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突触素Ⅰ与丙烯酰胺相互作用模式研究
目的 通过同源模建方法获得突触素Ⅰ蛋白(synapsinⅠ,SynⅠ)功能域的三维结构,采用分子对接、分子动力学模拟方法研究小分子丙烯酰胺(acrylamide,ACR)与SynⅠ蛋白相互作用模式及结合位点,提供ACR对SynⅠ蛋白损伤作用机制的证据.方法 使用Dock 6.7分子对接程序和AmberTools15分子动力学模拟程序包进行计算模拟.结果 分子对接计算表明ACR和蛋白质间存在3种不同模式(体系Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ).分子动力学模拟将结合模式缩减至2种:小分子以体系Ⅰ方式与蛋白质结合力强,其中氨基酸残基Asn214、Ser390和Ser391的作用力贡献较为突出;体系Ⅱ、Ⅲ为相同结合模式有异于体系Ⅰ,可能同时存在另一种结合模式,其中Glu373和Lys225的作用较为明显.结果提示,氢键、静电力和范德华力及钙离子(Ca2+)对两者的结合具有重要作用.3种模式均致口袋形状增大,Ca2+结合变弱,水溶剂分子更容易进入口袋,为后续化学反应创造环境.结论 在分子动力学模拟中,ACR在Ca2+存在条件下与SynⅠ功能域相互作用,体系Ⅰ中结合位点为氨基酸残基Asn214、Ser390和Ser391,体系Ⅱ、Ⅲ的结合位点为氨基酸残基Glu373和Lys225,且SynⅠ蛋白在与小分子结合后构象发生变化.本研究对ACR所致SynⅠ蛋白相关性神经损伤机制的进一步研究具有一定的提示作用.
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冰片对氟尿嘧啶经皮促透作用的多尺度研究
目的 研究冰片对氟尿嘧啶的经皮促透作用,探究冰片对亲水性药物的促透机理.方法 采用体外透皮实验、透射电子显微镜和介观分子动力学模拟等方法,分别对氟尿嘧啶的自身渗透性和冰片对其的促透作用进行多尺度研究.结果 氟尿嘧啶难以穿透角质层,大渗透速率(0.82 μg/cm2)和单位面积累计渗透量(20.45 μg/cm2)均较低,在冰片的促透作用下,氟尿嘧啶的渗透速率和渗透量均增大,当冰片浓度为1%时,氟尿嘧啶的渗透速率[13.58 μg/(cm2·h)]和24小时单位面积累计渗透量(325.50 μg/cm2)较高,促渗比达16.57倍,且对角质层结构影响不大,为冰片促透氟尿嘧啶的佳浓度;冰片的促透作用主要表现为疏松角质层中脂质的排列,促进其中水通道的形成,从而促进氟尿嘧啶透过.结论 冰片可以促进亲水性氟尿嘧啶经皮渗透,其主要促透机理为疏松角质层脂质排列,促进水通道的形成.
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α-蒎烯衍生物的合成、抗肿瘤细胞活性筛选和计算机辅助药物设计的研究
根据抗肿瘤药物中生物烷化剂的设计原理,设计合成了(1R,5S)-(6,6-二甲基二环[3,1,1]庚-2-烯-2-基)苯磺酸酯和(1R,5S)-(6,6-二甲基二环[3,1,1]庚-2-烯-2-基)对甲苯磺酸酯2种α-蒎烯衍生物,其结构经H1-NMR,HPLC和MS确证,其生物活性检测表明均具有良好的抗肿瘤细胞增殖作用.后,运用分子对接和分子动力学模拟预测这2种α-蒎烯衍生物与癌症增殖周期相关蛋白的结合模式和亲和力,结果显示这2种分子作为配体均能与CDK2蛋白模型稳定结合,具有良好的研究价值.
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古细菌水通道蛋白AqpM四聚体在脂质双分子层的分子动力学模拟
目的 通过古细菌水通道蛋白 AqpM的分子动力学模拟,为其结构及功能研究奠定基础. 方法 将AqpM四聚体嵌入在二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(POPE)脂质双分子层,并加入水模型(TIP3P),使之模拟水通道蛋白与脂质和水分子在真实环境中的相互作用. 结果 模拟过程叶 RMSD值在后2.35 ns的变化较小,表明蛋白和脂质达到终结构的平衡. 结论 成功进行了AqpM脂质平衡系统的分子动力学模拟,并对AqpM通道的结构作了进一步研究,这对了解水通道蛋白结构及其功能具有重要意义.
