,所建立的方法灵敏度高、专属性好,可作为柴胡生品及醋炙品的质量控制方法.含量测定结果表明,醋制过程引发了由Ⅰ型柴胡皂苷向Ⅱ型的转化,醋制后柴胡皂苷b2的含量明显增加,对柴胡醋炙品的质量控制应同时考虑对Ⅰ、Ⅱ型柴胡皂苷柴胡皂苷进行测定.
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LC-MS/MS法测定人血浆中8＇-羟基二氢麦角隐亭浓度及其在生物等效性研究中的应用
建立一种快速测定人血浆中8＇-羟基二氢麦角隐亭(8′-OH-DHEC)浓度的LC-MS/MS法,以曲马多为内标,采用C18反相柱(150 mm×2.0 mm,51μm),柱温35℃.流动相为甲醇-水(含0.1％甲酸),流速0.2 mL/min；电喷雾离子化( ESI),正离子扫描,选择性反应监测(SRM)8＇-OH-DHEC m/z 594.3→270.0；曲马多m/z 264.1→58.3.本方法专属性强,8＇-OH-DHEC在50 ～4000 pg/mL呈良好的线性关系,r=0.999 3,低检测浓度为50 pg/mL,低、中、高浓度下的日内及日间精密度、准确度、稳定性等均符合生物样品测定要求.本方法应用于22名健康受试者口服4 mg麦角隐亭的生物等效性研究,结果表明此方法专属性强,快速灵敏,适用于临床剂量下麦角隐亭药代动力学及生物等效性研究.
关键词： α-二氢麦角隐亭 8＇-羟基二氢麦角隐亭 LC-MS/MS 代谢物 生物等效性 -
LC-MS/MS法研究头孢美唑钠中有关物质
建立采用LC-MS/MS法对头孢美唑钠中有关物质进行定性分析.采用ODS色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以1％甲酸水溶液-乙腈为流动相线性梯度洗脱；柱后分流,80％流出液经PDA检测,20％流出液电喷雾离子化MS测定.采集有关物质的PDA谱、质谱母离子及子离子谱,进行解析推测有关物质的结构.在所建立的条件下,头孢美唑钠及其有关物质分离良好,检测出8个有关物质,对其结构进行解析.建立的LC-MS/MS法有效地分离分析了头孢美唑钠及其有关物质,为其质量控制和工艺优化提供了技术参考.
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奥替拉西钾血药和尿药浓度的测定及其药代动力学和药物蓄积性评价
本实验建立了人血浆及尿液中奥替拉西钾(potassium oxonate,Oxo)的LC-MS/MS测定方法,研究单次及多次给药替吉奥胶囊(S-l)后,Oxo在晚期胃癌患者体内的药代动力学特征,并评价多次给药后Oxo在人体内的药物蓄积情况.12名晚期胃癌患者分别按体表面积(BSA)口服S-1:单次给药,受试者于早餐后给药60mg;多次给药,连续28 d,每天2次,于早餐后给药60 mg;晚餐后给药60 mg(BSA≥1.5 m2)或40 mg(1.25 m2 ＜BSA ＜1.5 m2).采用LC-MS/MS法分别测定血浆及尿液中Oxo药物浓度,计算其药代动力学参数,评价其药代动力学特征和药物蓄积现象.血浆及尿液中Oxo测定的线性范围为分别为2～400 ng/mL,0.02 ～ 10 μg/mL.单次给药后cmax为(110.5±100.8)ng/mL,t1/2为(3.4±1.4)h,tmax为(2.2±0.7)h,36 h内有(1.7±1.2)%的Oxo以原型方式从尿中排出；多次给药后,稳态平均血药浓度css-av为(36.89±29.35)ng/mL,稳态血药浓度波动度(DF)为2.4+0.8,经统计分析,多次给药28 d后Oxo在胃癌患者体内药代动力学特征与单次给药相比并未发生变化,多次给药后来产生药物蓄积现象.与文献数据对照,Oxo在中国晚期胃癌患者与国外患者体内的药代动力学参数基本一致.
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LC-MS/MS法对法罗培南钠中有关物质的研究
采用LC-MS/MS法对法罗培南钠中有关物质进行鉴定研究.采用Lichrospher ODS-3色谱柱（250 mm×4.6 mm,5μm）,以0.2％醋酸铵-0.5％甲酸水溶液-乙腈为流动相,线性梯度洗脱,对法罗培南钠有关物质进行分离；LC-PDA测定各有关物质的紫外吸收,柱后添加乙腈辅助LC-MS/MS测定各有关物质的二级质谱,并进行解析.在所建立的条件下,法罗培南钠及其各有关物质分离良好,检测出5个有关物质,对其进行结构解析.结果显示,法罗培南钠原料药中的有关物质为其降解产物和聚合物.制剂中有关物质的种类和含量较原料药均有所增加,加热处理样品后有关物质含量显著增加.建立的LC-MS/MS法有效地分离分析了法罗培南钠及有关物质,为其质量控制和工艺优化提供参考.
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LC-MS/MS法测定人血浆中奈比洛尔浓度及其在中国人体内的药代动力学
本文建立了一种快速测定人血浆中奈比洛尔血药浓度的LC-MS/MS法,并研究其在中国健康人体内的药代动力学行为.以氨氯地平作为内标,采用C<,18>反相柱(150 mm×2.0 mm,4.6 μm),柱温35℃.流动相为乙腈-水(含0.05%甲酸)(45:55),流速0.2 mL/min;电喷雾离子化(ESI),正离子扫描,选择性反应监测(SRM)药和内标分别为:奈比洛尔m/z406.2→151.0;氨氯地平m/z 409.0→238.2.在本文建立的方法下,奈比洛尔在0.025～25 ng/mL呈良好的线性关系,r=0.998 6,低检测浓度为0.008 ng/mL,低、中、高浓度下的回收率、日内及日间精密度均符合方法学要求.健康受试者口服5 mg奈比洛尔片后的t<,1/2>,AUC<,0-t>,c<,max>,MRT分别为:(14.4±5.5)h,(7.35±2.48)ng·h/mL,(1.05±0.35)ng/mL,(16.5±5.3)h.结果表明:该方法专属性强,适用于奈比洛尔血样的定量分析.
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固相萃取-LC-MS/MS测定鸡蛋中氟喹诺酮类药物残留
目的:建立同时测定鸡蛋中诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、迭氟沙星、恩诺沙星、沙拉沙星、二氟沙星残留的固相萃取-LC-MS/MS测定方法.方法:鸡蛋样品经乙腈沉淀蛋白质和正己烷脱脂后.过HLB固相萃取小柱净化,LC-MS/MS分析,流动相为乙腈-0.1%甲酸(13:87),色谱柱为岛津Shim-pack VP-ODS C_(18)柱.结果:建立的固相萃取-LC-MS/MS选择性好,灵敏度和准确度均良好.结论:建立的方法可作为多种药物残留检测的常规方法.
