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内源性-氧化氮合酶抑制物在肺心病肺动脉高压中的作用机制研究
目的:了解内源性一氧化氮合酶抑制物(ADMA)对肺动脉内皮舒张功能、肺血管重构及右心功能的影响,探讨其与肺心病肺动脉高压的关系.方法:临床部分:肺心病合并肺动脉高压患者62例,对照组48例.用高效液相色谱法检测血浆ADMA浓度,用硝酸还原酶法测定血浆中NO的浓度.动物实验:动物分为对照组、模型组及治疗组,每组10只.采用皮下注射野百合碱建立肺动脉高压模型.治疗组造模第2天开始给L-精氨酸100 mg/kg每日腹腔注射.每同监测尾动脉压,4 w后颈外静脉插管检测肺动脉压力及右心室功能,并检测肺动脉舒张功能.检测血浆ADMA,NO浓度;肺组织DDAH2mRNA及肺动脉DDAH2蛋白的表达.结果:肺心病患者血浆ADMA浓度显著高于正常对照组(P<0.05),血浆NO水平显著低于正常对照组(P<0.05).与对照组比较,肺动脉高压组大鼠肺动脉压力值增高(P<0.05);右心室肥厚明显(P<0.05);右心功能减弱;肺动脉舒张功能降低;肺小动脉显著增厚.L-精氨酸治疗后大鼠肺动脉压力降低(P<0.05),右室肥厚减轻(P<0.05),右心功能得到一定程度改善;肺动脉舒张功能得到一定程度恢复.肺动脉高压组大鼠肺组织中DDAH2mRNA表达显著下调:肺动脉内皮DDAH2蛋白表达下调.与对照组比较,肺动脉高压组大鼠血浆ADMA浓度明显升高(P<0.05),血浆NO含量显著降低.L-精氨酸治疗后血浆ADMA浓度降低(P<0.05);血浆NO水平升高(V<0.05).血浆ADMA浓度与肺动脉压力呈正相关(r=0.805);与右心室肥厚指数亦呈正相关(r=0.668).结论:ADMA可能通过影响肺动脉内皮舒张功能及调节血管重构而参与肺动脉高压的病理过程.ADMA可能参与诱导右心肥厚、右心功能衰竭而促进肺心病的发展.
关键词： 肺心病 肺动脉高压 右心衰竭 非对称二甲基精氨酸 二甲基精氨酸二甲胺水解酶 -
沙格列汀对过氧化氢诱导损伤的血管内皮细胞二甲基精氨酸二甲胺水解酶/非对称性二甲基精氨酸/内源性一氧化氮合酶通路影响的研究
目的 观察二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂沙格列汀对过氧化氢(H2O2)诱导损伤的血管内皮细胞二甲基精氨酸二甲胺水解酶/非对称性二甲基精氨酸/内源性一氧化氮合酶(DDAH/ADMA/eNOS)通路的影响. 方法 以培养人脐静脉内皮细胞株(HUVFEC)作为靶细胞,在内皮细胞培养基中加入100μmol/L的H2 O2制备细胞损伤模型,以20 μmol/L沙格列汀进行干预,观察24～72 h,检测细胞上清一氧化氮(NO)含量、ADMA浓度,检测细胞中NOS活性、DDAH活性及DDAH蛋白表达量. 结果 H2 O2作用HUVEC后,细胞上清中NO含量降低,而ADMA浓度增加(P＜0.05).细胞中NOS活性、DDAH活性、DDAH-Ⅱ蛋白表达量降低(P＜0.05);而加入沙格列汀,细胞上清中NO含量升高,ADMA浓度降低(P＜0.05).细胞中NOS活性、DDAH活性、DDAH-Ⅱ蛋白表达量升高(P＜0.05). 结论 沙格列汀通过对DDAH/ADMA/eNOS通路的调节作用改善H2O2诱导的内皮细胞NO生成减少.
