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表皮生长因子受体:一个具有远景研究意义的功能性物质
生长因子受体(EGFR)一般被看做是以抗体为基础的癌症治疗的可靠性靶点,这是因为细胞表面位点使其更容易与治疗性的抗体相结合,使其发挥抑制效应,这些抑制效应通过两种途径实现,一是影响细胞信号传导,二是靶向性毒害肿瘤上的分子或生物学因子。EGFR 在正常组织以及大部分器官组织的肿瘤细胞中表达,然而其表达水平与肿瘤的生物学特点密切相关[1]。EGFR 高表达见于多种不同类型的肿瘤,其中包括恶性胶质瘤,众所周知,神经胶质瘤有多种 EGFR 编码基因突变,其中一个为缺少外部区域2-7外显子的缺失突变。在一些肿瘤中,EGFR 过表达似乎会导致较差的预后[2]。EGFR 过表达与基因扩增有关,EGFR 扩增已被证实常伴基因重排。由于 EG-FR 只是在肿瘤细胞中被发现而不见于任何正常组织,肿瘤限制性表达及细胞表面位点使 EGFR 成为了免疫治疗的一个潜在的理想化靶点。蛋白酪氨酸激酶及细胞循环调控基因活性与表达的改变通过影响癌症细胞对常规化疗及放疗的敏感性,从而直接扰乱了生长调控过程。因此,EGFR 表达及活性的改变会导致化疗敏感性改变,化疗敏感性改变所带来的影响是非常重要的。一项较早但有深远意义的关于 EGFR 受体阻断单抗药的研究显示在 KB 肿瘤细胞移植时,该药与顺铂同时使用会提高抗肿瘤的活性。对比研究也已经得出了人表皮生长因子受体(HER-2)神经膜受体表达活性改变所产生的结果。可以得出两个主要的结论:①表皮生长因子(EGF)或 HER-2神经膜受体家族上的信号传导通路改变能够影响部分细胞对顺铂及其他化疗药物的敏感性。②这些影响机制大部分尚未明确,这是因为受体信号通路的开放及关闭在不同的实验体系中有相似的效应。EGFR 的抗体靶向治疗始终是多位点肿瘤治疗中较可靠的一项。尽管针对 EGFR 的很多抗体是能够被利用的,但只有一部分针对其突变形式的试剂被生产出来。有研究证明,清除扩增或过表达 EGFR 细胞能力的差异导致以抗体为基础的治疗方法不尽相同。本研究就不同肿瘤的 EGFR 靶向治疗及诊断做一综述。
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细胞因子信号阻抑蛋白SOCS家族
大量实验研究和临床观察资料证明,SOCS蛋白与细胞信号转导和多种重要疾病的发生发展有着密切的关系.同时随着对JAK/STAT通路和单个SOCS蛋白功能研究的深入,SOCS蛋白在辐射导致细胞周期阻滞信号传导以及与细胞DNA损伤和修复机制相关作用机理将成为未来的研究方向之一.近年来随着重离子治癌临床应用的展开,重离子对细胞辐射损伤和修复信号转导可能与SOCS蛋白相关的研究对于重离子的安全应用提供了理论和实验依据.
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雌激素受体与细胞信号传导通路
过去一直认为ER只是一种配体依赖性转录激活因子.近年来许多实验证明,在无配体的情况下,ER也可与其他细胞信号传导通路发生作用,有学者建议称ER的这种激活为ER的配体非依赖性激活,包括ER的磷酸化、ER与生长因子、与共调节因子、与孕激素受体以及癌基因/抑癌基因蛋白等通路的相互作用.这些作用不仅参与调节靶细胞的增生、分化和维持正常生理功能,而且与人类雌激素相关肿瘤的发病以及该类肿瘤对雌激素拮抗剂等药物的耐药有关.
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阻断核心岩藻糖基化修饰对小鼠前B细胞信号传导能力的影响
目的 观察阻抑核心岩藻糖基化修饰对前B细胞信号传导的调节作用.方法 利用逆转录病毒包装技术建立核心岩藻糖转移酶Fut8基因沉默前B细胞株(70Z/3-Fut8-RNAi细胞).用实时定量聚合酶链反应(Real-time PCR)及Western blot检测Fur8 mRNA、蛋白表达和细胞内信号分子的酪氨酸磷酸化水平.结果 成功构建重组pSINsi-hU6-Fut8 siRNA质粒,逆转录病毒包装后病毒滴度可达2.1×105 CFU/ ml.Real-time PCR及Western blot检测结果表明70Z/3-Fut8-RNAi细胞的Fut8基因和蛋白表达明显下降,蛋白表达水平下调70% ~ 80%,mRNA水平下调70% ~80%,以及pre-BCR介导的细胞信号传导,即CD79a及BTK磷酸化显著下降.结论 成功构建70Z/3-Fut8-RNAi细胞株,Fut8修饰的核心岩藻糖基化可能在早期B细胞的细胞信号传导过程中发挥重要的调节作用.