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∑5晶界对铜纳米颗粒烧结行为的影响
本文用嵌入原子法分子动力学模拟了铜纳米颗粒的烧结,建立了无晶界和具有∑5晶界的两种结构,以研究晶界在烧结过程中对烧结动力学的影响.使用三颗粒烧结模型计算了样品的线收缩率和原子平均势能.结果表明具有∑5晶界的结构在烧结过程中,烧结颈扩大的更快,线收缩率也更大.说明在烧结过程中,晶界作为快速扩散的通道,可以使烧结体的收缩加快.
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分子动力学模拟、结合自由能计算和3D-QSAR研究大麻Ⅱ型受体和其激动剂的相互作用
CB2是一类主要表达于人体免疫系统的G蛋白偶联受体,己成为研发治疗免疫系统疾病药物的良好靶点.本论文基于CB2同源蛋白模型,结合分子对接和分子力学/分子动力学模拟研究CB2与其激动剂复合物在磷脂双分子层膜体系DPPC/TIP3P中的三维结构模型,分别运用MM-PBSA和MM-GBSA方法计算结合自由能和能量分解.计算结果表明,CB2与其配体的主要结合作用力是范德华力,关键性氨基酸Phe197对于结合选择性激动剂至关重要.另外,以分子动力学模拟得到的激动剂稳定构象为模板,运用CoMFA方法建立相应的三维定量构效关系模型.结合分子模拟得到的作用模式和3D-QSAR模型提供的活性结构特征将有助于指导设计新型、高效的CB2选择性激动剂.
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三氯叔丁醇影响缩宫素在溶液中分布行为的分子模拟
目的:利用分子动力学(molecular dynamic,MD)模拟方法研究三氯叔丁醇对缩宫素在水溶液中分布行为的影响.方法:以Schrsdinger软件构建不同数量缩宫素和三氯叔丁醇与7 500个水分子的5个体系,以AMBERTOOL12设置体系力场参数,以Gromacs软件采用AMBER03力场进行10 ns的NVT模拟,记录模拟轨迹,计算均方位移(MSD)、扩散系数、氢键、相互作用残基等参数.结果:缩宫素在水中是一种逐步聚集的动态过程,500个三氯叔丁醇对10个缩宫素分散良好,增加三氯叔丁醇到1 000个分子可以导致缩宫素在三氯叔丁醇相中聚集.水中缩宫素参与聚集的氨基酸随机性较大,在三氯叔丁醇相中的聚集为首尾相互作用.三氯叔丁醇的加入可以降低缩宫素与水氢键相互作用.结论:缩宫素在水中有自聚的倾向,在适当浓度下三氯叔丁醇具有明显的分散作用.
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缩宫素注射液中三氯叔丁醇替代物的分子模拟
目的:利用分子动力学模拟方法研究在缩宫素水溶液中的三氯叔丁醇替代物.方法:在25 nm×25 nm×25 nm立方体中放入15个缩宫素、分散剂和约10 000个水分子构建模拟体系,以Gromacs软件采用AMBER03力场计算,采用正则系综(NVT)在300 K下模拟10 ns,通过轨迹计算各种参数.结果:6个体系的缩宫素从同一个起始位置开始模拟,到10 ns的终点时,缩宫素在纯水中逐步趋向于聚集,加入甘露醇、聚乙二醇400、苯丙氨酸、缬氨酸、三氯叔丁醇后呈现不同程度的分散状态.以缩宫素之间的分布情况考察,甘露醇和缬氨酸相当,略优于苯丙氨酸和聚乙二醇400,优于三氯叔丁醇.从相互作用来看,与缩宫素和水两者都有较强相互作用的分散剂效果较好.从参与相互作用的残基来分析,极性作用为主的分散剂分散效果更好.结论:缩宫素在水中有自聚的倾向,甘露醇、聚乙二醇400、苯丙氨酸、缬氨酸能够起到分散剂的作用,具备替代三氯叔丁醇的可能性.
