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炎症性肠病的微生物因素及硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤治疗
炎症性肠病(IBD)中的溃疡性结肠炎(UC)和Crohn病(CD)近年发病率有上升趋势,其发病机制包括肠道黏膜的原发损害及炎性反应扩大两个阶段.
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重视溃疡性结肠炎的维持治疗
防止溃疡性结肠炎复发,维持治疗至关重要.如何提高溃疡性结肠炎维持治疗的疗效至今仍是临床上等待解决的难题.奥沙拉秦钠胶囊、柳氮磺胺吡啶对减少复发均有效,但是奥沙拉秦钠胶囊耐受性较好.对大部分溃疡性结肠炎患者而言,5-氨基水杨酸类药物是安全、有效的用药选择,但高危患者和对5-氨基水杨酸治疗无效的患者应换用其他药物.糖皮质激素无维持治疗效果,在症状缓解后应逐渐减量,尽可能过渡到氨基水杨酸类药物维持.免疫抑制剂硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤可试用于对上述药物不能维持或对糖皮质激素依赖患者,但这些药物毒性较5-氨基水杨酸大,疗效并不肯定,因此尚待研制耐受性更好、疗效更佳的药物以维持病变缓解.维持治疗的时间-般不应少于1 a.奥沙拉秦钠胶囊的维持剂量-般为口服1-2 g/d,柳氮磺胺吡啶-般为1-3 g/d.益生菌和其他生物治疗有良好的应用前景.
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药物代谢遗传学检测在硫唑嘌呤治疗炎症性肠病中的应用
炎症性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD).目前治疗该病的药物主要有氨基水杨酸、激素、免疫抑制剂及近年推出的生物制剂.其中的免疫抑制剂如硫唑嘌呤(AZA)和6-巯基嘌呤(6-MP)能够诱导和维持IBD缓解并减少激素依赖和耐药;但其疗效有明显的个体差异,约2/3患者有效,15%的患者无效,另有9%~25%的患者产生严重的骨髓抑制或肝毒性甚至危及生命.AZA治疗IBD在国外较普遍.近20年来,国人IBD患病率呈大幅增加,因此如何安全有效地用AZA治疗IBD具有重要的临床意义.
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合理使用免疫抑制剂以提高炎症性肠病的疗效
在炎症性肠病(IBD)药物治疗中,免疫抑制剂[常用的如硫唑嘌呤(AZA)和6-巯基嘌呤(6-MP)]主要用于糖皮质激素(简称为激素)治疗无效或激素依赖的患者,合理使用可提高疗效并大限度地减少药物不良反应的发生.免疫抑制剂用于IBD的治疗,近20年来在国外已广泛推广并不断有深入的研究,但在我国应用的经验和临床研究尚少.
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中剂量阿糖胞苷致惊厥1例报告
患儿,女,8岁,体重30 kg,体表面积约10 m2。主因“急性淋巴细胞白血病2年强化治疗”于2012年9月25日入院。前期在外院经VMLP(长春新碱+米托蒽醌+左旋门冬酰胺酶+泼尼松)方案诱导缓解,CAM(环磷酰胺+阿糖胞苷+6-巯基嘌呤)方案巩固治疗。后来我院按卫生部2010版“儿童急性淋巴细胞白血病临床路径”,以HD-MTX (大剂量甲氨蝶呤),COAD (环磷酰胺+长春新碱+阿糖胞苷+地塞米松)、CVDP (环磷酰胺+长春新碱+柔红霉素+泼尼松)、COAP (环磷酰胺+长春新碱+阿糖胞苷+泼尼松)、VDLD (长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶+地塞米松)等方案序贯化疗,并按路径给予腰椎穿刺术联合鞘内化疗预防中枢神经系统白血病,过程顺利,无严重不良事件发生。