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氯沙坦(Losartan)逆转高血压大鼠血管壁超微结构的研究
目的观察氯沙坦(Losartan)对自发性高血压大鼠(SHR)及正常对照组(WKY)的淋巴细胞胞浆游离钙[Ca2+]i、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平和血管壁超微结构的影响及其降压效应. 方法 SHR 28只分为3组,分别为3月龄对照组(SHR1)、6月龄对照组(SHR2)和Losartan治疗组(SHR3).治疗组从3月龄开始予Losartan 20mg/kg/d治疗至6月龄.治疗前后检测鼠尾收缩压、淋巴细胞胞浆游离钙[Ca2+]i、血浆AngⅡ和肠系膜动脉超微结构. 结果 Losartan对SHR有显著降压作用.治疗前SHR的淋巴细胞钙[Ca2+]i水平均显著性增加,随鼠龄增大而加大.肠系膜动脉出现明显血管壁损害,内皮细胞和平滑肌线粒体比表面均显著减少,而平滑肌细胞线粒体密度则显著增加.经Losartan治疗后,在降压的同时淋巴细胞[Ca2+]i显著性下降,血管壁超微结构的损害得到明显逆转. 结论高血压与血管平滑肌细胞存在的钙超负荷状态有关,并存在小动脉血管壁平滑肌和内皮细胞的超微结构损害.Losartan能有效逆转血管平滑肌的钙超负荷状态,降低SHR的动脉血压的同时逆转血管壁超微结构的损害.
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不同剂量血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂对急性心肌梗死后左心室重构的远期疗效
目的:探讨不同剂量的血管紧张素Ⅱ1型(AT1)受体拮抗剂对急性心肌梗死后左心室重构及心功能保护的远期疗效.方法:选择首次急性心肌梗死患者120例,所有病例在常规治疗基础上(包括硝酸酯类、β受体阻滞剂、阿司匹林、低分子肝素),随机分为卡托普利组:12.5～25 mg,每日3次;缬沙坦1组:缬沙坦80 mg,每日1次;缬沙坦2组:缬沙坦160 mg,每日1次.所有患者分别于治疗1、6、12、18个月对心室重构及心功能有关指标进行检测,并同时检测血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮浓度.结果:治疗12、18个月,缬沙坦1、2组与卡托普利组比较,左心室重构各指标(除外缬沙坦1组12个月左心室舒张末期内径指标)、心功能各指标(除外缬沙坦1组12个月左心室射血分数、每搏输出量指标)均有显著性差异(P<0.05,P<0.01);用药18个月不同剂量缬沙坦比较,缬沙坦2组较缬沙坦1组上述指标亦均有显著性差异(P<0.05).血浆AngⅡ水平治疗6、12、18个月缬沙坦1、2组和卡托普利组均较治疗前升高,其中缬沙坦1、2组升高明显,且有极显著性差异(P<0.01);血浆醛固酮水平与治疗前相比3组治疗1、6个月时开始降低, 治疗12、18个月时卡托普利组逐渐升高(无显著性差异),但缬沙坦1、2组仍明显减低,有极显著性差异(P<0.001).结论:AT1受体拮抗剂缬沙坦与血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利一样,能有效防治急性心肌梗死后心室重构,保护心功能,其远期疗效可能优于卡托普利,且疗效与剂量相关.
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新型AT1受体拮抗剂——化合物EXP-2528对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用
目的 研究新型AT1受体拮抗剂--化合物EXP-2528对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用及探讨初步机制,为其发展成治疗缺血性脑血管病的自主产权的创新药物奠定基础.方法 健康雄性Wistar大鼠,随机分为假手术组;缺血再灌注组;氯沙坦5mg·kg-1·d-1组;化合物EXP-2528 2.5,5mg·kg-1·d-1组.利用大脑中动脉栓线阻断法造成大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型,通过神经功能评分、TTC染色测定梗死体积观察化合物EXP-2528对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用.同时以放射免疫法测定血浆血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)和内皮素(ET)的水平,探讨其初步机制.结果 大鼠局灶性脑缺血2h再灌注24h后,出现明显的神经功能缺损体征,脑梗死体积明显增大;血浆Ang Ⅱ和ET的水平明显升高.氯沙坦及化合物EXP-2528均可明显改善脑缺血再灌注大鼠的神经功能障碍,缩小脑梗死体积;降低脑缺血再灌注损伤所致血浆ET水平的升高,而进一步升高血浆Ang 的水平.结论 预先给予新型AT1.受体拮抗荆EXP-2528同氯沙坦一样对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤有明显保护作用.
