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内洋地黄素介导大鼠心肌缺氧复氧损伤的实验研究
目的研究内洋地黄素在离体大鼠心脏缺氧复氧损伤中的变化,观察内洋地黄素特异性拮抗剂地高辛抗血清对大鼠心脏缺氧复氧损伤的保护作用,明确内洋地黄素在心脏缺氧复氧损伤中的作用与机制.方法制备离体大鼠心脏缺氧复氧损伤模型,SD大鼠随机分为6组(n=10):正常对照组,缺氧复氧损伤组,维拉帕米组,小剂量、中剂量、大剂量地高辛抗血清组.连续记录各组心外膜ECG、HR、LVDP、±dp/dtmax.各组于复氧灌流结束时,取左心室心肌组织测定心肌匀浆中内洋地黄素含量、MDA含量、细胞膜Na+-K+-ATP酶活性以及线粒体内Ca2+水平.结果缺氧复氧损伤组ECG表现为ST段显著抬高,心率减慢,LVDP和±dp/dtmax显著降低,于复氧灌流早期出现严重室性心律失常;心肌组织内洋地黄素水平和MDA含量明显升高,细胞膜Na+-K+-ATP酶活性明显下降,线粒体内Ca2+水平显著升高.中、大剂量地高辛抗血清能明显降低心肌组织内洋地黄素水平和MDA含量,恢复心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶活性,降低线粒体内Ca2+水平,改善心肌缺血性ST段抬高,显著改善血流动力学,拮抗再灌注引起的室性心律失常.结论地高辛抗血清通过拮抗内洋地黄素,恢复心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶活性,减轻细胞内Ca2+超载,对缺氧复氧损伤心肌有明显的保护作用.表明内洋地黄素是介导心肌缺氧复氧损伤的重要物质之一.
关键词： 内洋地黄素 地高辛抗血清 缺氧复氧损伤/心肌 钠-钾-腺苷三磷酸酶 血流动力学 -
内洋地黄素的双重作用与心血管重塑
内洋地黄素是Na+-K+-ATP酶的内源性配体,有强心、利尿、缩血管等作用.研究发现,它与Na+-K+-ATP酶在膜穴上结合后,在细胞内组装信号转导的复合物,通过一系列信号级联反应及活化多条信号通路,刺激细胞增殖和诱导细胞死亡,从而参与心血管重塑的发生.
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内洋地黄素在心血管疾病中作用的研究
内洋地黄素是由肾上腺产生和分泌的一种具有洋地黄样生物活性的物质,是洋地黄受体的内源性递质,具有强心、利尿、缩血管等作用.研究发现,内洋地黄素可参与高血压、心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管疾病的发病机制和病理生理过程,在心血管系统疾病中的作用具有重要意义.
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地高辛抗血清拮抗大鼠缺血再灌注引起的脑损伤
研究地高辛抗血清对缺血再灌注脑损伤的拮抗作用,采用了大鼠全脑缺血再灌注模型,比色法检测脑匀浆液中超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量、脑细胞膜Na+-K+-交换ATP酶活性、血清肌酸激酶(CK)含量;用放射免疫法检测脑匀浆液中内洋地黄素含量.结果发现,全脑缺血再灌注导致脑组织SOD活性和ATP酶活性显著下降,脑组织MDA水平、内洋地黄素水平和血清CK水平显著升高.地高辛抗血清能改善由于脑缺血再灌注所造成的SOD、ATP酶活性的下降以及MDA、CK和内洋地黄素水平的升高.结果表明,地高辛抗血清对脑缺血再灌注脑损伤具有保护作用,其作用机制与减轻脂质过氧化、促进自由基的清除以及改善脑能量代谢有关.这些作用可能是通过拮抗内洋地黄素的作用而实现的.