2013年9月30日流式细胞术检测骨髓微小残留病(minimal residual disease,MRD)结果:获取20万个细胞,MDR 细胞占总有核细胞239%,提示 MRD阳性;10月2日予VDLP(长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶+泼尼松)方案化疗,同时给予鞘内化疗(甲氨蝶呤125 mg+阿糖胞苷35 mg +地塞米松5 mg),测颅内压170 mmH2 O,脑脊液常规、生化未见异常。三周后外周血白细胞计数恢复至315×109/L,继予 CAM方案加强化疗:环磷酰胺(CTX)700 mg,d1;阿糖胞苷(Ara-C)600 mg /次, q 12 h,d2-4;6-巯基嘌呤(6-MP)40 mg,d1-7。患儿化疗第三天(10月28日)晨起发热,体温398℃,查体未见明确感染灶,考虑不除外Ara-C所致药物热,予退热药物治疗后体温下降,继续化疗,第三次Ara-C 于10:00-13:00顺利输注,输注后3 h 45 min (16:45)患儿突然出现抽搐,持续约1 min,当时无发热,针刺人中并予地西泮5 mg 静推后停止抽搐,17:30行头颅CT检查结果未见明显异常,停用第四次Ara-C。患儿持续意识恍惚,烦躁不安,语无伦次,答非所问,肌肉震颤,时有躁动及恶心呕吐,给予20%甘露醇100 mL快速静滴,氯丙嗪、异丙嗪各125 mg肌注,至22:00烦躁缓解,间断入睡,第三次Ara-C输注后10 h(28日23:00)开始患儿间断出现发热,体温38~385℃,无汗,无抽搐,予退热药治疗后症状缓解。至29日晨起患儿清醒,病情平稳,期间始终未使用抗生素,其后未再出现发热及抽搐等症状。
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常规量巯基嘌呤致急淋患儿严重毒性反应1例
临床资料患儿女性,4岁,因发热20余天伴面色苍白、乏力、消瘦、双下肢痛2天于1999年5月21日入院.查体:体温39.2℃,脉搏140次/分,精神差,消瘦,贫血貌.全身皮肤散在瘀斑,颈部及双侧腹股沟区可触及多个花生米大小淋巴结,质韧,无压痛.胸骨无压痛.双肺呼吸音粗.腹软,肝肋下3.0cm,质韧,脾肋下2.0cm.四肢脊柱无异常.实验室检查:外周血WBC27.4×109/L,幼稚淋巴细胞80%,Hb 84g/L,PLT 40×109/L.骨髓象示增生极度活跃,淋巴系异常增生,原始+幼稚细胞占96.5%,以小细胞为主,染色质成泥沙状,POX(一).
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EMA推荐批准戈利木单抗用于溃疡性结肠炎治疗
据《中国医药报》报道,欧洲药品管理局(EMA)日前向欧洲委员会推荐批准戈利木单抗(Simponi,杨森生物)用于治疗常规治疗无效或不能接受常规治疗的成人中度至重度溃疡性结肠炎。
溃疡性结肠炎的常规治疗药物包括糖皮质激素、6-巯基嘌呤或硫唑嘌呤。戈利木单抗是一种单克隆抗体,可抑制肿瘤坏死因子-α,这是一种炎性疾病的致病因子。 -
第六节炎症性肠病的其他治疗方法
1 免疫抑制剂:6-巯基嘌呤/咪唑硫嘌呤1.1 背景介绍嘌呤类似物,6-巯基嘌呤(6-MP)和咪唑硫嘌呤(AZA)在Crohn病的治疗过程中起着非常重要的作用,尤其对于那些依赖皮质类固醇或是抗皮质类固醇的疾病来说,这两种药物更是具有选择性.
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6-巯基嘌呤致严重骨髓抑制的遗传分析
文献报道6-MP的疗效和毒性与其代谢过程相关酶的基因多态性相关[1],TPMT是6-MP代谢过程的关键酶之一,能特异地催化6-MP甲基化而失活,从而影响其主要活性代谢产物TGNs的形成.为了研究患儿应用6-巯基嘌呤产生严重骨髓抑制的原因,我们对参与6-MP代谢的巯嘌呤甲基转移酶(TPMT)基因进行了测序和TPMT酶活力测定.