关键词： 脑缺血再灌注损伤 血管紧张素Ⅱ 内皮素 AT1受体拮抗剂 化合物EXP-2528 -
AT1受体拮抗剂和ACEI对大鼠心肌肥厚时AT1 mRNA表达的影响
目的 探讨血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及其受体AT1在心肌肥厚中的作用,研究DMP811(AT1受体拮抗剂)、培哚普利(ACEI)对AngⅡ诱导的心肌肥厚大鼠心肌AT1 mRNA表达水平的影响.方法 24只6周龄的SD雄性大鼠随机分为4组:正常对照组、AngⅡ组、AngⅡ+DMP811组、AngⅡ+培哚普利组,每组6只.分别皮下埋藏装有生理盐水或AngⅡ的渗透微泵.1周后观察心脏质量、心脏质量/体质量的变化,采用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测心肌AT1mRNA表达情况,并进行比较.结果 ①输注AngⅡ7d不会明显影响大鼠的体质量,但可使大鼠的心脏质量、心脏质量/体质量显著增加.AngⅡ组较正常对照组心脏质量、心脏质量/体质重明显增加(P＜0.05)；与AngⅡ+DMP811组、AngⅡ+培哚普利组相比,AngⅡ组心脏质量、心脏质量/体质量也明显增加,差异具有统计学意义(P＜0.05),而AngⅡ+DMP811组、AngⅡ+培哚普利组的心脏质量、心脏质量/体质量差异无统计学意义(P＞0.05).②AngⅡ组的AT1 mRNA水平较对照组上调(84.5±3.0)％(P＜0.01),DMP811、培哚普利药物干预,可使AngⅡ诱导的AT1mRNA的转录上调有效阻断.而AngⅡ+DMP811组、AngⅡ+培哚普利组的AT1mRNA水平差异无统计学意义(P＞0.05).结论 心肌肥厚时AT1 mRNA的表达水平明显增加,且AngⅡ诱导了AT1 mRNA的转录上调.而AngⅡ导致的上述改变能被DMP811、培哚普利有效阻断,为以后防治心肌肥厚提供了重要依据.
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厄贝沙坦治疗原发性高血压的疗效观察
目的:探讨厄贝沙坦的降压效果.方法:选择高血压患者60例,选用厄贝沙坦150mg,1次/d,共观察8周.结果:厄贝沙坦作为一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,产生已知效应.结论:厄贝沙坦用于治疗轻、中度高血压患者安全、有效,值得推广.
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急性心肌梗死后不同剂量血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂早期干预对心功能和神经激素的影响
目的探讨急性心肌梗死后不同剂量的血管紧张素Ⅱ1型(AT1)受体拮抗剂早期干预对心功能和神经激素的影响.方法选择首次急性心肌梗死患者120例,所有病例在常规治疗基础上(包括硝酸酯类、β受体阻滞剂、阿司匹林、低分子肝素),随机分为卡托普利(C)组40例,口服卡托普利12.5～25 mg,每日3次;缬沙坦(D1)组40例,口服缬沙坦80 mg,每日1次;缬沙坦(D2)组40例,口服缬沙坦160 mg,每日1次.分别于治疗1、6、12、18个月对所有患者的心功能有关指标进行检测,并同时检测血浆血管紧张素Ⅱ、醛固酮浓度.结果治疗12、18个月,缬沙坦D1、D2组与卡托普利组比较,心功能各项指标(除外缬沙坦D1组12个月左心室射血分数、左心室舒张末期容量)差异均有统计学意义(P<0.05, P<0.01);用药18个月缬沙坦不同剂量组间比较,D2组较D1组上述指标差异亦均有统计学意义(P<0.05).缬沙坦两组和卡托普利组血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平治疗6、12、18个月均较治疗前升高,其中缬沙坦两组升高明显,差异有统计学意义(P<0.01);3组血浆醛固酮水平与治疗前相比,治疗1、6个月时开始降低, 治疗12个月时卡托普利组逐渐升高,缬沙坦两组仍明显减低,差异有统计学意义(P<0.001).结论 AT1受体拮抗剂缬沙坦与血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利一样,早期应用能有效改善急性心肌梗死后心室重构,保护心功能,其远期疗效可能优于卡托普利,且随着剂量增加疗效增强.