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内洋地黄素介导脑缺血-再灌注损伤
目的观察大鼠脑缺血-再灌注损伤时内洋地黄素水平变化及内洋地黄素拮抗药地高辛抗血清对脑缺血-再灌注损伤的防治作用.方法采用Kameyamas三动脉夹闭法制作双侧大脑半球缺血模型.缺血30分钟后再灌注.于再灌注同时,尾静脉注射不同剂量内洋地黄素拮抗药地高辛抗血清.再灌注60分钟后取血分离血清,同时断头取脑制作脑匀浆.测定血清CK含量、血清和脑组织内洋地黄素含量以及脑组织ATP酶活性.结果脑缺血-再灌注时,脑组织和血清内洋地黄素水平明显升高,血清CK活性显著增高,而脑组织ATP酶活性显著下降.地高辛抗血清能显著降低脑组织内洋地黄素水平降低血清CK活性,但血清内洋地黄素水平却显著提高;大、中剂量地高辛抗血清能明显提高脑组织ATP酶活性.结论脑缺血再灌注时内洋地黄素水平显著升高,内洋地黄素是介导脑缺血-再灌注损伤的重要因子.内洋地黄素拮抗药地高辛抗血清通过拮抗内洋地黄素而减轻脑缺血-再灌注损伤,对脑缺血-再灌注损伤具有防治作用.
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内洋地黄素与脑血管疾病
内洋地黄素是一种具有洋地黄样生物活性的因子,是钠泵抑制剂和洋地黄受体的内源性介质,主要分布于下丘脑和肾上腺,具有利尿利钠、缩血管和强心作用.近年来的研究发现,内洋地黄素与脑血管疾病关系密切,血清和脑脊液中内洋地黄素的水平与脑血管痉挛、意识改变、脑出血和脑缺血程度呈正相关.地高辛抗体通过拮抗内洋地黄素的生物活性,对防治缺血性脑损伤可能具有重要的潜在价值.
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内洋地黄素通过影响细胞凋亡和炎症相关基因表达介导心肌缺血再灌注损伤
目的:利用信号转导基因芯片观察心肌缺血再灌注(myocardial ischemia reperfusion,MIR)时心肌凋亡和炎症相关基因表达变化,以及内洋地黄素特异性拮抗剂地高辛抗体对它们的影响,证明内洋地黄素通过影响细胞凋亡和炎症相关基因表达介导MIR损伤,完善内洋地黄素介导MIR损伤的作用机制.方法:采用结扎大鼠左冠状动脉前降支30 min,复灌60 min制作在体大鼠MIR模型.SD大鼠随机分成3组,每组3只,分别为假手术组、MIR组、地高辛抗血清组,各组于再灌注60 min后立即取左室心尖部缺血区心肌,应用基因芯片技术检测心肌凋亡和炎症相关基因表达.结果:与假手术组比较,MIR组Bax、Bcl-2、Bcl-2L1和Birc 1b等凋亡相关基因表达下调,但Bcl-2/Bax比率下降;IL、TNF、ICAM-1等介导炎症相关基因表达有上调或是上调趋势.与MIR组比较,地高辛抗血清组Bax、Bcl-2和Birc3等相关凋亡基因表达均上调.但Bcl-2/Bax比率上升;IL、TNF、ICAM-1等介导炎症相关基因表达下调或是下调趋势.结论:内洋地黄素具有下调抑制凋亡基因表达和上调炎症基因表达作用,内洋地黄素拮抗剂地高辛抗血清通过拮抗内源性洋地黄素,阻断后者的下调抑制心肌凋亡相关基因和上调炎症相关基因表达的作用而发挥心肌保护作用.
