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神经系统中的嘌呤信号
三磷酸腺苷(ATP)作用于嘌呤受体(P2受体),引起离子通道开放或通过第二信使调节神经细胞功能,不仅参与了特殊感觉、神经元与神经胶质细胞相互作用等生理活动,而且参与了神经损伤修复和疼痛等病理过程.神经系统中的嘌呤信号系统研究,不仅为解释神经系统生理功能及其病理过程提供了新的思路,而且为治疗神经系统损伤和疼痛等疾病开辟了新的希望.
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P2X受体在骨癌痛发生和维持中的作用及其机制探讨
骨癌痛多因肺癌、乳腺癌和前列腺癌等发生骨转移引起,是一种顽固的难治性疼痛.现已有针对骨癌痛病理机制的相关研究,但是仍然无法明确其具体发生机制.P2X受体介导的嘌呤信号在肿瘤生长、转移的相关病理机制中有非常重要的作用,而且参与癌性疼痛的形成和维持过程.P2X受体是一种三磷酸腺苷的门控离子通道,主要包括P2X1-77个亚型,初步研究表明P2X3、P2X4、P2X6、P2X7受体参与骨癌痛的发生发展,其相关机制存在差异.本文就P2X受体参与骨癌痛发生和维持的机制做一综述,进一步确定P2X受体在骨癌痛中发挥关键的作用,为寻找骨癌痛新的治疗方法提供契机.
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嘌呤和嘧啶受体与神经病理性疼痛
嘌呤和嘧啶受体(receptors for purines and pyrimidines,P受体)包括P1和P2受体.P1受体又称为腺苷受体,属于G-蛋白耦联型受体;p2受体包括P2X和P2Y受体,其中P2X受体是细胞膜上的离子型通道,并为细胞外三磷酸腺苷(ATP)所门控,P2Y受体为G-蛋白耦联型受体.
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内脏分布的P2X受体的功能与疾病
P2X受体是细胞外配体门控的阳离子通道,目前普遍认为可分为7个亚型,即P2X1～P2X7,当任何一种亚型的P2X受体与胞外三磷酸腺苷结合时,P2X通道打开,允许阳离子通过,如钠、钾、钙离子等(但以钙离子的通透性为著),继而引起一系列生理或病理现象.P2X受体在体内分布广泛,涉及到呼吸、消化、心血管、泌尿生殖以及骨骼肌肉系统和神经系统.
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非洲爪蟾卵母细胞P2X受体存在的证明
目的:D1中除有P2Y受体介导的成分外,可能还有P2X受体介导的电流参与.本研究的目的在于进一步证实D1电流中是否有P2X受体介导电流的存在.方法:采用双电极电压钳记录方法.结果:Zn2+对不依赖于G蛋白之IATP(D1)具有增强作用;重复施加ATPD1电流逐步减小,而D2电流则逐步增大.在仅有D2之IATP(D2)情况下,重复加ATP后D2电流不但不增大反而有所下降.结论:非洲爪蟾卵母细胞上存在P2X受体.
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ATP门控离子通道研究进展
ATP是细胞内组成成分和能源物质,但它也可以作为许多细胞表面P2受体的胞外配体[1].1972年,Geoffery 首次提出嘌呤受体的概念,用来描述细胞膜腺苷受体和ATP受体.Harden等1995从分子生物学上证实ATP受体的存在 [2] .
