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硫唑嘌呤/6-巯嘌呤治疗炎性肠病前检测硫嘌呤甲基转移酶的临床意义
硫唑嘌呤(AZA)/6-巯嘌呤(6-MP)是治疗炎性肠病(IBD)的重要药物,治疗过程中严重的不良反应是骨髓抑制.硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)是6-MP代谢的关键酶,本文综述IBD患者用AZA/6-MP治疗前检测TPMT的临床意义.
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6-硫鸟嘌呤与6-巯嘌呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的研究进展
急性淋巴细胞性白血病(ALL)是儿童常见的恶性肿瘤,现如今已取得较好的治愈率,然而患儿仍面临很大的复发风险.研究发现,巯嘌呤类药物作为持续治疗的一部分是防止复发的关键.通常6-巯嘌呤(6-MP)用于长期维持治疗,而6-硫鸟嘌呤(6-TG)仅用于强化治疗部分,在治疗过程中并没有一个佳的选药方案.为探究6-TG是否比6-MP更适用于儿童ALL治疗,本文就其相关临床治疗研究进展作一综述.
关键词： 急性淋巴细胞性白血病 6-巯嘌呤 6-硫鸟嘌呤 硫鸟嘌呤核苷酸 巯嘌呤甲基转移酶 -
巯嘌呤甲基转移酶基因多态性位点与白血病巯嘌呤耐受性的关系
目的分析巯嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyltransferase,TPMT)基因型对急性白血病(AL)患儿巯嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)耐受性的影响,提高患儿对巯嘌呤类药物治疗的有效性和安全性.方法应用以聚合酶链反应(PCR)为基础的2种方法并结合DNA直接测序,检测250例健康成人和280例AL患儿TPMT基因第5外显子G238C、第7外显子G460A和第10外显子A719G的3个多态性位点.详细记录160例患儿6-MP全量治疗时间、减少剂量时间和未治疗时间.结果 280例AL患儿中,10例为TPMT第10外显子A719G杂合变异,变异率为3.6%,未发现纯合变异,变异的等位基因均为TPMT*3C.AL患儿TPMT基因变异的频率和类型与健康成人差异无显著性.在观察的160例患儿中,有28%的患儿未接受6-MP标准剂量、全疗程治疗.其中TPMT野生型者39例,占野生型患儿的26%,杂合型者6例,占杂合型患儿的60% (P=0.03).而且,6/10例TPMT杂合型者和30/150例野生型者减少6-MP的剂量(P=0.009).结论 TPMT基因的多态性位点与AL患儿6-MP的耐受性有关.TPMT杂合型患儿中不耐受6-MP的比例明显高于TPMT野生型者,必须中断治疗或减少剂量以避免较大毒性反应的发生.提示检测TPMT基因型有利于提高巯嘌呤类药物的有效性和安全性.
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急性淋巴细胞性白血病患儿巯嘌呤耐受性研究
目的 调查急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastie leukemia,ALL)患儿,维持化疗期间巯嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)的耐受性,为进一步研究6-MP耐受性差异的原因提供依据.方法 选择规范应用北京儿童医院急性淋巴细胞性白血病2003年化疗方案(BCH-ALL-2003),随访至2008年9月30日的患儿.全部患儿处于骨髓缓解期,且维持化疗≥13个月.详细记录患儿6-MP服用情况,包括服用剂量以及恶心、呕吐、皮疹等用药反应,以调查6-MP的耐受性.所有患儿每周复查血常规,间隔4周复查肝功能,并根据检查结果进行6-MP毒性分级.记录6-MP停止时间和剂量减少程度.结果共133例,男81例,女52例,中位年龄67个月(18～188个月),中位缓解时间26个月(6～47个月).6-MP维持化疗(13.5±7.4)个月(3～25个月),其中6-MP标准剂量、全疗程者72例(54%),剂量46 ms/(m~2·d),白细胞(WBC)(3～4)×10~9/L,中性粒细胞(ANC)(1.5～2.0)×10~9/L,肝脏毒性小于Ⅱ级,4例(3%)患儿ANC持续在3×10~9/L以上,6-MP剂量增加为标准剂量125%.余61例患儿均为严重不耐受6-MP者,其中骨髓抑制48例(同时伴肝毒性9例),单纯肝脏功能异常12例,反复皮疹1例.平均毒性反应出现时间为2.5周.19例患儿平均停用6-MP 7 d,42例患儿平均6-MP实际剂量25～30 ms/(m~2·d).结论 ALL患儿个体间6-MP的耐受性差异很大,46%ALL患儿对6-MP的标准治疗剂量表现为明显的骨髓抑制和肝功能异常等不耐受反应,临床需要根据血常规不断调整6-MP的剂量,以避免较大的毒性反应的发生,而3%患儿给予标准剂量6-MP,表现为无轻度骨髓抑制等化疗反应,临床需要增加6-MP剂量以减少复发危险性.但如何更准确地进行6-MP剂量调整是临床研究的难题之一.选择6-MP严重不耐受患儿进行6-MP代谢酶活性和基因多态性研究,以明确ALL儿童6-MP耐受性差异的原因,为进一步进行个体化药物剂量的调整提供理论依据.
