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缺氧诱导因子1与眼内新生血管
缺氧可上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表达,造成眼内新生血管形成.在缺氧状态下,VEGF的表达是由缺氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)诱导的.现就HIF-1的功能、信号传导途径、HIF-1表达与VEGF及眼内新生血管形成的关系等方面进行综述.
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缺氧应激反应中活性氧与缺氧诱导因子-1的相互作用
在缺氧条件下，线粒体会产生大量的活性氧（ reactive oxygen species， ROS），随即大量的活性氧将会诱导机体产生缺氧应激反应。缺氧诱导因子1（hypoxia inducible factor 1， HIF?1）是缺氧应激反应中的中枢调控因子。有研究表明， ROS主要通过抑制脯氨酸羟化酶家族（ prolyl hydroxylases， PHDs）的活性来抑制HIF?1α的泛素化降解，从而稳定HIF?1。而HIF?1蛋白水平的升高有助于机体应对缺氧微环境。近研究还发现， REDD?1可以通过ROS对HIF?1产生负调控作用，从而抑制肿瘤的形成；秀丽线虫呼吸突变体的产生会导致ROS水平增加，从而增强HIF?1的活性，终延长的线虫寿命；以及ROS、 HIF?1促进自噬的产生。因此，了解缺氧条件下ROS与HIF?1之间的相互作用关系，对于今后肿瘤、衰老和自噬的研究具有重要意义。
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缺氧诱导因子1α蛋白质水平及活性调节
缺氧诱导因子1α不仅对于机体在缺氧条件下维持正常的生理功能具有特别重要的意义,还在肿瘤的生长以及神经细胞凋亡等病理过程中起关键作用. 缺氧诱导因子1α能调节许多下游基因的表达水平,但人们对其自身的蛋白质水平和转录活性调节机制尚知之不多.新的研究发现缺氧诱导因子1α的蛋白质水平和转录活性调节机制涉及多个信号通路;在缺氧诱导因子1α的蛋白质水平和转录活性调节机制中,羟基化调节和蛋白磷酸化调节起主导作用.
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缺氧诱导因子-1α和血红素加氧酶-1在胃癌组织中的表达和临床意义
目的 研究缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)和血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)在胃癌组织中的表达,探讨它们在胃癌发生发展、浸润和转移中的作用.方法 应用免疫组织化学SP法检测96例胃癌组织中HIF-1α和HO-1的表达,分析其临床意义及两者之间的相关性.结果 胃癌组织中HIF-1α和HO-1的阳性表达率为73.96%和70.83%,明显高于正常胃组织中的表达水平,差异有统计学意义(P<0.05).HIF-1α和HO-1的表达与胃癌的不同组织学分级、临床TNM分期、浸润深度和淋巴结转移有关(P<0.05或P<0.01),与患者的年龄、性别和肿瘤的大小无关.HIF-1α和HO-1间存在相关性(r=0.657,P<0.05).结论 HIF-1α和HO-1在胃癌发生发展中起重要作用,HIF-1α和HO-1的阳性表达可作为判断肿瘤具有高度侵袭转移潜能和预后不良的指标.
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缺氧诱导因子-1和凋亡信号调节激酶1在肝癌细胞SMMC-7721缺氧时化疗耐药形成中的作用
目的 研究不同氧气条件下肝癌细胞HIF-1和ASK1表达水平在化疗过程中的变化.方法 噻唑蓝(MTT)比色法检测肝癌细胞生长情况和药物中效浓度(IC50).逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)和Western blot法检测HIF-1α和ASK1表达水平,比较氧气、化疗药物、HIF-1抑制等因素对他们表达的影响.结果 化疗对肝癌细胞常氧时抑制效果较缺氧时更明显,常氧和缺氧IC50存在明显差异.缺氧时两者表达水平均升高,HIF-1α在IC50缺氧组中翻译水平高,ASK1在IC50常氧组中翻译表达多.结论 HIF-1α可能在缺氧时通过对ASK1蛋白水平的抑制实现肝癌细胞化疗耐药形成.