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大鼠神经胶质瘤和嗜铬细胞瘤中P2X受体表达特征的研究
目的：采用实时荧光定量聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）技术，研究P2X受体在大鼠神经胶质瘤和嗜铬细胞瘤及原代培养皮层神经元和星形胶质细胞上的表达差异。方法：取新生1~2 d SD大鼠大脑皮层，分离纯化神经元和星形胶质细胞，并采用实时荧光定量PCR技术，比较P2X受体在大鼠胶质瘤C6细胞、大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC-12细胞、星形胶质细胞和皮层神经元上的表达差异。结果：C6细胞P2X2、P2X3和P2X5表达水平显著高于星形胶质细胞，P2X4、P2X6和P2X7表达水平显著低于星形胶质细胞，PC-12细胞P2X1、P2X2、P2X3和P2X6表达水平显著高于皮层神经元，P2X5和P2X7表达水平则显著低于皮层神经元。此外，还发现P2X2、P2X5和P2X6在C6和PC-12细胞上的表达水平存在显著差异。结论：大鼠胶质瘤和嗜铬细胞瘤细胞表达多种P2X受体，且与原代培养细胞存在表达差异，提示核苷酸介导的信号传递系统可能作为潜在的肿瘤治疗靶点。
关键词： P2X受体 大鼠皮层神经元 星形胶质细胞 大鼠胶质瘤 大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤 -
人膀胱组织中P2X受体亚型表达的实验研究
目的:检测正常儿膀胱颈部和顶部的P2X受体亚型mRNA的表达情况,并探讨其临床意义.方法:提取正常儿膀胱颈部和顶部的总mRNA,以β-actin为内参照,采用RT-PCR方法检测P2X受体各亚型mRNA在膀胱中的表达情况.结果:膀胱颈部和顶部均发现了P2X受体的7种亚型mRNA表达.颈部及顶部受体亚型的表达水平顺序分别为:P2X7＞P2X1＞P2X4＞P2X3＞P2X2＞P2X5＞P2X6和P2X4＞P2X2＞P2X1＞P2X3＞P2X7＞P2X5＞P2X6.结论:正常儿膀胱内有P2X受体的7种亚型mRNA表达,提示P2X受体亚型对膀胱感觉和运动功能的调节作用具有深入研究的价值.
关键词： P2X受体 膀胱 逆转录聚合酶链式反应 -
P2X受体、ATP和针刺的信号转换
针刺疗法的适用范围覆盖临床医学的大部分领域,特别是在神经系统疾病和调节炎症反应方面疗效显著.在神经系统疾病方面,针刺疗法对中风、面瘫、偏头痛、失眠、抑郁症、血管性痴呆有很好的疗效:在运动系统疾病方面,针刺疗法治疗急性腰扭伤、椎间盘脱出、关节炎被普遍应用:此外在功能性胃肠疾病、局部疼痛、过敏性疾病方面,以及代谢疾病和营养疾病、戒断、风湿性疾病、内分泌系统疾病领域有广泛的应用[1].
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Zn2+对大鼠不同自主神经节分离神经元P2X受体介导ATP诱导电流的调制作用
目的:在大鼠颈上交感神经节(SCG)、结状神经节(NG)和耳副交感神经节(OTG)分离的神经元上,分别比较了Zn2+对P2X受体介导ATP诱导电流的调制作用.方法:用全细胞膜片钳技术观察Zn2+对以上3种大鼠自主神经节分离神经元ATP/αβ-me ATP诱导电流的调制作用.结果:在SCG的所有神经元上,ATP可以诱发一个缓慢型电流,同时给予Zn2+(10μmol/L)可以使其反应增大至(1 442±34)%,而αβ-me ATP没有此作用.在NG的所有神经元上,ATP和αβ-me ATP可以诱发一个类似的缓慢型电流,同时给予Zn2+可以使其反应分别增大至(180±12)%和(262±28)%.在OTG的所有神经元上,ATP可以诱发一个类似的缓慢型电流,同时给予Zn2+(10 μmol/L),对ATP(10 μmol/L)诱发的电流无明显影响;如果将ATP浓度提高至30 μmol/L,同样浓度的Zn2+(10μmol/L)可以抑制ATP电流,而且随着Zn2+浓度的增高(10、100 μmol/L),其抑制作用逐渐增强;如果先给予TNP-ATP(100 nmol/L)阻断电流至未给予TNP-ATP组的(26±2)%,再给予Zn2+(10μmol/L)后,剩余的ATP电流为单独给予TNP ATP的(127±9)%;αβ-me ATP也可以诱发一个类似的缓慢型电流,同时给予Zn2+(10 μmol/L)可使其反应增大至(146±5)%;Zn2+(300μmol/L)对ATP和αβme ATP(30 μmol/L)诱发电流的激活和失活时间常数均无明显影响.结论:(1)Zn2+对P2X受体具有变构性的调节作用,它可以增强大鼠SCG和NG上由P2X2和P2X2/3受体介导的缓慢型电流.(2)大鼠OTG上主要表达P2X2/3和少量P2X2受体,但Zn2+对ATP诱导的电流有轻度抑制作用,提示OTG可能存在着P2X受体家族的新亚型.