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血管紧张素Ⅱ及其受体拮抗剂在动脉粥样硬化中的研究进展
动脉粥样硬化(AS)是一种炎症性疾病.血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)是肾素-血管紧张素系统中重要的炎症递质,Ang Ⅱ可以诱导动脉粥样硬化斑块中多种细胞表达多种炎症因子,参与AS发生和发展的过程.相应的药物干预(血管紧张素1型受体拮抗剂)可能是抗AS治疗的新靶点.
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AT1受体拮抗剂氯沙坦在产科应用的研究
目的:研究AT1受体拮抗剂氯沙坦(Losartan)药理学,作用机制临床应用以及产科应用上的新进展.方法:研究血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)在上述各方面的相同点及不同点.结果:二者既有相同点也有不同点,在产科上,这两种制剂均可导致胎儿畸形和肾脏损伤,尽管近期有AT1受体桔抗剂不产生毒副作用的报道.结论:因此临床不主张将其用于妊娠期妇女或有妊娠意向的妇女.
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血管紧张素Ⅱ在内皮素诱导的大鼠高血压中的作用
目的 探讨血管紧张素Ⅱ在内皮素-1诱导的大鼠高血压中的作用.方法 5～6周雄性SD大鼠随机分为3组:①对照组(1%氯化钠慢性灌注,n=7);②内皮素-1慢性灌注组[2.5 pmol/(kg · min),n=7];③内皮素-1+奥美沙坦治疗组(0.01%食物中混入,n=7).Western blotting检测血浆血管紧张素原和主动脉ACE与AT1受体表达.放射免疫法检测血浆肾素活性、血管紧张素Ⅰ和血管紧张素Ⅱ水平.结果 与对照组相比,内皮素-1慢性灌注组大鼠血压明显升高[(121±2)vs(141±2)mmHg,P<0.05)],血浆肾素活性明显增加[(3.1±0.6)vs(8.1±0.8)AngI/(mL · h),P<0.05)],血管紧张素Ⅰ[(45±8)vs(122±28)fmol/mL]及血管紧张素Ⅱ水平[(47±7)vs(94±13)fmol/mL]水平明显升高(P<0.05).内皮素-1灌注未影响大鼠血浆血管紧张素原以及主动脉 ACE和AT1受体表达.AT1受体拮抗剂奥美沙坦降低了内皮素-1慢性灌注引起的大鼠高血压.结论 内皮素-1诱导的大鼠高血压与血管紧张素Ⅱ水平增高相关.内皮素-1与血管紧张素Ⅱ共同作用,促进了内皮素-1慢性灌注诱导的大鼠高血压进展.
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以血管紧张素受体为靶点的药物研究进展
血管紧张素Ⅱ受体共有4种亚型(AT1、AT2、AT3和AT4).血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是临床上常用的高血压治疗药物,以AT1受体拮抗剂和AT2受体拮抗剂应用较多.近年来,随着对血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂研究的深入,涌现出诸多具有良好药理活性的选择性AT1受体拮抗剂、双重作用靶点的非选择性AT1受体拮抗剂和选择性AT2受体拮抗剂.本文对近年来报道的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂进行简要综述.
关键词： 高血压症 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 AT1受体拮抗剂 AT2受体拮抗剂 -
合理联合应用抗高血压药物的研究
目的 评价单独服用α、β受体拮抗剂,单独服用ACEI和/或ARB以及联合服用α、β受体拮抗剂与ACEI和/或ARB的原发性高血压患者的降压疗效和不良反应.方法 用回顾调查的方法,以病历记载资料为准,根据原发性高血压患者服用药物不同,将患者分为3组,比较3组患者服药前与服药后4周血压、心率降低差值和不良反应发生率等.结果 联合服用α、β受体拮抗剂与ACEI或ARB的原发性高血压患者血压降低值比单独服用α、β受体拮抗剂或ACEI、ARB的患者小,而且,联合服用降压药物组有效率降低,不良反应发生率增高.结论 合理地联合用药是提高高血压患者临床疗效的关键.