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DDAH基因多态性与糖尿病关系的研究进展
糖尿病是由多基因遗传和环境因素共同作用的慢性疾病.随着分子生物实验的深入研究,糖尿病与基因的关系愈加显著.二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)作为水解人体内非对称性二甲基精氨酸(ADMA)的主要酶,被证实其基因多态性影响ADMA的表达,与其有关的内皮功能损害是糖尿病及血管并发症的重要原因,故DDAH多态性变异可作为糖尿病风险的预测因子.本文对DDAH基因多态性与糖尿病及血管并发症的相关性进行综述.
关键词： 二甲基精氨酸二甲胺水解酶 基因多态性 糖尿病 -
ADMA/DDAH系统与脑白质疏松症的关系
脑白质疏松症(LA)是深部脑小血管病变(SVD)引起的弥漫性脑缺血,可导致脑白质区神经传导纤维脱髓鞘疾病,是脑损害的一个早期标志.一氧化氮(NO)是血管内皮舒张因子,由体内的一氧化氮合酶(NOS)催化产生.非对称性二甲基精氨酸(ADMA)是NOS的内源性竞争抑制物.ADMA增加使NO生成减少,导致血管内皮功能障碍.二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)是内源性ADMA的主要代谢酶,是决定血浆ADMA浓度的关键因素.ADMA/DDAH通路可能通过血管内皮损伤机制影响LA.
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吡咯烷二硫代氨基甲酸盐对糖尿病大鼠血管内皮功能不全的影响及其机制
目的 探讨吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(PDTC)对糖尿病大鼠血管内皮依赖性舒张功能损害的保护作用及其机制.方法 雄性SD大鼠一次性ip给予链脲佐菌素60 mg·kg-1制备糖尿病模型,通过饮水中给予PDTC 10 mg· kg-1,连续治疗8周.检测血糖、血脂和血清内源性一氧化氮合酶(NOS)抑制物非对称性二甲基精氨酸(ADMA)浓度.用含有人二甲基精氨酸二甲胺水解酶2(hDDAH2)基因的重组腺病毒(Ad5CMV-hDDAH2)体外感染糖尿病大鼠血管环,分别检测感染前后血管环对乙酰胆碱诱导的大舒张反应(Emax)、半数有效量(EC50)及血管组织DDAH活性.结果 与正常组比较,糖尿病大鼠血糖明显升高,血清ADMA浓度从正常组的(1.14±0.26)μmol·L-1升至(2.18±0.52)μmol·L-1(P＜0.01);血管组织DDAH活性也从正常组的(0.10±0.02)U·g-1蛋白降至(0.05±0.01)U·g-1蛋白(P＜0.01);血管内皮依赖性舒张功能损伤,表现为Emax由正常组的(93.6±4.4)％降至(503±4.9)％(P＜0.01),EC50由正常组的(88±22)nmol·L-1升至(240±45)nmol·L-1(P＜0.01).PDTC治疗降低血糖和血清ADMA浓度分别至(13.2±3.5)mmol·L-1和(1.40±0.25)μmol·L-1(P＜0.01),增加血管DDAH活性至(0.08±0.02)U·g-1蛋白(P＜0.01),改善内皮依赖性血管舒张功能,使Emax增至(84.6±4.5)％,EC50降至(134±27)nmol·L-1(P＜0.01).糖尿病大鼠血管转染DDAH2基因后,血管DDAH活性及Emax和EC50的变化与PDTC治疗组相似.结论 PDTC对糖尿病大鼠血管内皮依赖性舒张功能具有明显的保护作用,其机制可能与上调血管DDAH活性,降低内源性NOS抑制物ADMA蓄积有关.