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川芎嗪对P2X3受体介导的大鼠伤害性兴奋传入的作用
通过动物痛行为反应(缩足反射)确定局部和鞘内应用川芎嗪(TMP)对ATP等P2X受体激动剂所致大鼠足底急性伤害性行为反应的影响.P2X 3受体拮抗剂TNP-ATP(0.3μmol/L)明显抑制P2X受体激动剂ATP(1 μmol/L)或α,β-meATP(0.6μmol/L)引起的大鼠足底急性伤害性反应.大鼠足底局部应用TMP(0.1～10 mmol/L)剂量依赖性地对ATP(1μmol/L)或α,β-meATP(0.6 μ mol/L)引起的伤害性反应具有抑制作用.鞘内应用TMP(50 mmol/L)对ATP(1 μmol/L)或α,β-meATP(0.6μmol/L)引起的伤害性反应具有抑制作用.结果表明,TMP可通过阻断P2X3受体介导的伤害性兴奋传入抑制P2X受体激动剂引起的大鼠足底急性伤害性反应.
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小胶质细胞上P2X受体在神经病理性疼痛中的作用
神经病理性疼痛是由外周和中枢神经系统损伤所引起的疼痛,这些损伤包括糖尿病性神经病变、病毒感染和脊髓损伤等[1].其特点是弱或无伤害的轻微刺激就可以引起剧烈的疼痛感受,与中枢和外周神经重塑性有关.
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大麻素抑制大鼠三叉神经节神经元ATP激活电流
本文在培养的大鼠三叉神经节(trigeminal ganglion,TG)神经元上采用全细胞膜片钳技术,探讨大麻素对大鼠TG神经元ATP激活电流(ATP-activated currents,IATP)的影响.结果显示:(1)胞外给予ATP,大部分受检细胞(67/75,89.33%)可记录到一个内向电流,且具有剂量依赖性.该电流可被P2X嘌呤受体特异性拮抗剂PPADS所阻断.(2)预加WIN55212-2[大麻素受体1(cannabinoid receptor 1,CB1受体)激动剂]可对IATP产生抑制作用,此作用呈剂量依赖性,并可被CB1受体特异性拮抗剂AM281阻断.预加不同浓度的WIN55212-2(1x10-13、1x10-12、1x10-11、1x10-10、1x10-9和1x10-8mol/L)对IATP(1x10-4mol/L ATP)的抑制作用分别为(8.14±3.14)%、(20.11±2.72)%、(46.62±3.51)%、(72.16±5.64)%、(80.21±2.80)%和(80.59±3.55)%.(3)预加WIN55212-2后IATP的浓度-反应曲线明显下移;大反应浓度时的IATP幅值减小了(58.02±4.21)%,而阈值基本不变;预加WIN55212.2前后曲线的EC50值非常接近(1.15x10-4mol/L vs 1.27x10-4 mol/L).(4)预加forskolin[腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase,AC)激动剂]或8-Br-cAMP可以逆转WIN55212-2对IATP的抑制作用.以上结果表明,大麻素可能作用于CB1受体,通过抑制AC-cAMP-PKA途径发挥对IATP的抑制作用.
关键词： 大麻素受体1 WIN55212-2 P2X受体 三叉神经节 膜片钳技术 -
糖尿病神经病理性疼痛与嘌呤受体P2X
糖尿病性周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是常见的糖尿病慢性并发症之一,其主要临床表现为:麻木、刺痛、痛觉过敏或痛觉超敏.流行病学资料表明,至少有25％的糖尿病患者合并痛性周围神经病变,该疾病严重影响患者的日常生活,已成为重要的社会医疗问题.然而,糖尿病痛性神经病变的发病机制尚不明确,目前的治疗方案非常有限并且疗效欠佳.本文将对该领域研究中糖尿病动物模型的建立,可能的分子机制和临床治疗方案的选择进行综合评述,并重点阐述嘌呤受体可塑性变化及其信号转导通路在糖尿病痛性神经病变中的作用.研究显示,临床常规治疗方法仅能改善患者的部分症状,而根据糖尿病痛性神经病变的病理机制制定的方案,可以对患者进行更全面的治疗.嘌呤受体信号转导通路有望成为治疗糖尿病痛性神经病变的潜在靶点.