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缺氧诱导因子-1对肾微血管内皮细胞缺氧再复氧损伤免疫调节作用
目的探讨低氧诱导因子-1(HIF-1)在肾微血管内皮细胞(HGMECs)缺氧再复氧损伤中的免疫调节作用.方法建立HGMECs缺氧再复氧模型,应用特异性脯氨酰羟化酶抑制剂3,4-DHB和环氧酶-2阻断药物NS-398预处理HGMECs,设对照、缺氧复氧、3,4-DHB和NS-398四组.采用逆转录-聚合酶链反应、免疫印记和酶联免疫吸附试验等方法检测各组细胞HIF-1α、血红素氧合酶-1(HO-1)的mRNA和蛋白的表达及上清中可溶性细胞间黏附因子-1(sICAM-1)的水平;将各组HGMECs与异体淋巴细胞混合培养(MELR),检测淋巴细胞增殖程度和MELR上清中白细胞介素-2(IL-2)的表达水平.结果与对照组相比,HGMECs经缺氧复氧损伤后HIF-1α蛋白和HO-1 mRNA表达水平显著增高(P<0.01),上清中sICAM-1(14.55±1.13 vs 7.90±1.61) ng、异体淋巴细胞增殖率(0.191±0.053 vs 0.069±0.032)和MELR上清中IL-2(40.0±5.0 vs 18.0±3.0) pg水平均有显著增高(P<0.01).与缺氧复氧组比较,3,4-DHB干预组HIF-1α蛋白和HO-1 mRNA表达水平显著增高(P<0.05),而淋巴细胞增殖率(0.079±0.038,P<0.01)及IL-2(25.7±6.1 pg,P<0.01)和sICAM-1(8.71±1.32 ng,P<0.01)水平则显著下调.与缺氧复氧组比较,NS-398干预组HIF-1α蛋白和HO-1 mRNA表达水平显著减低(P<0.01),而淋巴细胞增殖率(0.268±0.079)及IL-2(51.0±11.0) pg和sICAM-1(20.33±3.05) ng表达水平则显著增高(P<0.05).结论缺氧复氧会对HGMECs造成免疫学损伤,HIF-1α稳定表达可起到保护性作用.
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缺氧诱导因子-1α在婴幼儿血管瘤及血管畸形中的表达与意义
目的 本研究拟通过检测缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、细胞增殖核抗原Ki-67、血管内皮标志抗原CD34在婴幼儿血管瘤不同时期、血管畸形和儿童正常皮肤中的表达,探讨缺氧在血管瘤血管生成、细胞增殖中的作用.方法 采用免疫组织化学S-P染色法,检测CD34、HIF-1α、VEGF和Ki-67在小儿血管瘤、血管畸形及正常皮肤组织中的表达,并计算微血管密度(MVD).结果 不同时期血管瘤之间,血管瘤与血管畸形、正常皮肤之间HIF-1α、VEGF、Ki-67、MVD均有显著性差异(P<0.05).血管瘤中HIF-1α表达分别与VEGF、Ki-67、MVD表达呈正相关;而血管畸形HIF-1α与VEGF表达不存在相关关系.结论 缺氧是不同时期血管瘤的普遍现象.HIF-1α能促进血管瘤血管生成.而在血管畸形中可能不存在缺氧的微环境,是"血管内皮细胞生长正常的血管形态异常",因此在血管畸形中不会发生内皮细胞的增殖,也不存在类似血管瘤那样出现增生期和消退期.