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地高辛抗体对大鼠再灌注心肌一氧化氮合酶同工酶表达的影响
目的:观察心肌缺血再灌注 (myocardial ischemia reperfusion, MIR)时大鼠心肌组织、血清NO水平及一氧化氮合酶(NOS)同工酶蛋白表达的变化和内洋地黄素特异性抗体对MIR时心肌NO系统损伤的保护作用.方法:采用左冠状动脉前降支结扎 30 min,复灌 45 min 建立在体大鼠MIR模型,Sprauge-Dawley大鼠随机分成7组,每组10只:假手术组,MIR模型组,生理盐水组,维拉帕米组,小、中、高剂量地高辛抗血清组(9、18、36 mg/kg).各组于再灌注 45 min 后立即取左室心尖部缺血区心肌并断尾取血,检测心肌匀浆和静脉血中NO含量,心肌匀浆中的内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)水平,免疫组织化学SABC法检测心肌组织eNOS、iNOS;光镜下观察心肌组织形态学变化.结果:MIR时心肌组织NO水平明显降低,但血清中NO水平无明显变化;eNOS表达明显减少,iNOS表达明显增加,心肌组织结构发生明显损伤;中、高剂量地高辛抗血清能有效降低心肌组织iNOS表达,恢复心肌细胞eNOS活性,提高心肌组织和血液中的NO水平,减轻MIR导致的心肌组织结构损伤.结论:内洋地黄素特异性抗体对MIR造成的心肌NO系统损伤具有明显的保护作用,其作用机制可能通过拮抗内洋地黄素,调节心肌NOS同工酶的表达紊乱而实现.
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大鼠心肌缺血再灌注损伤对心肌细胞膜钠泵表达的影响
目的:观察心肌缺血再灌注(MIR)损伤大鼠心肌组织内洋地黄素水平、ATP酶活性、线粒体Ca2+浓度以及Na+-K+-ATP酶各亚基基因表达的改变,并观察钙通道阻滞剂维拉帕米对其影响,探讨内洋地黄素在MIR损伤细胞内钙超载中的可能作用及其机制.方法:24只雄性SD大鼠随机分成3组,每组8只.假手术组:丝线穿过左冠状动脉前降支,但不结扎;缺血再灌注组(MIR组):结扎左冠状动脉前降支 30 min,再灌注 45 min;维拉帕米组:MIR模型+5 mg/kg 维拉帕米,维拉帕米于再灌注前 5 min 经股静脉注射.取缺血区左室心肌检测心肌匀浆内洋地黄素水平、心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性、线粒体Ca2+浓度;免疫组化方法检测心肌Na+-K+-ATP酶α1、α2、α3和β1亚基蛋白水平表达的改变.结果:MIR损伤时,心肌组织内洋地黄素水平明显升高,心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性显著下降,线粒体Ca2+浓度升高,Na+-K+-ATP酶α1、α2、α3和β1亚基蛋白水平表达均明显下降;维拉帕米除具有降低线粒体Ca2+浓度外,对缺血再灌注引起的其它各项异常指标无明显改善作用.结论:MIR促进机体内洋地黄素分泌增加,后者可能通过影响心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶α1、α2、α3和β1亚基基因表达,抑制Na+-K+-ATP酶活性,导致线粒体内Ca2+超载.
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地高辛抗体对大鼠再灌注心肌NO系统的影响
目的 观察心肌缺血/再灌注(myocardial ischemia reperfusion,MIR)时大鼠心肌组织,血清NO水平及NOS同工酶蛋白表达的变化和内洋地黄素特异性抗体对MIR时心肌NO系统损伤的保护作用.方法 采用左冠状动脉前降支结扎30 min,复灌45 min建立在体大鼠MIR模型,Sprauge-Dawley大鼠随机分成7组,每组10只,假手术组、缺血/再灌注模型组、生理盐水组、维拉帕米组、小剂量、中剂量、高剂量地高辛抗血清组.各组于再灌注45 min后立即取左室心尖部缺血区心肌并断尾取血,检测心肌匀浆和静脉血中NO含量,心肌匀浆中的eNOS、iNOS水平,免疫组织化学SABC法检测心肌组织eNOS、iNOS;光镜下观察心肌组织形态学变化.结果 MIR时心肌组织NO水平明显降低,但血清中NO水平无明显变化;eNOS表达明显减少,iNOS表达明显增加,心肌组织结构发生明显损伤;中、高剂量地高辛抗血清能有效降低心肌组织iNOS表达,恢复心肌细胞eNOS活性,提高心肌组织和血液中的NO水平,减轻MIR导致的心肌组织结构损伤.结论 内洋地黄素特异性抗体对MIR造成的心肌NO系统损伤具有明显的保护作用,其作用机制可能通过拮抗内洋地黄素,调节心肌NOS同工酶的表达紊乱而实现.