关键词： 糖尿病 内皮 血管 吡咯烷二硫代氨基甲酸盐 非对称性二甲基精氨酸 二甲基精氨酸二甲胺水解酶 -
卡托普利对动脉粥样硬化家兔血管内皮功能的保护作用及其机制
目的 探讨卡托普利对动脉粥样硬化(AS)家兔血管内皮功能和形态的保护作用及其机制.方法 采用高脂、高胆固醇饲料饲养家兔制备AS模型的同时口服给予卡托普利8 mg·kg-1,每天1次,连续12周;HE染色观察血管组织形态,检测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL);高效液相色谱测定血清非对称性二甲基精氨酸(ADMA)浓度;用重组编码人类二甲基精氨酸-二甲胺水解酶2(hDDAH2)基因的腺病毒感染AS家兔离体胸主动脉环2h,检测对乙酰胆碱累积浓度诱导的大舒张反应(Emax)、半数有效量(EC50)及DDAH活性.结果 与正常组比较,高脂模型家兔胸主动脉内膜和中膜增厚,血清TC,TG和LDL水平升高;血清ADMA浓度升高至(2.24±0.28) μmol·L-1(P＜0.01);血管壁DDAH活性降至(0.048±0.007) U· g-1蛋白(P＜0.01); Emax降低至(56±8)％(P＜0.01),EC50升高至(158±52) nmol·L-1 (P ＜0.01).与AS模型组比较,卡托普利治疗组血管内膜增厚减轻,血脂无明显降低,血清ADMA浓度显著降低至(1.37 ±0.23) μmol· L-1 (P ＜0.01),血管DDAH活性增加至(0.084±0.013)U·g-1蛋白(P＜0.01),内皮依赖性血管舒张功能改善,Emax增加至(88±4)％(P＜0.01),EC50降低至(90±35) nmol·L-1(P＜0.01).AS模型血管转染DDAH2基因后,血管Emax回升至(88±4)％,EC50降低至(98±42) nmol·L-1,DDAH活性升高至(0.112 ±0.017)U·g-1蛋白,与卡托普利治疗组相似.结论 卡托普利对AS家兔血管形态和内皮功能具有明显保护作用,其机制可能与增加血管DDAH活性,降低内源性ADMA浓度有关.
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二甲基精氨酸二甲胺水解酶与心血管疾病
二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)是一种胞浆蛋白酶,包括DDAH1和DDAH2两种亚型,能特异性水解内源性一氧化氮合酶(NOS)抑制物非对称二甲基精氨酸而上调NOS活性.DDAH与NOS活性之间的相互作用在调节NO生成和血管内皮功能中起重要作用.DDAH还参与血管新生与细胞分化的调节,其活性变化与动脉粥样硬化等多种心血管疾病的发生发展密切相关,可能是一个新的心血管疾病相关蛋白和药物防治靶点.
关键词： 心血管疾病 二甲基精氨酸二甲胺水解酶 非对称二甲基精氨酸 -
高糖诱导人脐静脉内皮细胞衰老过程中活性氧与二甲基精氨酸二甲胺水解酶-非对称性二甲基精氨酸系统的变化
目的 观察高糖加速内皮细胞衰老过程中细胞内活性氧(ROS)水平与二甲基精氨酸二甲胺水解酶-非对称性二甲基精氨酸(DDAH-ADMA)系统的变化.方法 正常糖浓度培养液(5.5 mmol/L)和高糖培养液(11.0、22.0、33.0 mmol/L)作用于人脐静脉内皮细胞48 h后,用β-半乳糖苷酶染色鉴定衰老细胞,聚合酶链反应-酶联免疫吸附法(PCR-ELISA)检测端粒酶活性,流式细胞仪检测细胞内ROS水平,液质联用仪检测细胞上清液中ADMA含量及DDAH活性.结果 与正常糖浓度组相比,11.0、22.0、33.0 mmol/L高糖浓度组β-半乳糖苷酶染色阳性细胞率明显增高[(7.00±1.73)%、(12.67±2.03)%、(16.00±2.26)%比(4.00±1.33)%,P＞0.05、P＜0.05、P＜0.05],端粒酶活性显著下降[(91.32±4.01)%、(78.44±3.78)%、(56.04±3.35)%比100%,均P＜0.05];随细胞衰老程度加重,细胞内ROS水平(mfi)显著升高(159.84±27.52、188.99±18.77、244.56±20.96比117.11±18.76,P＜0.05或P＜0.01),ADMA水平(μmol/L)显著升高(0.78±0.14、0.88±0.18、1.08±0.15比0.70±0.12,P＞0.05、P＜0.05、P＜0.05),DDAH活性显著下降[(91.32±4.01)%、(78.44±3.78)%、(56.04±3.35)%比100%,均P＜0.05].结论 高糖可加速内皮细胞衰老进程,其机制可能与氧化应激水平增强、抑制DDAH活性使ADMA含量增加有关.