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人多药耐药相关蛋白MRP4不同状态的分子模型
ATP结合盒(ABC)转运蛋白中的多药耐药相关蛋白MRP4与多药耐药性的产生有关.多药耐药性的产生对于抗肿瘤和抗感染的治疗是一个很大的挑战.在一些MRP4高表达的肿瘤中,抑制MRP4的作用对影响肿瘤的进程和药物的耐药性都有显著效果.由于MRP4的结构信息非常有限,缺少X-射线晶体结构,同源模建是获得MRP4三维结构的一种有效的方法.我们主要基于秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)的P-gp,海栖热胞菌(Thermotoga maritima)的ABC转运蛋白TM287/288及金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的ABC转运蛋白Sav 1866的结构分别建立了人MRP4的底物摄取态、底物转运态和底物释放态模型.模建的结构进一步进行能量小化和分子动力学模拟优化,经过多种工具和服务器的验证证明了模建结构的合理性和可靠性.这些MRP4的结构可以用来研究MRP4结构和功能的关系,以及设计特定的膜转运蛋白调节剂(MTMA).
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SARS冠状病毒主要蛋白酶构象运动性分析
SARS冠状病毒3CL蛋白酶的单体结构由3个结构域构成,其中第1、2个结构域紧密堆积成糜胰蛋白酶折叠类型,第3个结构域由5个α螺旋构成,较为独立.有实验证明3CL蛋白酶的α螺旋结构域的缺失会影响酶的催化活性.另外3CL蛋白酶还有可能具有RNA结合功能.因此研究α螺旋结构域的作用有助于认识SARS冠状病毒3CL蛋白酶的生物功能.我们对于SARS冠状病毒 3CL蛋白酶的单体分子进行了分子动力学模拟,采取全原子模型,加入溶剂水分子,进行了3 次1 ns的模拟.同时我们还利用弹性网络模型对于SARS冠状病毒3CL蛋白酶进行了正则振动分析.分子动力学模拟及正则振动分析表明α螺旋结构域相对于糜胰蛋白酶结构部份有整体的大运动,在两个垂直的方向上有方向相反的振动模式(图1).原子热运动分析表明酶催化活性附近的两个表面环区有较大的构象运动性.
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Actinonin与肽脱甲酰基酶作用模式的分子动力学模拟研究
目的：研究actinonin与脱甲酰基酶的相互作用模式,阐述基于actinonin进行特异性人肽脱甲酰基酶(HsPDF)抑制剂设计思路。方法使用分子动力学模拟和MM/GBSA自由能计算等方法来研究各种肽脱甲酰基酶(PDF)与actinonin的相互作用模式,定量描述PDF关键残基与actinonin的结合自由能。结果在与actinonin结合方面,HsPDF作为PDF1A的代表,与PDF1B和PDF2比较,存在3个明显差异：与HsPDF的motif 1相互作用较强,与motif 2较弱,而与PDF1B和PDF2的motif 1相互作用较弱,而与motif 2相互作用较强；与HsPDF的Leu131和Met145相互作用较强,而这些相互作用在 PDF1B和PDF2是不存在的；与HsPDF的Trp207存在很强的结合自由能,而与PDF1B和PDF2在相同位置的残基相互作用较弱。结论利用分子动力学模拟的方法,研究actinonin与PDF的相互作用模式,阐述HsPDF与其他类型PDF在活性位点的差异,为基于actinonin的特异性HsPDF抑制剂的设计提出了思路。
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基于分子动力学模拟的胶原分子力学特性研究
目的:通过分子动力学模拟研究胶原分子的力学特性,得出软骨微观结构成分的力学特性与宏观力学特性的关系.方法:从蛋白质数据库中获取胶原分子模型,使用GROMACS分子动力学模拟软件包,构建一个长×宽×高为24 nm×3.2 nm×3.2 nm的模拟盒子.将胶原分子置于盒中,添加6719个水分子、20个Na+与20个Cl-,形成浓度与生理盐水相近的模拟环境.在此环境中对胶原分子进行不同温度、不同拉伸速率、不同压强条件下的单轴拉伸模拟.结果:在温度恒定的情况下,拉伸速率增大,胶原分子杨氏模量增大;在拉伸速率一定的情况下,模拟体系温度升高,其杨氏模量减小;在一定温度与拉伸速率条件下,逐步增大体系压强,其杨氏模量逐渐减小.结论:通过在不同条件下对胶原分子的单轴拉伸模拟,获得了胶原分子的力学规律.在拉伸过程中,其杨氏模量与拉伸应变之间存在一定的率相关性,这为从微观方面研究软骨率相关性提供了思路.
