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胎儿脉络丛囊肿与单倍体发生的内在关系
目的 通过超声检查、无创DNA检查及核型分析等方法,探讨胎儿脉络丛囊肿和单倍体之间的内在关系,为产前咨询提供有效的数据参考.方法 选取自2016年1月至2017年7月于吉林大学第二医院妇产科就诊,在孕13 ～ 20周行超声检查发现存在脉络丛囊肿胎儿并同意行无创DNA检查病例,共112例.同时结合孕周及孕妇年龄因素与之对照随机纳入100名正常胎儿作为对照组进行比较,均行无创DNA检查及超声随访至出生,发现两组对象合并有明显胎儿畸形时引产,无创DNA结果提示高风险者行侵入性检查进行核型分析,结果为单倍体者引产,其余病例均随访至胎儿出生.结果 研究组112例胎儿中5例合并明显畸形而引产(3例为早孕期发现,2例为中孕期发现),无创DNA检查结果高风险7例,其中5例选择核型分析,结果确诊为单倍体胎儿引产5例,其余病例超声随访至出生预后良好.对照组行无创DNA检查结果发现高风险患者1例,核型分析确诊为单倍体而引产,1例孕中期行胎儿系统超声时诊断为右位主动脉弓,继续妊娠至足月分娩,预后良好.其余患者预后均良好.结论 早孕期发现存在脉络丛囊肿的胎儿合并单倍体风险增高;当脉络丛囊肿大直径＜1 cm且为单发时多数孕中期可以消失,且对胎儿无影响;无创DNA检查准确率较高,当发现高风险病例时再行侵入性检查可提高阳性率.
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同种反应性自然杀伤细胞对小鼠单倍体骨髓移植后T细胞重建的影响
目的 探讨同种反应性自然杀伤(NK)细胞对小鼠单倍体骨髓移植(BMT)后T细胞重建的可能影响.方法 以(C57BL/6× BALB/c)BCF1 (H-2d/b)为供鼠,BALB/c (H-2d)为受鼠,鼠龄6～8周,体质量16～20 g.建立小鼠单倍体BMT 模型.根据移植物不同将实验分为单纯BMT组、非同种反应性NK (non-alloNK)细胞组、同种反应性NK(allo-NK)细胞组,移植后不同时间点以外周血CD3e的表达、外周血血清白细胞介素4(IL-4)、干扰素(IFN-γ)浓度等指标评价同种反应性NK细胞对T细胞重建的可能影响.结果 移植后+10d受鼠外周血CD3e的表达allo-NK组较non-alloNK组显著增高,分别为(16.58±5.77)％、(8.64±3.60)％,差异具有统计学意义(P＜ 0.05).+ 30d时allo-NK组IL-4的浓度显著低于单纯BMT组,分别为(9.73±2.08) pg/mL、(12.44±1.57) pg/mL,差异具有统计学意义(P＜0.05).non-alloNK组IFN-γ的浓度显著高于单纯BMT组,分别为(98.78±33.07) pg/mL、(52.15±18.87) pg/mL,差异具有统计学意义(P＜0.05).结论 同种反应性NK细胞用于单倍体BMT小鼠,可能促进T细胞的重建,体内诱导Th1免疫反应的偏移.