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裸鼠皮下移植人神经母细胞瘤模型的建立和HIF-1α及其相关蛋白的表达
目的 探讨应用人神经母细胞瘤细胞株建立裸鼠皮下神经母细胞瘤模型,测定缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1α)及其相关蛋白在该模型中的表达,了解HIF-1α及其相关蛋白在神经母细胞瘤发生发展中的作用,为神经母细胞瘤(neuroblastoma NB)的发病机制研究和诊治提供新的思路与方法.方法 应用KP-N-NS人肾上腺神经母细胞瘤细胞株建立模型.采用S-P免疫组织化学方法检测裸小鼠皮下移植瘤、手术切除的神经母细胞瘤肿瘤标本、正常人肾上腺髓质组织中HIF-1α、VEGF及TGF-α的表达情况.结合免疫组化结果对HIF-1α阳性组与HIF-1α阴性组裸鼠的体重变化、瘤体重量、存活天数进行比较,并对实验结果进行统计学处理.结果 4周后解剖结果证实成模率80%;HIF-1α、VEGF及TGF-α在肿瘤组织中的阳性表达率显著高于正常组织(P＜0.01),肿瘤组与阳性对照组HIF-1α、VEGF、TGF-α三种蛋白的阳性染色的积分光密度(integrating optical density,IOD)值明显高于阴性对照组(P＜0.01).HIF-1α在肿瘤组与阳性对照组中的表达与VEGF的表达成正相关(P＜0.05),与TGF-α的表达无明显相关性(P＞0.05);HIF-1α阳性组与HIF-1α阴性组体重变化、瘤体重量及存活天数比较,差异有统计学意义(P＜0.01);HIF-1α阳性组较HIF-1α阴性组裸鼠生存时间短(P＜0.05).结论 该模型用于研究人类神经母细胞瘤,造模时间短,成瘤率高,生物学行为与人类神经母细胞瘤接近.HIF-1α、VEGF及TGF-α蛋白的阳性表达与神经母细胞瘤的浸润及转移有关.HIF-1α与VEGF在神经母细胞瘤的发生发展过程中可能存在一定的协同作用.HIF-1α的高表达是预后不良的一个重要指标.
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HIF-1α、VEGF及Bcl-2在宫颈癌组织中的表达及其意义
[目的]探讨低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)及B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)在宫颈癌组织中的表达及意义.[方法]采用免疫组化法检测82例宫颈癌及正常宫颈组织中HIF-1α、VEGF及Bcl-2的表达,并分析三者与临床病理参数的关系.[结果]在宫颈癌组织中HIF-1α、VEGF、Bcl-2的阳性表达率分别为80.48％(66/82)、82.93％(68/82)、73.17％(60/82),显著高于正常宫颈组织的2.43％(2/82)、3.65％ (3/82)、30.48％(25/82),其差异均有统计学意义(P＜0.05).不同分化、分期和有无淋巴结转移的HIF-1α、VEGF阳性表达率比较差异有统计学意义(P＜0.05),而宫颈癌中Bcl-2阳性表达率与各临床参数无相关性(P＞0.05);HIF-1α、VEGF阳性表达率与年龄、性别及病灶大小无关(P＞0.05).经Pearson相关性分析,宫颈癌组织中HIF-1α与VEGF、Bcl-2表达呈正相关(r=0.685,P=0.010;r=0.532,P=0.025);VEGF与Bcl-2表达呈正相关(r=0.584,P=0.033).[结论]HIF-1α、VEGF及Bcl-2在宫颈癌组织中高表达,可作为判断宫颈癌发生及淋巴结转移的参考指标.