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酪氨酸激酶抑制剂AG825对喉癌细胞的影响
目的:通过体外实验检测酪氨酸酶抑制剂AG825对Hep-2细胞增殖及凋亡的影响,并探讨其作用机制.方法:通过MTT法观察酪氨酸酶抑制剂AG825在不同浓度及时间时对Hep-2细胞的增殖抑制作用;流式细胞仪检测其早期凋亡率;Western blot技术检测细胞内信号传导分子的表达水平的变化.结果:不同浓度的AG825对Hep-2细胞增殖均具有抑制作用,并且随着药物浓度的增大及作用时间的延长,抑制作用逐渐增强.流式细胞学检测显示:AG825促进了Hep-2细胞的早期凋亡,并具有剂量依赖性.Western blot结果显示:AG825作用以后,表皮生长因子下游的信号传导蛋白因子p-Akt和p-MAPK表达水平明显降低,并且随着药物浓度的增大,下游的信号传导因子的表达水平依次下降.结论:酪氨酸激酶抑制剂AG825能有效的抑制Hep-2细胞的生长,并促进细胞的早期凋亡.
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PI3K/Akt信号通路与小儿恶性实体肿瘤研究进展
小儿恶性实体肿瘤包括神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、横纹肌肉瘤等,是严重危害儿童健康的重要疾病之一.目前研究表明,细胞的存活、凋亡、分化或信号传导异常可能导致恶性肿瘤发生发展,其中以细胞信号传导异常尤为重要.已发现多条信号通路(如PI3K/Akt、MAPK通路,Ras途径等)与肿瘤关系密切,PI3K/Akt信号传导通路由于在恶性肿瘤的发生、发展、侵袭、转移及耐药等多方面的重要作用,且通路特异性抑制剂有良好的抗肿瘤效果而备受关注.近年来,已对PI3K/Akt信号通路与小儿恶性实体肿瘤的关系进行了相关研究,这些研究深化了对小儿恶性实体肿瘤发病机制的认识,并为临床分子靶向治疗奠定基础.
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Bcr/abl嵌合基因表达与慢粒白血病细胞积累
目的和方法:bcr/abl嵌合基因是定位于人9号染色体9q34上的c-abl基因和22号染色体22q11上的bcr基因因t(9:22)易位,使相应断裂的基因发生融合所形成.它是ph染色体的分子基础,在慢粒白血病(CML)发病中起重要作用.Bcr/abl嵌合基因编码具酪氨酸激酶活性的蛋白(P210).这种蛋白与细胞信号传导蛋白相互作用,扰乱细胞信息传递过程,使CML细胞增殖和分化失控.为了探讨bcr/abl嵌合基因表达致慢粒白血病细胞积累的发病机制,设计并合成针对bcr/abl嵌合基因的反义寡脱氧核苷酸(asODN)及硫代反义寡脱氧核苷酸(s-asODN),利用MTT法、[3 H]-TdR掺入技术、TR-PCR技术、免疫组织化学技术、电子显镜技术等观察asODN对K562细胞株形态学、DNA变化、bcr/abl嵌合基因转录和表达、细胞存活、细胞DNA合成等的影响.结果:①各种asODN对CML细胞存活都有显著的抑制作用,其硫代asODN效果好,大抑制率达64.7%.②各种asODN对CML细胞的DNA合成有是显著的抑制作用,其硫代asODN效果好,大抑制率达85.8%.③各种asODN对CML细胞bcr/abl嵌合基因转录有显著的抑制作用, 48 h时,硫代asODN效果好,s-anti-b3a2和s-anti-myb联合用药几乎完全抑制bcr/abl的转录.④各种asODN对CML细胞的P210表达有显著的抑制作用.⑤各种asODN对CML细胞的形态学有显著的影响,电子显微镜发现有大量的凋亡小体出现.⑥DNA电泳显示:asODN对CML细胞作用后胞内DNA有裂解,电泳有细胞凋亡特征的梯形条带出现,其中联合作用的效果明显.结论:bcr/abl嵌合基因不但通过P210蛋白使CML细胞信息传导紊乱,细胞生长失控,而且bcr/abl嵌合基因抑制CML细胞的凋亡,通过抑制bcr/abl嵌合基因的表达既能抑制CML细胞的增殖,也能解除CML细胞凋亡的抑制.