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芬兰——儿童糖尿病发病率高的地区
〔英〕／Tuomilehto J ∥Diabetes Voice．-1999，44．-30～33 目前，芬兰1型糖尿病发病率已超过40／10万。而在欧洲14岁及以下儿童平均年发病率仅为10～15／10万。本研究从基因和环境两个方面对芬兰1型糖尿病病因进行了分析。 芬兰的一项对全国范围同卵双生子的研究显示，在糖尿病的易感因素中，基因因素占75%～80％，而环境因素仅占20%～25％。芬兰大约20%背景人群存在41种与糖尿病相关的HLA单倍体中的一种，35%的1型糖尿病儿童患者含有7种常见的糖尿病相关性HLA单倍体，而只存在于芬兰人群中的一种基因(A2，CW1，B56，DR4，DQ8单倍体)则具有高的年绝对风险率(大于200/10万)。因此，基因易感性是芬兰拥有糖尿病高发病率的重要原因。 芬兰既往研究显示，病毒感染、母乳喂养时间短、婴儿早期应用牛乳喂养和胰腺暴露于各种毒物和刺激等，均为1型糖尿病环境风险因素。芬兰人均咖啡消费量居全球首位，咖啡因是胰岛β细胞的强刺激剂，并可透过胎盘由母亲传给婴儿，然而芬兰糖尿病高发率是否与此有关尚不能确定。目前芬兰有60%～75％的母亲哺乳达到6个月或更长，而在许多东欧国家，自二战之后母乳喂养率就很低，但其1型糖尿病的发病率是低的，因此很难确定婴儿喂养方式是否与儿童糖尿病的发病有关。 在过去的45 a中，糖尿病的发病率几乎呈线性增长，提示人群中致病因素在不断增加。由于我们无法获得与之相似的其它国家的人群资料，且一般人群基因模型不适用于评价不同代间影响，因此发病率的增长与含有易感基因人群的不断扩大是否有关尚不能确定，而婴儿喂养方式或病毒感染均不能完满解释发病率的变化，且很难确定何种环境因素可单独使1型糖尿病发病率在50 a内呈线性增长，因此，需进一步研究以阐明1型糖尿病发病机制中的疑点和芬兰人群中高发病风险原因。(侯宁宁摘董砚虎校)
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单倍体非清髓造血干细胞移植治疗难治复发性白血病的长期随访结果
目的 观察单倍体非清髓造血干细胞移植(NST)治疗难治复发性白血病的疗效及主要并发症.方法 对我中心2000年8月至2009年4月进行单倍体NST治疗的30例难治复发性白血病结果进行分析.其中急性髓系白血病14例,急性淋巴细胞白血病11例,慢性髓性白血病(加速、急变期)5例.预处理方案为氟达拉滨、抗胸腺细胞球蛋白、环磷酰胺、全身照射联合阿糖胞苷或白消安.移植物抗宿主病(GVHD)预防方案为环孢素、霉酚酸酯、CD25单抗联合间充质于细胞.结果 植入情况:30例患者中26例为完全供者嵌合,4例为混合嵌合转变为完全供者嵌合.移植后中性粒细胞＞0.5×109/L恢复平均时间为11(9～16)d,PLT ＞20×109/L恢复平均时间为17(12～60)d.平均随访24(16 ～ 120)个月,12个月以内移植相关死亡率为46.7％,Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD发生率为40.0％,累计3年总的疾病复发率为16.7％,无事件生存率为43.3％,总生存率为50.0％.结论 单倍体NST可以改善难治复发性白血病总生存率和无事件生存率,一定程度上减少移植相关死亡率.
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构建有中国特色的造血干细胞移植体系
中国造血干细胞移植(HSCT)经历半个世纪的发展,在许多领域取得长足的进步,诸多国际原创技术的建立逐渐形成了有特色的中国HSCT体系.这些特色领域包括:①单倍体HSCT(Haplo-HSCT)体系;②HSCT后复发防治体系;③移植物抗宿主病(GVHD)预警和干预;④老年患者移植.