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HIF-1α、VEGF及MMP-9在非小细胞肺癌组织中的表达及其意义
[目的]探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)在非小细胞肺癌(NSCLC)组织中的表达.[方法]采用免疫组化法检测91例NSCLC组织及相对应的癌旁正常组织中hIF-1α、VEGF及MMP-9的阳性表达,并分析其与NSCLC临床病理参数的关系.[结果]NSCLC中HIF-1α、VEGF及MMP-9阳性率均显著高于癌旁正常组织(P<0.05);低分化NSCLC中hIF-1α、VEGF及MMP-9阳性率高于中高分化(P<0.05);Ⅲ~Ⅳ期的NSCLC中hIF-1α、VEGF及MMP-9阳性率高于Ⅰ~Ⅱ期(P<0.05),有淋巴结转移的NSCLC中hIF-1α、VEGF及MMP-9阳性率高于无淋巴结转移的(P<0.05);而NSCLC中HIF-1α、VEGF及MMP-9阳性率与年龄、性别、肿瘤直径及病理类型无关(P>0.05);NSCLC中hIF-1α、VEGF及MMP-9阳性表达呈两两正相关(P<0.05).[结论]HIF-1α、VEGF及MMP-9在NSCLC组织中高表达,且与病情的发生发展相关,三者联合检测可能为NSCLC的预后评估及靶向治疗提供依据.
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HIF-1α和 VEGF 在喉癌组织中的表达及其意义
【目的】探讨缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），血管内皮生长因子（VEGF）在喉癌中的表达及与临床病理特征的关系。【方法】采用免疫组化染色检测62例喉癌组织及46例癌旁组织中HIF-1α和VEGF的表达情况，并结合相关临床病理参数进行分析。【结果】HIF-1α和VEGF在喉癌中阳性表达率分别为67．74％和62．90％，均高于癌旁组织中的表达（ P ＜0．05），且两者表达呈显著正相关性（ P ＜0．05）。HIF-1α表达与TNM 分期和临床分期相关，VEGF表达则与临床分期和淋巴结转移相关（ P ＜0．05）。生存分析表明 HIF-1α、VEGF阳性和阴性表达患者无瘤生存率和总生存率差异显著（ P ＜0．05）。【结论】HIF-1α和VEGF在喉癌的发生发展中发挥着重要作用，且两者存在相互协同作用。HIF-1α可能通过上调VEGF的表达，促进肿瘤血管生成，并导致肿瘤浸润和淋巴结转移，两者可作为判断喉癌生物学行为和预后的重要指标。
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缺氧诱导因子-1α小干扰RNA对人膀胱癌小鼠移植瘤生长的实验研究
目的 观察缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)siRNA对人膀胱癌小鼠膀胱原位移植瘤生长的抑制作用,探讨HIF-1α作为膀胱癌基因治疗靶点的有效性.方法 把已稳定转染pGC-siHIF-1α的人膀胱癌细胞株T24接种至小鼠膀胱.通过CT观察肿瘤生长,应用免疫组化(SABC)检测肿瘤细胞HIF-1α和肿瘤间质CD34的水平,根据CD34表达情况评价肿瘤微血管密度(MVD).末端脱氧核苷酸转移酶标注法(TUNEL)测定肿瘤细胞凋亡指数;二苯基溴化四氮唑蓝(MTT)法测定肿瘤细胞增值率;流式细胞仪(FCM)测定肿瘤细胞周期分布.结果 实验组与对照组相比较,实验组成瘤率低,肿瘤生长速度缓慢(p＜0.05);HIF-1α水平下降(P＜0.01);肿瘤微血管密度减少(P＜0.01);凋亡指数升高(P＜0.01);增殖能力减弱(P＜0.01);G0/GI期细胞增多,G2/M期和S期细胞均减少(P＜0.05);与对照组相比较,组间差异均具有统计学意义.结论 以HIF-1α为靶点的siRNA有抑制H1F-1α表达,遏制膀胱癌T24细胞在体内生长的作用,HIF-1 0有可能成为临床膀胱癌基因治疗的新的有效靶点.
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低氧诱导因子在肾脏疾病中的作用研究进展
直接或间接引起的缺氧是各种肾脏疾病发生发展的重要病理机制,作为机体内唯一一种调节氧稳态的关键核转录因子,低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)对其下游靶基因的调控是细胞缺氧后反应的主要机制.近年研究发现,HIF与肾脏疾病的发生发展有着密切的关系.本文就HIF在肾脏疾病中的调节作用进行综述.