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肝硬化肝细胞生长激素的信号传导与治疗
生长激素(GH)是一种由垂体前叶嗜酸细胞分泌的多肽激素,对机体生长发育、新陈代谢具有重要的调控作用.在某些疾病,GH的信号分子发生病理性变化,导致或促进机体生长发育异常、代谢紊乱.目前,靶向细胞信号传导的研究已为一些疾病的诊断、治疗提供了新措施.本文拟对肝硬化时GH的信号分子的变化与肝硬化的治疗模式作一概述.
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CD146——肾小管上皮细胞新的生物标志
CD146初是从黑色素瘤细胞上发现的细胞黏附分子,后来发现在内皮细胞、活化的T细胞等组织中也有表达,还能调节细胞渗透性,促进血管新生和参与细胞信号传导等,并与一些炎性疾病的发生、发展有关[1-5].
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表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂抑制肿瘤细胞生长的机制
21世纪肿瘤治疗学的大进展是以受体及其介导的细胞信号传导为靶点的分子靶向治疗从实验室走向临床并取得令人瞩目的效果.
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蛋白激酶C信号传导在心肌缺血预处理中的作用研究进展
心肌缺血预处理(ischemic preconditioning,IPC)是指一次或几次短暂的缺血/再灌注(I/R),可以增强心肌对此以后的较长时间缺血缺氧的耐受能力.IPC的心肌保护作用范围广,可以显著缩小梗死面积,减少缺血/再灌注后心律失常的发生,改善心脏功能.IPC的机制复杂,细胞外的预处理信号如何传至胞内引起胞浆乃至胞核内的反应尚未完全阐明.从IPC的诱发至产生效应的信号过程大致可以分三步:①内源物质的释放并作用于细胞膜.②启动胞内的信号传导途径.③终末效应物质发挥作用.大量研究表明,蛋白激酶C(protein kianse C,PKC)依赖的细胞信号传导是IPC中的重要环节.
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吉非替尼治疗非小细胞肺癌研究现状
肺癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌患者的80%,传统治疗手段是手术、放疗和化疗的综合治疗,靶向药物的出现,为晚期NSCLC患者带来了福音.表皮生长因子受体(EGFR)[1]是G蛋白、细胞因子受体、整合素等多种信号活动的结合物,为机体生长发育过程中起重要作用.异常活化的EGFR通路可改变细胞通路的交汇点,以EGFR等配体依赖的方式促进细胞的恶性转化以致肿瘤的发生.吉非替尼(gefitinib)作为以EGFR为靶点的药物,通过与底物中的Mg-ATP竞争,抑制酪氨酸激酶磷酸化,从而阻断肿瘤细胞信号传导发挥作用.
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激活素及相关肽在肝脏疾病中的研究现状
激活素(activin,ACT)、抑制素(inhibin,INH)都是早由性腺分离的糖蛋白激素,因对垂体卵泡刺激素(fol-licle stimulating hormone,FSH) 分泌分别呈正反馈和负反馈调节作用而得名。卵泡抑素(follistatin,FS)也是首先在性腺中发现的糖蛋白激素,也可抑制FSH分泌,但其效力仅为INH的10%~30%,后来发现FS是ACT结合蛋白,可与ACT不可逆结合,通过结合阻断ACT生物效应,参与ACT生理作用调节。ACT逐渐被认为是一种细胞信号传导基本介质,在胚胎发育、红细胞分化、骨形成、神经存活、心脏形成及炎症损伤修复过程中发挥一定作用。FS作为ACT结合蛋白在这些过程中参与组织细胞功能调节。ACT-FS系统平衡可能是维持某些组织细胞正常发育和功能正常所必需。近年来研究表明ACT、FS与肝脏关系密切,在肝再生、肝纤维化及肝肿瘤发生过程中,ACT和FS都发挥了重要作用。
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阻塞性黄疸大鼠胃黏膜损害中的细胞信号传导
[目的]探讨Toll样受体4(TLR4)介导的信号传导在阻塞性黄疸大鼠模型胃黏膜损害中的作用.[方法]将48只雌性Wistar大鼠随机分为假手术组、对照组、胆总管结扎1 d(E1)、3 d(E3)、7 d(E7)和14 d (E14)组,每组8只,胆总管结扎组双重结扎胆总管建立阻塞性黄疸模型(OJ).用荧光定量逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)对胃黏膜组织细胞中Toll样受体4(TLR4)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)mRNA做定量分析.[结果]E1组与E3组间TLR4和TNF-αmRNA的表达差异无统计学意义(P>0.05),E7组的表达高于E1、E3、对照组和假手术组(P<0.05),E14组的表达高于其余各组(P<0.05).假手术组、对照组、E1、E3组间差异无统计学意义(P>005).[结论]阻塞性黄疸时,TLR4介导的信号传导在胃黏膜损害中起了重要作用.