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038 6-巯基嘌呤和强的松用于新近诊断的克隆病患儿疗效的多中心试验
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021 6-巯基嘌呤和强的松在新近诊断为克隆病儿童中的多中心试验
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难治性炎症性肠病的治疗对策
近年来,我国炎症性肠病(IBD)的发病率逐渐增高,传统的治疗方法对多数患者有效.然而随着病例的增加,对常规治疗反应差甚至无反应的患者亦逐渐增加.据文献[1]报道,有30%~60%的IBD患者为难治性或激素依赖性,其中有些患者甚至对补救措施所使用的免疫抑制剂,如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤(MP)、环孢霉素(SA)和肿瘤坏死因子(TNF)单克隆抗体亦无反应,如何处理难治性IBD成为临床医师面临的一大难题.
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环磷酰胺治疗难治性炎症性肠病
急性重症炎症性肠病(IBD)的治疗一般选择大剂量皮质激素,但其中约30%~60%的患者可能发展为激素难治性或依赖性病变.对这些患者,应用免疫抑制剂,如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、环孢素或抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(抗TNF-α)等治疗可能有效,但仍有部分患者可能无效.即使应用抗TNF-α治疗,也仅有33%的患者于注射后4周才得以缓解.如不予重复注射抗TNF-α,大多数患者在治疗后48周内可能会复发.而且应用上述免疫抑制剂有可能产生包括结核在内的各种感染和抗TNF-α引起自身抗体所致的副作用,且治疗费用较高.因此,激素难治性重症IBD急性发作时的治疗难点是如何应用免疫抑制剂等有效措施使之迅速缓解.
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再谈溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗
著名的炎症性肠病专家Present(2001)曾言:医学界不相信6-巯基嘌呤(6 MP)和硫唑嘌呤(AZT)的效用,直至1995年Pearson等发表了克罗恩病(CD)6-MP及AZT的荟萃分析之后,Present对数百例溃疡性结肠炎(UC)用AZT治疗,观察到显著效果,认为6-MP及AZT是UC和CD有效的药物,在发生严重UC时使用,可防止复发,长期使用风险小,很安全.短期不良反应只有胰腺炎(3%~4%)、发热、皮疹(2%),这两种情况均与过敏有关.另外,白细胞减少有硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT)缺少者占10%,其经验中未见远期不良反应[1].Fraser等[2]报道30年来使用AZT大宗病例的经验,也未见远期不良反应.Present还提出联合用药的建议.
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NDUT15基因多态性与巯基嘌呤诱导的白细胞减少症的相关性
目的 探讨我国东部地区汉族人群中NDUT15基因SNP位点(rs 116855232)的多态性与儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)化疗药物巯基嘌呤(6-MP)引起的白细胞减少症的相关性.方法 选取133例确诊为ALL并接受正规治疗的患儿作为研究对象,根据化疗后白细胞减少程度分为白细胞减少组(WBC≤2.0×109/L)及对照组(WBC>2.0×109/L).利用限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)检测该SNP位点的多态性分布;并收集治疗初期以及维持治疗阶段患儿的临床资料.结果 133例ALL患儿中TT基因型4例,CT型31例,CC型98例.在治疗初期及维持治疗阶段白细胞减少组及对照组基因型频率分布差异有统计学意义(P均<0.05).在维持及加强治疗阶段TT基因型患儿6-MP用量显著低于其他基因型(P<0.05).结论 NDUT15基因多态性与6-MP药物诱导的白细胞减少症相关,相对于其他基因型,TT基因型患儿的6-MP用量应减少,以避免并发症发生.