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低氧诱导因子相关microRNAs在肾脏疾病中作用研究进展
缺氧是各种肾脏疾病发病机制的重要因素.低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)对其靶基因的调节是细胞缺氧后的主要适应机制.近年来研究发现,具有抑制或诱导靶基因转录后水平表达功能的microRNA (miRNA)在各种肾脏疾病发生中具有重要的调节作用.而由HIF依赖或相关途径的miRNA可以快速可逆地调控肾组织细胞的损伤及修复过程.现就HIF相关miRNA在肾脏疾病中的作用进展作一综述.
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HIF信号通路在嗜铬细胞瘤发生发展中的作用
缺氧诱导因子(HIFs)是一种控制能量代谢、生物合成等过程的转录因子.HIFs调节的异常能够导致肿瘤发生发展.在神经内分泌肿瘤,特别是嗜铬细胞瘤/副神经节瘤中,HIF信号途径发挥重要作用.根据突变基因主要的转录信号,嗜铬细胞瘤/副神经节瘤可以分为两种基因簇(cluster),与假性缺氧环境相关的cluster 1,以及富含激酶受体的cluster 2.两种基因簇通过HIF信号通路相互关联,对肿瘤的发生发展至关重要.本文对HIF信号通路在嗜铬细胞瘤发生发展中的作用作一综述.
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膀胱出口梗阻缺氧诱导因子诱导上皮钙粘蛋白胶原转化与逼尿肌功能相关性的研究
目的 探讨缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)诱导上皮钙粘蛋白(Epithelial cadherin,E-cad)胶原转化与逼尿肌功能的相关性.方法 选择2014年5月至2017年10月泌尿外科入院手术治疗的膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction,BOO)所致逼尿肌过度活动(OAAB)患者50例,设为观察组;选择同期入院治疗的膀胱出口梗阻无OAB患者50例,设为对照组.采用UDS-94-BT尿动力仪完成两组患者大尿流率、逼尿肌不稳定(detrusor instability,DI)及大尿流率逼尿肌压力.采用免疫组织化学法测定两组逼尿肌HIF、E-cad胶原蛋白表达;对膀胱出口梗阻HIF诱导Ecad胶原转化与逼尿肌功能进行相关性分析.结果 观察组HIF阳性率表达,均高于对照组(P＜0.05);E-cad胶原蛋白表达低于对照组(P＜0.05).观察组大尿流率及大尿流率逼尿肌压力,均小于对照组(P＜0.05);观察组DI率,高于对照组(P＜0.05);SPSS Pearson相关性分析结果表明:观察组大尿流率、DI及大尿流率逼尿肌压力与HIF胶原蛋白阳性率呈负相关性(P＜0.05),而与E-cad呈正相关(P＜0.05).结论 HIF与E-cad在膀胱出口梗阻患者中表达异常,且与逼尿肌功能明显相关,对膀胱出口梗阻逼尿肌功能异常发病机制的研究以及疾病的治疗提供了新的思路.
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缺氧诱导因子-1α和血管内皮生长因子在膀胱尿路上皮癌中的表达及临床意义
目的 初步探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)在膀胱尿路上皮癌(BUV)中表达的临床意义及两者的相关性.方法 采用免疫组织化学S-P方法分别检测BUC组织和正常膀胱黏膜组织中的HIF-1α和VEGF蛋白的表达水平.运用统计学方法对比分析HIF-1α和VEGF在两种不同组织的表达和相关性以及与临床病理特征之间的关系.结果 HIF-1α、VEGF在BUC中的阳性表达率(57.1％、72.5％),都明显高于正常组织(4.1％、6.1％),差异有显著统计学意义(P＜0.01).BUC中HIF-1oα表达水平和VEGF表达水平呈现正相关(P＜0.01).两者表达水平与BUC肌层浸润、非肌层浸润、细胞级别以及淋巴结转移均有相关性(P＜0.05).结论 在BUC中HIF-1α与VEGF的表达密切相关,并且均与临床病理特征有很大关系.因此,联合检测HIF-1α和VEGF有助于BUC的预后判断及复发风险预测,对分子靶向治疗膀胱癌也可能具有一定指导意义.