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单倍体异基因造血干细胞移植治疗结外NK/T细胞淋巴瘤1例
患者女，23岁，血型：A型，RHD阳性。2013年7月～12月在本院诊治，病理诊断为结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型，Ⅱ期。用吉西他滨+奥沙利铂+左旋门冬先氨酶化疗4个周期，放疗55 Gy，完全缓解。2014年2月复发，PET-CT检查示病变累及多处皮肤、多处股骨头、肝，皮肤病变活检病理诊断为结外NK/T细胞淋巴瘤，再次诊断为结外NK/T细胞淋巴瘤化放疗复发，Ⅳ期。用吉西他滨+脂质体多柔比星+异环磷先胺+甲基泼尼松龙方案化疗2个周期再次完全缓解，再用同样方案巩固了2个周期后行单倍体异基因造血干细胞移植。供者为患者的母亲，女，年龄52岁，血型：A型、RHD阳性。HLA位点配型见表1，5/10位点相合。
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上海地区汉族人群抗凝血酶基因多态性与肺血栓栓塞症风险的相关性研究
目的 探讨上海地区汉族人群抗凝血酶(antithrombin,AT)基因多态性与肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)风险的相关性.方法 采用病例对照研究的方法,选取91例上海地区汉族PTE患者作为病例组和87例上海汉族体检健康者作为对照组.通过对AT基因的外显子Ⅰ的5ˊ端前核苷酸序列-150～+68及内含子Ⅰ中核苷酸序列+300～+700进行测序,测得2个多态性位点,分别为+320C/T和+645G/A.运用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性技术检测上述2个位点的基因型,并利用SHEsis软件构建其单倍体型,进行单倍体型与PTE风险关联的统计学分析.结果 ①研究发现上海地区汉族人群AT基因2个单核苷酸多态性位点的基因型频率及等位基因频率PTE组与对照组之间差异无统计学意义.②研究发现上海地区汉族人群AT基因共有4种单倍体型CA、CG、TA、TG,这4种单倍体型频率在PTE组分别为51.26(28.2%)、71.74(39.4%)、1.74(1.0%)、57.26(31.5%);对照组分别为59.00(33.9%)、68.00(39.1%)、0.00(0.0%)、47.00(27.0%),PTE组与对照组单倍型频率差异无统计学意义.D'>0.9,上海地区汉族人群AT基因2个多态性位点间存在高度连锁不平衡.结论 上海地区汉族人群AT基因多态性位点与PTE易感性不存在明显相关,AT基因2个位点多态性不是上海地区人群PTE发病的高危因素.
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太原地区正常献血者血浆中不规则抗体筛选的调查分析
不规则抗体是指除ABO以外的血型抗体,是临床引起溶血性输血反应和新生儿溶血病以及习惯性流产等的重要因素之一,有IgM和IgG两种抗体,IgM抗体由于其分子大,在盐水介质中就可凝集,而IgG抗体由于是单倍体分子,所以必须借助其他介质才可以检测到,本文对12 800人份正常献血者的血浆,先在盐水介质中观察是否有IgM不规则抗体,再用聚凝胺对其血浆(或血清)进行IgG不规则抗体的筛选,然后对其进行30%的随机抽取用抗人球蛋白试验进行筛选,比较两种不同的方法对不规则抗体的检出率和相合率,现报告如下.
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太原地区正常献血者血浆中不规则抗体筛选的调查分析
不规则抗体是指除ABO以外的血型抗体,是临床引起溶血性输血反应和新生儿溶血病以及习惯性流产等的重要因素之一,有IgM和IgG两种抗体,IgM抗体由于其分子大,在盐水介质中就可凝集,而IgG抗体由于是单倍体分子,所以必须借助其他介质才可以检测到,本文对12 800人份正常献血者的血浆,先在盐水介质中观察是否有IgM不规则抗体,再用聚凝胺对其血浆(或血清)进行IgG不规则抗体的筛选,然后对其进行30%的随机抽取用抗人球蛋白试验进行筛选,比较两种不同的方法对不规则抗体的检出率和相合率,现报告如下.
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DYS593在山西汉族人群中的多态性分布
自1999年以来基因组计划的实施,大量Y染色体STR基因座得以发现,但由于Y染色体为单倍体遗传,多态性远较长染色体基因座低,因此需要寻找更多具有多态性Y-STR以满足研究的需要.DYS593在GeneBank中序列号为11503746,其多态性尚无报道.本文利用基因库(www.gdb.org)中的引物序列,建立适当的扩增条件,调查该基因座在山西汉族人群的频率分布.
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精神分裂症患者中单胺氧化酶A和B多态性位点的连锁不平衡研究
目的为研究单胺氧化酶与精神分裂症的关系.方法采用聚合酶链式反应,对140例无血缘关系的高加索男性精神分裂症患者和91例对照者的两个X连锁的微卫星序列即单胺氧化酶A位点中的(AC)n重复序列和单胺氧化酶B位点的(TG)n等位基因进行了研究.结果基因分布频率在病人组和对照组中未发现差异.但(AC)18(TG)23单倍体增多与精神分裂症有关,相对危险度是4.05(95%CI 1.15～14.26),精确概率P=0.011,连锁不平衡系数在精神分裂症组是0.019;在对照组是-0.046.结论单胺氧化酶A和B多态性位点的连锁不平衡与精神分裂症有关.