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血管紧张素I受体拮抗剂预防冠状动脉再狭窄的研究进展
冠状动脉介入治疗后再狭窄是困扰冠心病介入治疗长期疗效的难点问题,近年来AT1受体拮抗剂与预防冠状动脉再狭窄受到了人们的关注.本文对AT1受体拮抗剂与预防冠状动脉再狭窄新进展作一简要综述.
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抗高血压候选药物ATPT在比格犬体内的药代动力学
采用LC-MS/MS方法对ATPT在比格犬体内的药代动力学特征进行了研究.结果表明,比格犬单次灌胃给予ATPT混悬液后,ATPT在比格犬体内的药代动力学行为符合二房室模型特征；ATPT在比格犬体内吸收迅速,并且达峰后消除迅速,3个剂量组(7.5,15,30 mg/kg)的tmax和t1/2分别为0.7～1.0 h和3.5～4.3 h;3个剂量组的AUC0-∞分别为(5 465.9±1 748.7)、(7 846.2±3 547.4)和(15 490.9±8 292.4) ng· h/mL,AUC0-∞与剂量间呈良好的线性关系,呈线性动力学过程；经过剂量校正,求得ATPT在比格犬体内的绝对生物利用度分别为39.7％、28.5％和28.1％.
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新型AT1受体拮抗剂化合物Ib对血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞增殖的抑制作用
目的:研究新型AT1受体拮抗剂化合物Ib对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖的抑制作用.方法:采用MTT法和3H-TdR掺入法测定AngⅡ促进VSMCs增殖作用;采用放射性受体配体分析法测定化合物Ib对VSMCs表面AT1受体的作用;用激光共聚焦显微镜观察化合物Ib对AngⅡ诱导的[ca2+];升高的拮抗作用.结果:化合物nb(0.1,0.5,2.5 μmol/L)显著抑制AngⅡ诱导的VSMCs增殖作用;化合物Ib 剂量相关性的抑制125I-Ang lI与VSMCs上AT1受体的结合,IC50为0.96 nmol/L;化合物lb(O.1,0.5,2.5 μmol/L)对AngⅡ诱导的[Ca22+];升高有显著的抑制作用.结论:化合物Ib可以抑制Angll诱导的VSMCs增殖作用,其可能的作用机制是通过拮抗ATl受体,进而抑制AngII诱导的[Ca2+];升高效应.
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新型AT1受体拮抗剂Ⅰb对异丙肾上腺素诱发大鼠心肌肥厚的作用
目的:考察AT1受体拮抗剂Ⅰ b对异丙肾上腺素诱发大鼠心肌肥厚的作用.方法:异丙肾上腺素连续每日以20,10和5 mg/kg的剂量递减皮下注射,再以3mg/kg的剂量维持皮下注射7 d,第7天开始尾静脉注射化合物Ⅰ b.观察心脏重量系数、心肌组织丙二醛(MDA)含量、心肌组织超氧化物歧化酶(SOD)活力、血清乳酸脱氢酶(LDH)活力以及组织学变化.结果:3 mg/kg组可以逆转异丙肾上腺素所致大鼠心肌肥厚,心脏重量系数明显改善,心肌组织MDA含量降低,SOD活力升高,血清LDH活力下降.电镜结果显示心肌组织线粒体和肌纤维结构改善.结论:化合物Ⅰb可抑制异丙肾上腺素引起的大鼠心肌肥厚,明显改善心肌肥厚的各种指征.