关键词： 高糖 衰老细胞 活性氧 二甲基精氨酸二甲胺水解酶 非对称性二甲基精氨酸 -
不对称二甲基精氨酸在子痫前期中的研究进展
不对称二甲基精氨酸（ADMA）是内源性一氧化氮合酶（NOS）抑制剂，影响一氧化氮（NO）的合成。子痫前期是严重影响母儿健康的妊娠期特有疾病，其发病机制复杂且涉及多种病理生理因素，至今仍不十分清楚。NO 合成减少和/或活性降低在子痫前期发病过程中起重要作用。子痫前期 NO 生物活性受损可能并非由 NOS 水平或活性下降引起，而可能是由 NOS 内源性抑制剂 ADMA 水平升高所致。在氧化应激和炎症等情况下，体内 ADMA 水平升高，而在胎盘部位其降解酶二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）减少，推测子痫前期母体 ADMA 水平升高可能来源于胎盘，与胎盘部位 DDAH 活性降低有关，但具体机制仍有待进一步研究。研发特异性对抗或削弱 ADMA 的心血管效应的药物已成为现在研究的热点。子痫前期患者补充 L _精氨酸对血压和妊娠结局是否有良好的效应还存在争议，而DDAH 激动剂有望成为心血管疾病和子痫前期新的治疗选择。本文就 ADMA 在子痫前期发病过程中的作用及其机制、在临床诊疗中的应用前景等方面的研究进展进行综述。
关键词： 先兆子痫 不对称二甲基精氨酸 二甲基精氨酸二甲胺水解酶 一氧化氮合酶 综述 -
AGXT2与ADMA代谢及心脑血管疾病的研究进展
心脑血管疾病严重威胁人类健康，有效预防和治疗心脑血管疾病是当代医学研究的重点。非对称性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）和对称性二甲基精氨酸（symmetric dimethylarginine，SDMA）是心脑血管疾病或心脑血管事件独立的预测因子。丙氨酸－乙醛酸转氨酶2（al-anine-glyoxylate aminotransferase 2，AGXT2）是内源性 ADMA的水解酶之一，其表达缺失或活性降低可影响体内 ADMA的水平，而AGXT2的多个单核苷酸多态性与体内SDMA的水平明显相关。深入研究AGXT2在心脑血管疾病发生发展中的作用对以AGXT2为靶点开发新型心脑血管保护药物具有重要意义。该文就AGXT2参与 ADMA 的代谢及其与心脑血管疾病的新研究进展进行综述。
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ADMA在肾脏疾病中的研究进展
Kakimoto等于1970年首次从人的尿液中分离并鉴定出非对称性二甲基精氨酸(ADMA).含有精氨酸残基的蛋白质在蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMT)的作用下精氨酸残基发生甲基化,蛋白质水解后释放出ADMA.1992年Vallance等[1]首次提出ADMA能够竞争性抑制一氧化氮合酶(NOS)的活性,减少NO生成,导致血管内皮功能障碍.在过去的15年中,超过600余家科研单位报道了AD-MA与心血管疾病(CVD)的关系,这些报道认为ADMA不仅与传统的CVD危险因素密切相关,且独立于这些危险因素.同时,ADMA还与一些CVD相关的临床指标密切相关,例如颈动脉内膜厚度、左室体积等.ADMA被认为是慢性肾脏病(CKD)患者中CVD的独立危险因素.研究表明ADMA与透析患者中的全因死亡率和心血管事件具有强烈、独立的相关性.