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化疗后手足综合征的中西医治疗研究进展
手足综合征(hand-foot syndrome,HFS),又称为掌跖感觉丧失性红斑综合征(palmar-planter erythro-dysesthesia syndrome,PPES)、肢端红斑或Burgdof's综合征.1974年首次被描述与米托坦有关,1982年首先提出HFS与化疗有关,1984年由哈佛医学院英格兰戴肯尼斯医院的Lokich等[1]报道了5-氟脲嘧啶(5-FU)及其代谢物能引起HFS,以后陆续有学者报道.HFS是某些细胞毒性药物在手足部毛细血管渗出引致周围组织损伤的不良反应.主要临床表现为手和(或)足的麻木,感觉迟钝,感觉异常(如麻刺感、针刺感、烧灼感),无痛性或疼痛性肿胀或红斑,干燥,湿性脱屑,疼痛,严重者,可出现水疱,皮肤皲裂或表皮剥落,脱皮,脱指甲,出血,溃疡,剧烈疼痛,并且有行走和抓物困难,影响日常生活.目前已知的能引起HFS的化疗药物有:5-FU及其衍生物、卡培他滨、阿糖胞苷、阿霉素、表柔比星、多柔比星脂质体(LD)、脱氧氟脲嘧啶、羟基脲、6-巯基嘌呤、环磷酰胺、吉西他滨、多西他赛和长春瑞滨等.
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环孢素A、硫唑嘌呤、泼尼松的联合应用
硫唑嘌呤(AZP)及其代谢产物如6-巯基嘌呤(6-MP)可以穿过细胞膜,改变核酸结构,抑制T细胞、B细胞转化,减弱免疫应答.
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大剂量甲氨喋呤治疗引起暂时性视力丧失1例
患儿,男,9岁,体重32 kg,确诊为急性淋巴细胞性白血病L2型,临床分型为高危型,经口服泼尼松1周后,接用VMLP(长春新碱、米托蒽醌、左旋门冬酰胺酶、泼尼松)诱导缓解及CAM(环磷酰胺、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤)巩固治疗及每周"三联"鞘内注射1次,已完全缓解2个月.为预防髓外白血病,住院做大剂量甲氨喋呤治疗.
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大剂量氨甲蝶呤加阿糖胞苷化疗致严重剥脱性皮炎1例
患儿,男,11岁。因发热、皮肤瘀斑10 d首次入院。经查体、血常规检查、骨髓检查及治疗试验,按照HK-ALL97方案,确诊为急性淋巴细胞白血病(L2,高危)。化疗过程中反应较重,第2疗程方达完全缓解。本次入院患儿一般状况好,生命体征正常,全身皮肤无皮疹及出血点,心、肺、腹未见异常。复查血常规为:WBC 4.60×109/L,N 3.38×109/L,Hb 107 g/L, Plt 125×109/L。按计划予BLOCK1阶段化疗,考虑到本患儿化疗反应较重,故予减量使用。地塞米松9 mg,3次/d,口服,第1~5天;长春新碱2 mg静注,第1天和第6天;氨甲蝶呤6.5 g静滴,第1天;甲酰四氢叶酸钙20 mg静注,共10次;阿糖胞苷2.7 g静滴,第5天;左旋门冬酰胺酶30 000 IU静滴,第5天;6-巯基嘌呤100 mg/(次*d)口服,第1~5天。化疗同时进行水化、碱化3 000 ml/(m2*d),前5 d,仅有轻微的低热、乏力、恶心、及口腔黏膜炎等表现,双下肢出现散在数个暗红色斑丘疹,骨髓抑制明显。从第6天开始,患儿病情明显加重,表现为体温升高,反复呕吐,口腔黏膜充血糜烂、多处溃疡,整个头面部出现蜂窝织炎,伴腹泻,早期大便潜血阳性,晚期出现鲜血便。皮疹增多扩大,部分连成片,涉及躯干及上肢,部分皮疹中间出现坏死及渗出,以暴露部位为重。经积极治疗,到第15天左右皮疹逐渐干燥,从指(趾)末端开始出现大面积脱皮。病程中还出现严重的肾功能损害、高血糖、严重高血压、脑出血、昏迷等表现,终于第26天抢救无效死亡。