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父母供者外周血单倍体移植治疗儿童难治性重型再生障碍性贫血
移植物抗宿主病：graft-versus-host disease，GVHD；人类白细胞抗原：humon leukocyte antigen，HLA
背景：在中国，儿童患者获得人类白细胞抗原相合同胞供者较困难，而以父母供者较多。
目的：回顾性分析父母供者外周血单倍体造血干细胞移植治疗儿童复发难治性重型再生障碍性贫血的疗效及安全性。
方法：纳入17例无人类白细胞抗原相合同胞及相合非血缘供者，且免疫抑制疗效不佳的复发难治性儿童重型再生障碍性贫血患者，行父母供者外周血单倍体造血干细胞移植。采用“氟达拉滨+环磷酰胺＋兔抗人胸腺细胞球蛋白抗体”预处理方案，应用环孢素+吗替麦考酚酯+甲氨蝶呤三联短程预防移植物抗宿主病。
结果与结论：①患者17例中16例(94%)获得造血重建，中性粒细胞≥0.5×109 L-1和血小板≥20×109 L-1的中位时间分别为13(11-15) d和17(12-28) d。②急性移植物抗宿主病发生率47%(8/17)，其中Ⅰ-Ⅱ度29%(5/17)，Ⅲ-Ⅳ度18%(3/17)。慢性移植物抗宿主病发生率41%(7/17)。③中位随访268(43-753) d，12例存活，总生存率为71%(12/17)，死亡5例(29%)，均为移植相关死亡，其中1例植入失败死于皮肤真菌感染，1例死于移植物抗宿主病，3例死于肺部重症感染。无患儿移植后复发。④结果显示，无人类白细胞抗原相合同胞及相合非血缘供者，且免疫抑制疗效不佳的复发难治性儿童重型再生障碍性贫血患者，父母供者外周血单倍体造血干细胞移植是一种安全有效的挽救治疗方法。 -
单倍体造血干细胞移植治疗白血病23例
背景：异基因造血干细胞移植是根治白血病的有效方法之一。单倍体相合造血干细胞移植为无HLA相合供者的患者提供一种重要选择。目的：探讨单倍体造血干细胞移植治疗白血病的临床疗效及并发症。方法：选择2007年11月至2015年3月行单倍体异基因造血干细胞移植的患者23例，其中急性淋巴细胞白血病4例，急性髓系白血病12例，慢性粒细胞白血病7例。预处理方案Ⅰ：环己亚硝脲+阿糖胞苷+白消安+环磷酰胺；预处理方案Ⅱ：环磷酰胺+全身照射；预处理方案Ⅲ：氟达拉滨+阿糖胞苷+白消安+环磷酰胺；预处理方案Ⅳ：白消安+环磷酰胺。给予抗胸腺细胞球蛋白、环孢素A、吗替麦考酚酯及短程甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病。移植后观察受者的造血重建、并发症以及预后情况。结果与结论：①22例获粒系重建，19例获巨核系重建；②急性移植物抗宿主病7例，慢性移植物抗宿主病4例；③移植后100 d内移植相关死亡率22%(5/23)，分别死于植入失败、脑出血、感染、急性移植物抗宿主病；④移植后100 d至2年内无病生存14例，2例死亡，分别死于移植物抗宿主病及真菌感染、疾病复发及慢性移植物抗宿主病，2例复发后仍在治疗中；⑤结果表明，单倍体造血干细胞移植是白血病患者一种有效的治疗方案，值得进一步研究及总结。
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脐血间充质干细胞联合单倍体造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血