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粉防己碱三维构象的分子动力学模拟
[目的]寻找粉防己碱合理的立体构象.[方法]以单分子为体系,采用CVFF力场和NVT系统,在500K下温度以0.5 fs时间步长模拟了粉防己碱50 ps的运动轨迹.[结果]分子内形成了相对稳定的三角形的环状结构,4个甲氧基在分子的外侧,活动相对比较自由.C42和O38代表的一侧分子环运动范围较大,而C44和O43代表的另侧运动范围相对较小.四氢异喹啉环本身可以翻转成类似船式或椅式的构象,N9所在的环构象变化较大,而N18所在的环变化较小.[结论]以势能为指标,找到了与低能量相差5 kcal/mol以内的8个构象,为进一步开展粉防己碱作用的理论研究打下了基础.
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B环不同羟基取代影响黄酮苷元透膜能力的分子动力学模拟研究
目的 利用分子动力学模拟方法研究黄酮苷元B环不同羟基取代对透膜能力的影响规律,并考察理论方法与实验结果的相关性.方法 利用GROMACS程序包,通过附加加速度的分子动力学模拟方法得到5种黄酮苷元在双层脂质膜9个不同位置的轨迹,分析分子透膜过程中的能垒、方向性、氢键、相互作用等参数.结果 分子动力学模拟数据与文献报道人结肠腺癌Caco-2细胞实验数据具有良好的相关性(r=-0.7862),分子透过磷脂酰胆碱(DPPC)膜的能垒越小,越有利于药物分子透过生物膜.黄酮苷元透膜难易受静电的影响大于范德华作用的影响,分子在膜内形成氢键能力越强,滞留时间就越长.2′位取代可以增加分子各羟基形成氢键的能力,3′或5′位存在羟基时,与极性层适当的静电排斥作用有利于分子透过极性层.结论 B环不同位置取代对黄酮苷元透膜过程中的氢键形成能力、方向、静电相互作用和能垒都有明显的影响,理论模拟的能垒可以作为预测黄酮类化合物透膜吸收的一个重要指标.
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陶瓷膜微滤过程中小檗碱与高分子物质相互作用的初步研究
目的 探究中药水提液中小分子药效物质膜滤过程的变化.方法 采用膜滤实验与分子动力学模拟相结合的研究方法,分析、预测小分子药效物质与中药水提液普遍存在的高分子物质之间的相互作用.首先配制小檗碱+高分子混合模拟溶液,进行膜分离实验,以小檗碱透过率、高分子截留率以及两者的吸附率为指标,分析高分子物质的存在对小檗碱透过率的影响;再利用分子动力学模拟软件建立模拟体系,计算小檗碱与高分子物质之间的相互作用,以分析高分子物质对小檗碱传质过程的影响.结果 高分子物质与小檗碱混合后,小檗碱透过率显著降低;高分子物质蛋白质、淀粉、果胶与小檗碱之间的总相互作用能分别为-122.723 3、-83.613 0、-125.815 9 kJ/mol,其中,淀粉与小檗碱的相互作用能小,蛋白质、果胶与小檗碱的相互作用能相差不大.结论 在膜分离过程中,高分子成分与小檗碱之间的相互作用是影响小檗碱传质过程的主要因素,相互作用的强弱导致小檗碱透过率大小的不同.
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过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂诱导契合机制的分子动力学研究
目的:研究激动剂能够使过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPAR-γ)的α螺旋结构更稳定的原因以及PPAR-γ可能的活化机制.方法:利用分子动力学模拟的方法研究激动剂对PPAR-γ的α螺旋的诱导契合效应.结果:激动剂的存在能够增加PPAR-γ中α螺旋H2'、H3和H12(AF-2)的骨架氢键概率.结论:激动剂能够使PPAR-γ的d螺旋H2'、H3及H12(AF-2)结构更稳定,同时也影响α螺旋之间氢键的形成与断裂,而且残基侧链二面角的分布也同样能佐证上述观点.