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P53与癫痫神经元损伤
细胞凋亡是当前生命科学研究的热门领域之一,全球自然科学研究论文集中三个领域分别是细胞信号传导,细胞凋亡和基因组研究.
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信息分子与面神经再生
面神经的损伤修复是一个复杂的过程,神经再生主要是轴突的再生,前提是神经元细胞体的存活.神经元细胞体的调控和再生微环境的营养和导向对受损神经的再生及再生轴突的延伸起重要作用.随着神经生物学及现代免疫学的发展,研究发现许多与细胞信号传导有关的分子如:神经营养因子类、细胞因子类及粘附分子参与了面神经损伤及其修复的过程,并发挥了重要的生物学功能.
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肺癌耐药机制研究的新进展
肺癌是常见的恶性肿瘤之一,75%的患者就诊时已是晚期,失去了手术机会,因此化疗成为肺癌重要的治疗手段,它能明显延长肺癌患者总的生存率,减轻症状,提高生活质量.然而肿瘤细胞对药物的耐受性却导致了肺癌化疗的失败.过去大量的研究发现,肺癌耐药的产生与多药耐药基因(MDR)和P-糖蛋白(P-gp)表达的增加,多药耐药相关蛋白基因(MRP)、肺耐药蛋白基因(LRP)及它们产物表达的增加,以及拓扑异构酶(TopoⅡ)表达下降和谷胱甘肽(GSH)及谷胱甘肽S转移酶(GST)系统表达增加等机制有关.近年来的研究表明,细胞信号传导中相关因子的表达异常、肿瘤细胞DNA修复的异常及凋亡相关基因的表达异常与肺癌耐药的产生也存在密切联系.本文主要就这三方面作一综述.
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P38MAPK与糖尿病肾病
糖尿病(DM)时,蛋白质非酶糖化、多元醇通路激活、蛋白激酶C(PKC)激活、氧化应激、肾脏血流动力学改变、遗传等相关病因病机对糖尿病肾病(DN)细胞内信号转导通路产生影响.目前有丝分裂原蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、一种与PKC相关在细胞信号通路中起重要作用的蛋白激酶在糖尿病肾病发病中受到重视,其亚族P38MAPK成为细胞信号传导和糖尿病肾病研究热点.
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正畸牙移动牙周组织中的细胞分子生物学反应
就正畸牙齿移动中牙周组织细胞分子生物学反应研究进展作一综述.
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筋膜学与中医药的关系
遍布全身的筋膜也就是人体的结缔组织,它是保护人体的支架,在神经和免疫系统的参与下,构成一个基本的系统,称为支持和储备系统。这些结缔组织支架,支持和包绕的各种已经分化的功能细胞构成人体的功能系统,这就是人体结构的两系统理论,以这两系统理论研究人体结构及功能的新解剖学方法称为筋膜解剖学,对这种支持与储备系统及其功能系统相互关系的研究,称为筋膜学[1]。
我们知道人体有各类筋膜组织,如浅筋膜,深筋膜等等,在骨科医生手术时对这类筋膜组织重视不够,只知道它是人体支持和保护的无足轻重的筋膜,但是近年来对筋膜组织的深入研究,发现它还有更重要的储备功能,对人体各种未分化的功能细胞即干细胞有储备功能,这种功能使生物维持较长的生命周期,通过细胞信号传导、分子扩散、神经反射调节、神经内分泌调节、自身免疫调节和细胞修复等来维持机体内环境的稳定。所以有的人称之为是人体的第十个功能系统。