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地高辛抗血清对大鼠心肌缺氧复氧损伤心功能的影响及机制研究
目的 研究内洋地黄素特异性拮抗剂地高辛抗血清对大鼠心肌缺氧复氧损伤心功能的影响及其作用机制.方法 制备离体大鼠心肌缺氧复氧损伤模型,60只SD大鼠随机分为6组,每组10只.对照组,缺氧复氧组,维拉帕米组,小剂量、中剂量、高剂量地高辛抗血清组.连续纪录各组ECG、HR、LVDP、±dp/dtmax.各组于复氧结束后测定心肌组织中内洋地黄素水平、线粒体内Ca2+含量和冠脉流出液中NO含量.电镜观察心肌线粒体及血管内皮细胞结构的变化.结果 缺氧复氧组心肌组织内洋地黄素水平升高,线粒体内Ca2+含量升高,NO含量降低,心肌线粒体及内皮细胞明显损伤,心功能明显受抑制.中、高剂量地高辛抗血清能降低心肌组织内洋地黄素水平和线粒体内Ca2+含量,升高NO含量,减轻缺氧复氧所致的心肌线粒体及内皮细胞的损伤,改善心肌收缩和舒张功能.结论 地高辛抗血清抑制心肌缺氧复氧损伤所致的心功能减弱,其机制可能与拮抗内洋地黄素,减轻线粒体内Ca2+超载,升高NO浓度,保护了线粒体及内皮细胞功能有关.
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内洋地黄素拮抗剂对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用
目的结扎大鼠左冠状动脉前降支造成心肌缺血再灌注损伤(MIR),观察MIR时心肌组织内洋地黄素水平的变化和内洋地黄素特异性拮抗剂地高辛抗血清对MIR时心肌的保护作用.方法采用左冠状动脉前降支结扎30 min,复灌45 min建立在体大鼠MIR模型.Sprauge Dawley大鼠随机分成7组,每组10只.假手术组,缺血再灌注模型组,生理盐水组,维拉帕米组,小剂量、中剂量、大剂量地高辛抗血清组.各组于再灌注45 min后立即取左室心尖部缺血区心肌,检测心肌匀浆中内洋地黄素含量、心肌细胞膜Na+,K+-ATP酶活性和线粒体内Ca2+含量.光镜及电镜下观察心肌组织形态学变化.结果MIR时心肌组织内洋地黄素水平明显升高,细胞膜Na+,K+-ATP酶活性明显下降,线粒体内Ca2+水平升高,心肌组织结构发生明显损伤.中、大剂量地高辛抗血清能降低心肌组织内洋地黄素水平,恢复心肌细胞膜Na+,K+-ATP酶活性,降低线粒体内Ca2+水平,减轻MIR导致的心肌组织结构的损伤.结论内洋地黄素拮抗剂地高辛抗血清对MIR大鼠心肌有明显的保护作用,其作用机制可能通过拮抗内洋地黄素,恢复心肌细胞膜Na+,K+-ATP酶活性,减轻细胞内Ca2+超载.