关键词： 非对称性二甲基精氨酸 二甲基精氨酸二甲胺水解酶 肾脏疾病 -
EGCG对老龄大鼠阴茎组织中PRMT1、DDAH、ADMA、NOS通路的影响
目的 研究表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)对老龄大鼠阴茎组织中蛋白质精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)、二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)、不对称二甲基精氨酸(ADMA)、一氧化氮合酶(NOS)通路表达的影响,探讨其对改善老龄大鼠勃起功能效果.方法 3月龄雄性SD大鼠10只(青年组),18月龄雄性SD大鼠40只,其中筛选出老龄勃起功能障碍(ED)大鼠30只,随机分为老龄组,小剂量治疗组(10 mg/kg EGCG)和大剂量治疗组(100 mg/kg EGCG),每组各10只.连续EGCG灌胃治疗12周后,测定大海绵体内压(Max ICP)、平均动脉压(MAP)和Max ICP/ MAP,处死各组大鼠取阴茎组织.应用免疫组化和Western blotting法测定大鼠阴茎组织中PRMT1、DDAH和NOS表达.酶联免疫法检测大鼠阴茎组织中ADMA和环磷鸟苷(cGMP)含量.黄嘌呤氧化法测定大鼠阴茎海绵体中超氧化物歧化酶(SOD)活性,硫代巴比妥酸法检测丙二醛(MDA)含量.结果 与青年组比较,老龄组Max ICP/MAP降低(P＜0.05),SOD活性下降(P＜0.05),MDA含量增高(P＜0.05),cGMP含量降低(P＜0.05),ADMA含量升高(P＜0.05),DDAH和NOS蛋白表达量均降低(P＜0.05),PRMT1蛋白表达量升高(P＜0.05).与老龄组比较,大、小剂量组治疗可使老龄大鼠Max ICP/MAP升高(P＜0.05),SOD活性升高(P＜0.05),MDA含量降低(P＜0.05),cGMP含量升高(P＜0.05),ADMA含量降低(P＜0.05),DDAH和NOS蛋白表达量明显升高(P＜0.05),PRMT1蛋白表达量降低(P＜0.05).结论 EGCG可以通过其抗氧化作用,在一定程度上调节PRMT1、DDAH、ADMA、NOS通路在老龄大鼠阴茎组织中的表达,改善老龄大鼠勃起功能.
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维持性血液透析患者血清ADMA水平影响因素分析
目的 分析影响维持性血液透析(MHD)患者血清非对称性二甲基精氨酸(ADMA)水平的因素.方法 选择行MHD的终末期肾脏病(ESRD)患者126例,记录年龄、性别、吸烟、糖尿病、透析龄、透前收缩压、舒张压.采用高效液相色谱-质谱联用法(HPLC-MS)测定血清ADMA浓度.提取全血DNA,用Snapshot基因测序法确定DDAH-2(-449G/C)单核苷酸基因多态性.将血清ADMA水平与各变量之间进行统计分析.结果 DDAH-2(-449G/C)基因型GG、CG、CC患者血清ADMA浓度差异无统计学意义(P＞0.05)；血压升高、长透析龄、透前收缩压升高、胆固醇升高患者的ADMA水平较高(P均＜0.05).经多元线性回归分析,透析龄、透前收缩压及血清总胆固醇水平是影响血清ADMA水平的独立危险因素.结论 透析龄、透前收缩压及血清总胆固醇水平是影响行MHD患者血清ADMA水平的独立危险因素.DDAH-2(-449G/C)单核苷酸基因的多态性可能对中国行MHD患者的ADMA水平无影响作用.