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新型AT1受体拮抗剂Ⅰb对血管紧张素Ⅱ的拮抗作用
目的:研究新型AT1受体拮抗剂Ⅰb对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的拮抗作用.方法:采用放射性受体配体分析法、家兔离体主动脉环法以及大鼠静脉输注AngⅡ测定血压变化的方法,评价Ⅰb对AngⅡ的拮抗作用.结果:Ⅰb剂量相关性抑制125I-AngⅡ与血管平滑肌细胞膜AT1受体的结合,IC50为0.96 nmol/L;Ⅰb(1×10-8.5,1×10-8,1×10-7.5 mol/L)可以使AngⅡ的浓度效应曲线向右移动的同时也使大效应降低,减活指数pD2'为7.29;预先静脉推注化合物Ⅰb(0.01,0.1,1 mg/kg)后,AngⅡ的浓度效应曲线右移,ED50分别为1.6 μg/kg,1.9 μg/kg和2.7 μg/kg.结论:化合物Ⅰb对AngⅡ有显著的拮抗作用.
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新型AT1受体拮抗剂Ⅰb对 L -甲状腺素诱发大鼠心肌肥厚的作用
目的:观察AT1受体拮抗剂Ⅰb对 L -甲状腺素诱发大鼠心肌肥厚的作用.方法:大鼠连续腹腔注射(ip) L -甲状腺素0.4 mg/kg×10 d,造成心肌肥厚模型.观察心脏重量系数,心肌组织ATP酶活力,血清CK和LDH活力以及电镜组织学变化.结果:3 mg/kg组化合物Ⅰb可以逆转 L -甲状腺素所致大鼠的心肌肥厚,心脏重量系数明显改善,心肌组织ATP酶活力降低,血清CK和LDH活力下降.电镜结果显示心肌组织线粒体、肌纤维结构改善.结论:化合物Ⅰb可以抑制 L -甲状腺素引起的大鼠心肌肥厚,明显改善心肌肥厚的各种指征.
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新型AT1受体拮抗剂I b对大鼠的降压作用
目的:研究化合物I b作为一种AT1受体拮抗剂的拮抗活性.方法:分别以清醒自发性高血压大鼠、麻醉自发性高血压大鼠和肾性高血压大鼠为模型,测定化合物I b的降压活性.结果:在3种大鼠模型中,Ib均可明显降低血压,大降压幅度分别为17.1%,18.0%和18.0%,降压作用持续时间大约150 min.并且化合物I b在降压的同时对大鼠的心率无明显影响.结论:化合物I b作为一种新的抗高血压化合物具有广泛的研发前景.
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N-苯基-1H-吡咯取代的双苯并咪唑类衍生物的合成及其AT1受体拮抗活性研究
目的:寻找活性强、作用时间长的新型非肽类AT1受体拮抗剂.方法:以替米沙坦(telmisartan)为原型物,根据分子-受体结合模型的研究结果对其进行结构优化:运用生物电子等排原理,用苯基吡咯代替联苯结构,在此基础上将羧基与四氮唑两种酸性基团的作用进行比较;改变苯并咪唑2-位亲脂性侧链的长度;在苯基吡咯5-位引入吸电子取代基,共设计了3类结构新颖的N-苯基-1H-吡咯取代的双苯并咪唑类衍生物,并完成了12个目标化合物的合成.通过测定目标化合物抑制AⅡ诱导的兔胸主动脉环收缩的能力评价了其对AT1受体的拮抗活性.结果:目标化合物均未见文献报道,其结构经MS、IR、1H NMR和元素分析确证,其中化合物I d的AT1受体拮抗活性大于先导物替米沙坦.结论:Id具有进一步的研究价值.
关键词： AT1受体拮抗剂 N-苯基-1H-吡咯 双苯并咪唑类衍生物 合成 降压 -
非肽类血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂的定量构效关系研究
目的:寻找新型非肽类血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂.方法:对已上市及正处于临床研究阶段的42个AT1受体拮抗剂进行了结构参数和定量构效关系的研究.首先将分子的几何结构进行能量优化,获得了化合物的优势构象,在此基础上,分别应用MM2程序和CNDO/2程序计算了所选化合物的分子力学结构参数和量子化学结构参数,以所得分子力学结构参数和量子化学结构参数为变量,对化合物抑制AⅡ诱导的兔胸主动脉环收缩的AT1受体拮抗活性(pA2值)进行了回归分析.结果:获得了这些化合物分子力学结构参数与生物活性之间的QSAR方程以及量子化学结构参数与生物活性的QSAR方程.结论:通过对所得QSAR方程进行分析,为进一步设计新型非肽类血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂提供了参考信息.