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巯嘌呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病个体化给药研究进展
巯嘌呤用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病，药物相关的骨髓抑制和肝毒性可威胁患儿生命，由此导致的化疗中断或停止增加疾病复发风险。可依据药物代谢酶基因型、检测红细胞内代谢产物、建立生理学模型等办法调整巯嘌呤给药方案。实施个体化给药将提高巯嘌呤的疗效和安全性。
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巯嘌呤/维拉帕米-介孔氧化硅释药系统的构建及逆转耐药活性研究
目的：制备巯嘌呤/维拉帕米-介孔氧化硅释药系统并评价其逆转耐药作用。方法采用共缩聚法合成介孔氧化硅纳米粒并载药,制备巯嘌呤/维拉帕米-介孔氧化硅释药系统；动态透析法研究该释药系统的体外释药特性；噻唑蓝比色法( MTT法)评价该释药系统的逆转耐药作用及可能机制。结果所制备释药系统的粒径在170~250 nm 左右, Zeta 电位在-30 mV ~-40 mV,微观形态呈球形,均匀分布,具有规则介孔孔道。体外释放显示维拉帕米缓慢释放,6-巯嘌呤加入诱导剂之前无释放,加入诱导剂后释药过程呈现先突释后缓释。 MTT法检测显示所制备释药系统与阳性药维拉帕米及同浓度物理混合物相比,具有显著逆转耐药作用。结论所制备的巯嘌呤/维拉帕米-介孔氧化硅释药系统有较好的抗肿瘤活性及逆转耐药作用。
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巯基嘌呤甲基转移酶活性和硫鸟嘌呤核苷酸浓度检测在6-MP个体化化疗中的意义
目的探讨巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)活性、基因型和硫鸟嘌呤核苷酸(TGNs)浓度检测对6-巯基嘌呤(6-MP)化疗个体化的意义.方法用放射性核素标记方法测定红细胞TPMT活性,用特异引物序列-PCR和限制性片段长度多态性-PCR方法检测低活性者的基因型,通过高效液相色谱法(HPLC)检测急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿在服用6-MP后红细胞内的TGNs浓度.结果 371名受检者的平均TPMT活性为(16.6±4.5)U/ml pRBCs,其中≤10 U/ml pRBCs的低活性比例为8.1%,男性和女性的平均TPMT活性分别为(16.8±5.0) U/ml pRBCs和(16.5±4.4) U/ml pRBCs,汉族人TPMT活性不存在性别、年龄差异,健康志愿者与白血病患儿之间差异亦无显著性;30名TPMT活性低下者的DNA中包括TPMT*2型5例,TPMT*3A型4例,TPMT*3B型6例,TPMT*3C型10例,另有5例未出现上述基因型;ALL患儿治疗前红细胞TPMT活性与服用6-MP 7～14 d的红细胞内TGNs稳态浓度呈负相关.TGNs浓度与测定后第14天的白细胞计数呈负相关.结论服用6-MP前测定TPMT活性和服药时监测TGNs浓度能够有助于预防抗嘌呤代谢药物的不良反应,指导其化疗个体化,改善疗效.