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阿司匹林抗高糖诱导的内皮细胞衰老过程中对DDAH-ADMA系统及Caveolin-1蛋白的影响
目的 观察阿司匹对高糖诱导的内皮细胞衰老模型二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)-非对称性二甲基精氨酸(ADMA)系统和Caveolin-1蛋白表达的影响,探讨阿司匹林抗高糖诱导内皮细胞衰老的机制.方法 人脐静脉内皮细胞(HUVEC)分别培养于正常糖浓度培养液(5.5 mmol/L)、高糖培养液(33 mmol/L)、高糖+阿司匹林(0.01～1 mmol/L)培养液以及含L-NAME(300μmol/L)培养液,48 h后采用β-半乳糖苷酶(β-gal)染色鉴定衰老细胞,流式细胞仪检测细胞内活性氧(ROS)水平,Western blot分析Caveolin-1蛋白表达,液质联用仪检测细胞上清液中ADMA的含量并计算DDAH的活性.结果 高糖作用内皮细胞48 h后,细胞β-gal染色阳性细胞数明显增多,ROS、ADMA水平以及Caveolin-1蛋白表达升高,DDAH活性降低.0.01～1 mmol/L阿司匹林剂量依赖性地降低β-gal染色阳性细胞数、ROS和ADMA水平以及Caveolin-1蛋白表达,同时升高细胞DDAH活性(P均＜0.05).L-NAME(NOS的抑制剂)能完全抑制阿司匹林的上述作用(P＜0.05).结论 高糖环境下阿司匹林(0.01～1mmol/L)能抑制Caveolin-1表达,改善DDAH-ADMA系统的活性而进一步发挥抗氧化损伤、抗细胞衰老的作用.
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非对称性二甲基精氨酸与肺动脉高压
非对称性二甲基精氨酸为内源性一氧化氮合酶抑制物,能抑制一氧化氮生成,引起血管功能障碍.近来研究发现,多种原因引起的肺动脉高压伴有非对称性二甲基精氨酸水平改变,该现象涉及肺动脉高压肺血管内皮损伤、肺纤维化等病理生理过程.因此,阐明内源性非对称性二甲基精氨酸水平的调节机制将为肺动脉高压的防治提供新思路.
关键词： 非对称性二甲基精氨酸 二甲基精氨酸二甲胺水解酶 一氧化氮 肺动脉高压 -
非对称性二甲基精氨酸--新的心血管疾病危险因子和药物防治靶点
内源性一氧化氮合酶抑制剂非对称性二甲基精氨酸能通过多种机制导致内皮功能不全,其水平与心血管疾病临床事件发生率呈明显正相关,被认为是一个新的心血管疾病危险因子.二甲基精氨酸二甲胺水解酶的活性降低是非对称性二甲基精氨酸水平升高的主要原因,通过调节二甲基精氨酸二甲胺水解酶/非对称性二甲基精氨酸系统改善血管内皮功能可能是心血管疾病药物防治的新途径.
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氯沙坦保护ox-LDL诱导的内皮细胞损伤与ADMA的关系
目的:探讨氯沙坦对氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的内皮细胞损伤的保护作用及其与内源性一氧化氮合酶抑制物非对称性二甲基精氨酸(ADMA)的关系.方法:用ox-LDL(100 mg/L)孵育人脐静脉内皮细胞株HUVEC12 24 h或用10-8～10-6 mmol/L的氯沙坦预孵育HUVEC12 30 min后再与ox-LDL共孵育24 h,测定培养液中乳酸脱氢酶(LDH)活性、一氧化氮(NO)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、ADMA含量和细胞内二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)活性.结果:ox-LDL孵育HUVEC12细胞24 h后细胞培养液中LDH活性、TNF-α和ADMA含量明显增加(P＜0.05),同时NO含量下降和细胞DDAH酶活性受到抑制(P<0.05);氯沙坦(10-8～10-6 mmol/L)可显著减轻ox-LDL诱导的LDH活性、TNF-α和ADMA含量的增加以及NO含量的降低(P＜0.05),并呈浓度依赖性的增加DDAH活性(P＜0.05).结论:氯沙坦对ox-LDL诱导的血管内皮细胞损伤具有保护作用,该作用可能与增加DDAH活性,降低ADMA浓度有关.
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非对称二甲基精氨酸与纤维化的研究进展
纤维化是大多数慢性疾病的重要病理特征,可导致组织结构破坏,器官功能障碍和器官衰竭,是患者致残、死亡的主要原因.研究表明,非对称二甲基精氨酸(ADMA)在组织纤维化的发生、发展过程中具有重要作用.本文对ADMA与纤维化之间的关系及可能的机制进行简要综述.
关键词： 非对称二甲基精氨酸 二甲基精氨酸二甲胺水解酶 纤维化