关键词： 过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 激动剂 分子动力学模拟 活化机制 -
糖原合成酶激酶3β活性调节机制的分子动力学模拟
目的:探讨研究糖原合成酶激酶(GSK-3β)的活性调节机制.方法:利用Desmond 9.0软件对GSK-3β-轴素复合物和GSK-3β-FRATtide复合物进行分子动力学模拟研究.结果:与GSK-3β-轴素复合物相比,在GSK-3β-FRATtide复合物中,Lys205同Glu211、Asn213之间的氢键作用消失,Lys205与Glu211不能形成稳定的盐键；FRATtide的Arg219与GSK-3β的Asp264,GSK-3β的Gly259与Arg220之间能形成稳定的氢键.此外,Phe67和Phe93显示出位置的偏移.这些都将导致GSK-3β活性环的构象变化进而抑制GSK-3β的催化活性.结论:GSK-3β的活性调节是通过改变其活化环构象来实现的.
关键词： 糖原合成酶激酶-3β Wnt信号通路 轴素 FRATtide 分子动力学模拟 -
漆酶-介质-有机磷酸酯毒物三元复合物的分子作用机制
[目的]构建漆酶-介质-有机磷酸酯毒物三元复合物(laccase-meidator-organophosphate poison ternary complex,LMO)模型,在分子水平探究漆酶-介质体系(laccase-mediator system,LMS)对有机磷酸酯毒物(organophosphate poisons,OPs)的降解机制.[方法]基于分子对接建立LMO模型,通过分子动力学模拟,考察三元体系稳定性和动态研究LMS对OPs的降解机制.[结果]在LMO中,介质结合于漆酶活性位点内部,与Asp206产生氢键作用,与中性氨基酸产生疏水作用和π-π堆积作用;介质首先生成介质中间体,进而与结合于漆酶活性位点外缘的OPs发生相互作用;分子动力学模拟发现,三元复合物达到稳定时漆酶构象发生了突变,电子受体His458远离了Ⅰ型铜离子(type-1 copper ions,T1Cu).[结论]LMS对OPs的降解是通过漆酶的疏水作用及介质中间体完成的;LMO作用过程中漆酶的构象变化利于促进漆酶与介质间的电子传递,更有利于OPs的降解.
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分子动力学模拟:神经元钙传感蛋白生理机制研究的新方向
背景:神经元钙传感蛋白的生理功能及其发挥、结构折叠与解折叠的研究多采用实验方法进行研究,并提出蛋白可能的作用机制模型及维持结构稳定的可能因素,但实验手段受到时间和空间分辨的局限以及蛋白结构的复杂性,研究受到一定的限制,导致实验中提出的很多理论模型无法得以检验.分子动力学能够从原子水平上观察并解释实验现象,对理论假设和(或)模型进行验证,为实验提供参考和启示;也可以预测新的结构和现象,为建立理论模型和作用机制提供依据.目的:分别对采用实验方法和分子动力学模拟的方法对神经元钙传感蛋白生理功能及其机制研究的进展进行梳理,并对今后的研究做一展望.方法:以"Neuronal Calcium Sensor-1 or Neuronal Calcium Sensor1 or Neuronal Calcium Sensor 1 or NCS-1"为主题词,检索PubMed数据库中有关神经元钙传感蛋白研究的相关文献,下载全文进行阅读,排除与蛋白生理机制无关的文章,终对72篇文献进行归纳总结.结果与结论:①实验中主要对神经元钙传感蛋白在不同条件、不同位置中调控分泌、调控多巴胺D2受体、在肝细胞内调控腺苷A2A受体以及调控不同刺激下心肌细胞质和细胞核Ca2+等方面提出相关理论模型;②分子动力学模拟从结构的视角,对维持蛋白结构稳定的关键因素进行了分析和总结;③建议将两种方法结合起来,不断加深对蛋白生理机制的理解,共同推动研究的深入发展.
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中药小分子模拟扩散系数中模拟时间和并行模拟问题
该文运用分子动力学方法对中药石决明的有效成分碳酸钙(CaCO3)在细胞膜POPC中的扩散进行了系统的模拟研究,发现扩散系数在达到一定的模拟时间后,趋于一个区间较小的范围震荡;并且模拟曲线的不规则始终存在;同时给出一个合理的并行模拟策略.本研究为模拟中药小分子在生物体系中扩散打下了基础.