关键词： 内洋地黄素 缺血再灌注损伤/心肌 腺苷三磷酸酶 地高辛抗血清 超微结构 -
地高辛抗血清拮抗内洋地黄素介导的脑缺血再灌注损伤的实验研究
目的观察脑缺血再灌注损伤时血清和脑组织内洋地黄素水平变化和内洋地黄素拮抗剂地高辛抗血清对脑缺血再灌注损伤的干预作用.方法采用Kameyama's的三动脉夹闭法制作双侧大脑半球缺血模型.SD大鼠56只,随机分成7组,每组8只.假手术组,缺血再灌注模型组,阴性对照组,尼莫地平组,小剂量、中剂量、大剂量地高辛抗血清组.各组于再灌注60 min后取血分离血清,同时断头取脑制作脑匀浆和光镜标本.结果脑缺血再灌注时,血清CK活性增高;脑组织SOD活性下降,MDA水平升高;脑组织和血清内洋地黄素水平明显升高;脑组织ATP酶活性下降;脑线粒体内总Ca2+水平升高,Mg2+水平下降;脑组织存在炎症性改变和片状坏死区,细胞层次不清,锥体细胞形态异常.地高辛抗血清能降低血清CK活性;拮抗缺血再灌注所致的脑组织SOD活性下降和MDA水平的升高;能降低脑组织内洋地黄素水平;大、中剂量地高辛抗血清组能明显提高脑组织ATP酶活性,拮抗缺血再灌注所致的脑组织线粒体内离子水平的异常;能减轻神经元细胞变性.结论脑缺血再灌注时脑组织内洋地黄素水平升高,增高的内洋地黄素是介导脑缺血再灌注损伤的重要因子.地高辛抗血清通过拮抗内洋地黄素的作用而减轻脑损伤,对脑缺血再灌注损伤有防治作用.
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内洋地黄素及其与高血压病
内洋地黄素(Endogenous digitalis-like factor,EDF)为一种甾体化合物,主要分布于下丘脑和肾上腺组织.内洋地黄素可作为一种钠泵抑制剂,抑制Na+-K+-ATP酶,增强心肌收缩力与缩血管作用,从而诱发高血压.
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大鼠心肌缺血再灌注损伤对心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶亚基基因表达的影响与意义
目的 观察心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌组织内洋地黄素水平、ATP酶活性、线粒体Ca2+浓度以及Na+-K+-ATP酶各亚基基因表达的改变,探讨内洋地黄素在心肌缺血再灌注损伤细胞内钙超载中的可能作用及其机制.方法 32只雄性SD大鼠随机分成假手术组,心肌缺血再灌注组,生理盐水组,维拉帕米组4组,每组8只.取缺血区左心室心肌检测心肌匀浆内洋地黄素水平、心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性、线粒体Ca2+浓度;分别采用RT-PCR及Western bloting方法检测心肌Na+-K+-ATP酶α1、α2、α3和β1亚基mRNA及蛋白水平基因表达的改变.结果 心肌缺血再灌注时,心肌组织内洋地黄素水平明显升高,心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性显著下降,线粒体Ca2+浓度升高,Na+-K+-ATP酶α1、α2、α3和β1亚基mRNA及蛋白水平基因表达均明显下降;维拉帕米预处理除显示降低线粒体Ca2+浓度外,对其它各项指标无明显影响.结论 心肌缺血再灌注能促进心肌内洋地黄素分泌增加,后者可能通过影响心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶α1、α2、α3和β1亚基基因表达,抑制Na+-K+-ATP酶活性,导致线粒体内Ca2+超载,从而介导心肌缺血再灌注损伤.确切的作用机制有待于更深入研究.
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414例慢性充血性心衰患者血内皮素、心钠素、内洋地黄素连续测定的临床意义
目的:研究血内皮素(ET)、心钠素(ANP)、内洋地黄素(EDF)对慢性充血性心衰患者心功能及预后的影响.方法:对414例慢性心衰患者作了ET、ANF的连续测定,随访结束时采用Cox模型分析预后影响因素.结果:心衰组ET、ANF均高于正常人,随心功能恶化,增高更明显.EDF:心衰低于正常人,随心功能恶化、则明显降低.影响生存率的因素有ET、EDF、LVEF、心功能Ⅲ～Ⅳ级、老年.其中ET(χ2=47.9,P＜0.001)和心功能Ⅲ～Ⅳ级(χ2=16.2,P＜0.005)是独立的危险因素,尤其是ET值高于均值6倍以上者.结论:ET连续测定是判定慢性心衰预后简便有用指标.