背景:目前再生障碍性贫血的主要治疗方案为免疫抑制治疗或造血干细胞移植.近年来随着造血干细胞移植技术的提高,HLA单倍体相合的异基因造血干细胞越来越多的应用于再生障碍性贫血的治疗.间充质干细胞是一种多能干细胞,能够与造血干细胞相互作用,提供造血干细胞生长所需的基质及生长因子.此外,还通过调节机体的免疫功能,抑制免疫排斥反应,促进免疫重建.目的:观察脐血间充质干细胞联合HLA单倍体相合造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血的疗效及安全性.方法:自2015年4月至2017年11月采用HLA单倍体相合的骨髓及外周血造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血患者6例.移植预处理方案采用氟达拉滨+环磷酰胺+兔抗人胸腺细胞球蛋白.移植物采用骨髓联合外周血干细胞,回输骨髓干细胞前6h输注脐血间充质干细胞.移植物抗宿主病预防采用环孢素、短程甲氨蝶呤联合吗替麦考酚酯方案.结果与结论:①6例患者中有1例于移植后+102 d死于重症感染,中性粒细胞于+48 d植活,血小板未植活.余5例无病生存,平均中性粒细胞植活时间为+11 d,平均血小板植活时间为+21 d;②6例患者中2例发生Ⅰ,Ⅱ度的移植物抗宿主病,3例巨细胞病毒血症,1例EB病毒感染;③结果表明,对于难治性、重型再障患者缺乏HLA全相合的亲缘及非亲缘供者时,脐血间充质干细胞联合单倍体造血干细胞移植可作为治疗的另一种选择值得探索.
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HLA单倍体相合与全相合外周血造血干细胞移植后的急性移植物抗宿主病
背景:异基因外周血造血干细胞移植成为造血干细胞移植的主要方式,近年来HLA单倍体相合造血干细胞移植因供者来源广泛在临床应用较多,急性移植物抗宿主病仍是影响移植成功率的主要因素.目的:观察亲缘HLA单倍体相合与全相合异基因外周血造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的发生特点,探讨降低急性移植物抗宿主病发生率的方法及单倍体造血干细胞移植应用于临床的意义.方法:行异基因外周血造血干细胞移植的患者52例,其中HLA全相合组31例,单倍体组21例.HLA单倍体组采用改良马利兰/环磷酰胺+兔抗人胸腺T细胞免疫球蛋白预处理方案,HLA全相合组采用改良马利兰/环磷酰胺预处理方案.移植物抗宿主病的预防采用短程甲氨蝶呤+环孢素A+吗替麦考酚酯的方案.结果与结论:52例患者均获得完全持久干细胞植入.其中,急性移植物抗宿主病发病率为48％(25/52),Ⅲ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病发病率为23％(12/52);全相合组及单倍体组急性移植物抗宿主病累积发病率分别为39％(12/31)和62％(13/21)(P＞0.05);全相合组及单倍体组Ⅲ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病累积发病率分别为10％(3/31)和43％(9/21)(P＜ 0.05);发生于移植后+30 d、+31 d-+60 d、+61 d-+100 d的急性移植物抗宿主病类型分布差异无显著性意义(P＞0.05);发生在移植后+30 d内的急性移植物抗宿主病发生率高于移植后+31 d-+60 d和+61 d-+100 d;发生急性移植物抗宿主病组和无急性移植物抗宿主病组复发率、2年无病生存率差异无显著性意义(P＞0.05),全相合组与单倍体组相比复发率差异无显著性意义(P＞0.05),2年无病生存率前者高于后者(P＜0.05).说明采用上述移植方案,单倍体组安全性与疗效接近全相合组;在缺乏HLA相合供者时,单倍体造血干细胞移植是治疗恶性血液病的重要方法.