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P2X受体参与吗啡耐受机制的研究进展
背景 长期使用吗啡会导致其镇痛效能减弱,发生吗啡耐受.目前对吗啡耐受发生机制的研究进行了数十年,也取得一定的进展.以往对吗啡耐受的研究主要集中在脊髓神经元及其递质相关的适应、敏化等神经机制.近来越来越多的学者开始关注胶质细胞及瞟呤受体在吗啡耐受中的作用. 目的 对嘌呤受体亚型P2X受体(P2Xl～7)参与吗啡耐受的新研究进展进行回顾和总结. 内容介绍嘌呤受体及其分布,重点回顾了P2X受体7个亚型在吗啡耐受及神经病理性痛中的作用. 趋向 P2X受体在吗啡耐受及神经病理性痛的发生及发展中起着重要的作用.随着其进一步研究,将P2X受体作为一个分子治疗靶点,对揭示吗啡耐受的机制具有导向性的理论意义,同时可为临床上急慢性痛的治疗中防治吗啡耐受提供新的思路.
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糖皮质激素参与疼痛信号调控的研究进展
背景 糖皮质激素用于临床急、慢性疼痛的治疗已有几十年历史,糖皮质激素受体通过多种机制参与了疼痛信号转导过程.目的 更好地了解糖皮质激素是如何通过细胞内信号分子而发挥镇痛作用,指导临床合理应用糖皮质激素.内容 从其抑制炎症反应和疼痛介质的产生,以及作用于一些相关受体,甚至参与阿片耐受机制等方面作一总结.趋向 目前对糖皮质激素的研究尚存在很多争议,研究其具体作用机制仍是基础研究的靶点之一.
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P2X受体拮抗剂对大鼠脑缺血性损伤后神经元的保护作用
目的 探讨P2X受体拮抗剂(TNP-ATP、PPADS)在大鼠脑缺血性损伤后对神经元的保护作用.方法 实验动物随机分为4组:假性手术组、脑梗死组(对照组)、脑梗死+P2X受体拮抗剂TNP-ATP组(简称TNP-ATP组)、脑梗死+P2X受体拮抗剂PPADS组(简称PPADS组).采用线栓法堵塞大脑中动脉制作脑梗死模型(MCAO),缺血90min后抽出栓线即可造成再灌注模型.TNP-ATP组与PPADS组在进行MCAO前30min,侧脑室分别注射P2X受体拮抗剂TNP-ATP、PPADS对大鼠缺血进行干预.各组大鼠在缺血90min,再灌注3d后进行HE染色,观察海马区神经元死亡.结果 TNP-ATP组、PPADS组神经元存活率较对照组均有提高,PPADS组差异有统计学意义(P<0.01).结论 P2X受体拮抗剂对大鼠脑缺血后神经元有保护作用,其中PPADS对脑缺血后神经元有明显的保护作用,差异有显著性.
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大鼠下颌下腺神经节分离神经元P2X 受体的药理学研究
目的研究大鼠下颌下腺副交感神经节分离神经元不同P2X 受体的表达.方法用全细胞膜片钳的方法对大鼠下颌下腺神经节急性分离的神经元进行了药理学鉴定.结果在所有的神经元上,ATP都可以引起一个快速反应的缓慢失活的内向电流.但只在59%的神经元上,αβ-me ATP也可以引起一个类似的内向电流.降低pH值及同时给予Zn2+可以增强ATP及αβ-me ATP诱发的电流.而Ivermectin没有作用.结论在大鼠下颌下腺神经节急性分离的神经元上,主要表达同源二聚体P2X2受体和异源二聚体P2X2/3受体.
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神经病理痛动物模型及其在P2X受体介导痛觉研究中的应用
神经病理痛是临床上常见病症,对人身心健康危害较大,其发病机制尚不清楚,目前无有效的治疗手段,加之慢性神经病理痛持续时间长,其研究成为疼痛领域的热点和重点.该文综述的多种神经病理痛的动物模型,复制了人类神经病理痛的各种症状,是研究神经病理痛的有效手段.三磷酸腺苷(ATP)是一种重要的疼痛信号物质,ATP可作用于P2X受体产生效应.应用神经病理痛动物模型,观察到P2X受体在神经病理痛的痛觉形成、传导和调节中有着重要作用,有望成为神经病理痛治疗的新作用位点.
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川芎嗪和维拉帕米对P2X3受体介导的伤害性反应作用比较
1959年,Holton在剌激外周神经引起逆行性血管扩张时发现感觉末梢有三磷酸腺苷(ATP)释放,首次提示ATP参与感觉神经的信息传递.结合前人的工作及自己的实验,英国科学家Burnstock于1972年提出"嘌呤能神经"学说,随后将ATP及其代谢产物作用的受体称为"嘌呤能受体",并将其区分为P1(腺苷)和P2(腺嘌呤核苷酸)受体两大类.