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5-氨基水杨酸对硫嘌呤类药物骨髓抑制的影响
目的 研究5-氨基水杨酸(5-ASA)对硫嘌呤类药物骨髓抑制的影响及其机制，探讨中国炎症性肠病(IBD)患者合用5-ASA时所需硫嘌呤类药物的剂量。方法 回顾性分析服用硫嘌呤类药物IBD患者的临床资料，检测硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)活性和红细胞6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)浓度。前瞻性研究中先予患者硫唑嘌呤(AZA) 50 mg/d治疗4周，继而加用5-ASA 3 g/d治疗4周，检测第4、8周末红细胞6-TGN浓度。结果 回顾性分析AZA/6-巯嘌呤(6-MP) +5-ASA组45例、AZA/6-MP组94例患者，两组骨髓抑制发生率分别为46.7％和16.0％，多因素回归分析显示合用5-ASA为增加骨髓抑制的惟一独立危险因素(OR= 3.45，95％CI：1.31～9.04)。TPMT活性在AZA/6-MP+ 5-ASA组和AZA/6-MP组之间差异无统计学意义(t=-0.351，P=0.734)。AZA/6-MP+5-ASA组6-TGN浓度显著高于AZA/6-MP组（中位浓度为384.9 pmol/8×108 RBC比286.4 pmol/8×108 RBC，F=29.15，P=0.00）。8例患者完成前瞻性研究，予AZA 50mg/d 4周后，7例患者6-TGN浓度＜230 pmol/8×108 RBC；加用5-ASA 4周后，7例患者6-TGN浓度≥230 pmol/8×108 RBC，其中3例6-TGN浓度≥420 pmol/8×108 RBC，2例发生骨髓抑制。结论 当中国IBD患者合用5-ASA治疗时，采用常规推荐剂量的AZA/6-MP时骨髓抑制的发生概率增加，其机制可能与红细胞内6-TGN浓度升高有关，降低AZA剂量有可能在保持疗效的同时降低骨髓抑制发生率。
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巯嘌呤甲基转移酶基因多态性对成人急性淋巴细胞白血病6-MP治疗个体化的意义
目的检测使用6-巯基嘌呤(6-MP)维持治疗的成人急性淋巴细胞白血病( ALL)患者巯嘌呤甲基转移酶( TPMT)基因型和酶活性,并应用至临床以指导6-MP维持治疗。方法提取白细胞基因组DNA,以PCR结合限制性片断长度多态性( PCR-RFLP)等技术检测TPMT基因型；以高效液相色谱法( HPLC)检测TPMT酶活性,对使用6-MP和甲氨蝶呤( MTX)维持化疗的69例成人ALL患者,监测化疗药物的临床和血液学毒性。结果69例成人ALL患者中有4例酶活性较低的TPMT*1/*3C杂合子,未发现TPMT*2、TPMT*3A、TPMT*3B。成人ALL患者使用6-MP治疗后,TPMT酶活性较治疗前上升。 TPMT突变型组与野生型组观察到的临床药物毒性反应相近,但前者维持治疗期间6-MP的使用量明显低于后者[42.17 mg/( m2· d )和69.36 mg/( m2· d), P<0.01]。结论TPMT基因多态性对6-MP治疗的药物毒性有实质性影响。成人ALL患者使用6-MP治疗前监测TPMT基因型和活性,有助于减少6-MP药物不良反应,实现临床治疗个体化。
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硫嘌呤甲基转移酶遗传多态性检测在6-MP个体化治疗中的意义
目的:研究硫嘌呤甲基转移酶活性和基因型检测对6-巯基嘌呤(6-MP)的个体化治疗的意义.方法:94例口服6-MP维持治疗的白血病患者,19例口服6-Mp后出现血液系统危象的为观察组,同时服用6-MP没有出现血液系统损害的75患者为对照组,采用高效液相色谱法测定硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)活性,等位基因特异性PCR和限制性片段长度多态性(RFLP)的方法检测TPMT* 2、TPMT* 3A、TPMT* 3B和TPMT* 3C的等位基因频率.通过临床白细胞记数和骨髓象检查及临床表现判定巯嘌呤的疗效和不良反应.结果:观察组TPMT活性是(6.1±2.1)U·mL-1 pRBCs显著低于对照组(15.3±2.3)U·mL-1 pRBCs,而观察组的基因突变率10.7%高于对照组1.2%.结论:TPMT活性低下和/或TPMT基因突变型个体,在服用标准剂量的巯嘌呤后,发生不良反应的危险较高,应及时发现此类患者并积极调整剂量实现安全有效的治疗.
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人血浆中硫唑嘌呤中间代谢物6-巯嘌呤的高效液相色谱测定法
目的:建立人血浆中硫唑嘌呤中间代谢物6-巯嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)的高效液相色谱测定法.方法:取血浆200μL,以6-硫鸟嘌呤(6-TG)为内标,用70%高氯酸沉淀蛋白,6 mol·L-1氢氧化钠调节pH至中性后进样分析.色谱柱:Shimpack CLC-ODS(150 mm×6 mm,5 μm)柱;流动相:乙腈-水-醋酸(10:489:1);检测波长为323 nm.结果:本方法在2～200μg·L-1浓度范围内,线性关系良好(r=0.999 5),RSD为6.79%(n=10);高、中、低3个浓度质控样本的批内及批间RSD在1.3%～6.3%之间,回收率在99.1%～101.5%之间(n=10).结论:本方法简便、准确,能够满足临床研究需要.