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亲缘间单倍体造血干细胞移植患者预处理期的观察及护理
造血干细胞移植现已成为根治性治疗恶性血液病、恶性实体瘤、遗传性疾病及其他免疫缺陷性疾病等的主要手段之一,应用范围逐渐扩大.单倍体造血干细胞移植的开展,让那些急需进行移植治疗,而又无法找到全相合供体的患者也有了接受造血干细胞移植的机会,这无疑在恶性血液病的治疗中有着重要的意义.预处理是指造血干细胞移植前,患者需接受1个疗程根治剂量的化疗,有时再加上大剂量放疗,这种治疗过程叫预处理.预处理的目的是消除体内恶性肿瘤细胞或骨髓中的异常细胞群;抑制或摧毁体内的免疫细胞使植入体内的干细胞不易被排斥;为将植入的干细胞准备必要的“空间”[1].亲缘间单倍体造血干细胞移植患者预处理期一般为10d.我科采用不含放疗的改良预处理方案,避免了放疗的不良反应,也免去了放疗所需设备.
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母供子单倍体与无关供体异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病临床对照研究
目的比较母供子单倍体异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,Allo-HSCT)和无关供体Allo-HSCT治疗恶性血液病安全性及疗效.方法同期对照研究于2002年6月至2005年1月对苏州大学附属第一医院的18例母供子单倍体Allo-HSCT(A组)和10例无关供体Allo-HSCT(B组)的临床结果.供者动员方案:重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)300μg,每日2次,5 d后采集造血干细胞.预处理方案:髓系白血病采用改良白消安与环磷酰胺(Bu/Cy)方案,急性淋巴细胞白血病及非霍奇金淋巴瘤患者以一次全身照射(TBI)代替Bu.移植物抗宿主病(GVHD)预防,A组:环孢素A(CsA)+短程甲氨蝶呤(MTX)+霉酚酸酯(MMF)+胸腺细胞球蛋白(ATG);B组:CsA+短程MTX+MMF.结果两组均顺利完成预处理并获造血重建.A、B两组达到ANC≥0.5×109/L、Plt≥20×109/L的时间差异无显著性(P＞0.05);Ⅰ～Ⅱ度及Ⅲ～Ⅳ度aGVHD累积发生率分别为61.1%对40.0%及27.8%对30.0%(P＞0.05),差异均无显著性;cGVHD及广泛型cCVHD累积发生率分别为58.8%对20.0%,17.6%对20.0%(P＞0.05),差异亦无显著性.A、B两组累积存活率(49.8%对58.3%,P＞0.05)差异均无显著性.结论初步研究表明,单倍体及无关供体Allo-HSCT治疗恶性血液病的安全性及有效性相当,母供体单倍体AlloHSCT值得探索.
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染色体病变致性别分化异常
人类体细胞的染色体为二倍体(diploid),即有23对(46条)染色体,其中包括22对(44条)常染色体和1对(2条)性染色体,性染色体女性为XX,男性为XY.而生殖细胞为单倍体(monoploid),则有23条染色体,包括22条常染色体和1条性染色体,卵细胞和精子分别为22+X和22+Y.性染色体决定性腺细胞的发育和分化,性染色体的异常主要表现为性分化和身材发育的异常.此外,还可伴有智力发育的异常,但智力低下的程度往往不如常染色体异常严重.
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人类白细胞抗原不合/单倍体造血干细胞移植的临床和试验研究——访北京大学人民医院北京大学血液病研究所所长黄晓军教授
以黄晓军教授为主要负责人的"人类白细胞抗原不合/单倍体造血干细胞移植(HSCT)的临床和试验研究"项目采用较长疗程及较强免疫抑制的预处理联合细胞因子诱导体内免疫耐受的方案,成功跨越了HSCT领域的大屏障--HLA不合,极大地拓展了HSCT供者选择的范围.为此,我们采访了黄晓军教授,请他为广大读者介绍一下相关技术体系.
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单倍体半相合非清髓性异基因造血干细胞移植后并发视网膜病变
造血干细胞移植是目前治疗恶性血液病主要也是有效的方法,甚至是治愈某些血液病的唯一方法[1].然而晚期并发症如移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)影响移植效果和患者的生活质量.GVHD可以引起全身多种组织器官损害,眼部也不例外,多见于眼前段组织,眼后段的并发症报道甚少.我们遇一例非何杰金氏淋巴瘤患者,在接受半相合非清髓性异基因造血干细胞移植后出现双眼进行性视网膜病变,终导致盲目,兹报道如下.