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基底细胞样乳腺癌中HIF-1α及Glut-1的表达及意义
目的:探讨缺氧诱导因子1α(HIF-1α)及葡萄糖转运蛋白1(Glut-1)蛋白在基底细胞样乳腺癌(BLBC)中的表达及临床意义.方法:采用免疫组化方法检测95例BLBC及其癌旁乳腺组织与708例非BLBC组织中HIF-1 α及Glut-1蛋白的表达,分析两者表达与BLBC临床病理因素的关系.结果:HIF-1α及Glut-1蛋白在BLBC组织的阳性表达率均明显高于癌旁组织与非BLBC组织(均P＜0.05),两种蛋白的表达呈明显正相关(r=0.368,P＜0.05).结论:HIF-1α和Glut-1的表达在BLBC组织中同时升高,两者可能共同参与了BLBC的发生、发展,并可能作为评估BLBC患者预后的指标.
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CoCl2模拟缺氧环境下肝癌细胞生物钟基因表达的变化
目的:观察氯化钴(CoCl2)模拟缺氧环境下肝癌细胞生物钟基因表达的变化.方法:以不同浓度(0,50,100,200 μmol/L)的CoCl2处理肝癌细胞系Huh7细胞24 h后,用Western blot检测细胞中缺氧诱导因子1 α(HIF-1 α)的蛋白表达,real-time PCR检测细胞中生物钟基因CLOCK、BMAL1、Per1、Per2、Per3、Cry1、Cry2、CKIε的mRNA表达.结果:Western blot结果显示,未处理Huh7细胞(0μmol/L CoCl2)无HIF-1 α表达,而各浓度的CoCl2处理后,Huh7细胞出现明显的HIF-1α的蛋白表达,且表达水平随CoCl2浓度增加而升高.real-time PCR结果显示,CoCl2处理后的Huh7细胞中BMAL1、Per1、Cry2的mRNA水平明显上调,而CLOCK、Cry1、Per2、Per3、CKIε的mRNA水平明显下调,且均呈CoCl2浓度依赖性(均P＜0.05).结论:缺氧微环境可能是引起肝癌细胞生物钟基因表达异常的原因之一.
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缺氧诱导因子1α在肝癌细胞上皮-间充质化中的作用
目的:探讨缺氧诱导因子1 α(HIF-1 α)在肝癌上皮-间充质化(EMT)中的作用.方法:采用可调控HIF-1 α表达的肝癌HepG2Tet-on-HIF-1α细胞系,首先用real-time PCR与Western blot方法检测低氧环境中HepG2Tet-on-HIF-1α细胞EMT相关分子(E-cadherin,vimentin,FSP-1)及HIF-1 α的mRNA和蛋白表达水平,然后在常氧环境下,采用强力霉素(Dox)诱导HepG2Tet-on-HIF-1α细胞HIF-1 α过表达,以及HepG2Tet-on-HIF-1α细胞经Dox处理后再转染HIF-1αsiRNA,观察上述分子的表达情况.结果:低氧处理后,HepG2Tet-on-HIF-1α细胞EMT相关分子及HIF-1 α的mRNA和蛋白表达水平较常氧状态下均明显增加(均P＜0.05)；常氧环境下,Dox能诱导HepG2Tet-on-HIF-1α细胞HIF-1 α过表达,同时明显增加EMT相关分子的mRNA和蛋白表达水平(均P＜0.05),但转染HIF-1αsiRNA后,Dox的诱导作用被取消.结论:HIF-1α促进HepG2细胞EMT,并可能是肝癌基因治疗的有效靶点.
