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应用甲氨蝶呤后发生经外周静脉置入中心静脉导管穿刺部位严重皮肤问题患儿一例的护理
目的 总结应用甲氨蝶呤后发生经外周静脉置入中心静脉导管(PICC)穿刺部位严重皮肤问题患儿的护理体会,为今后相似病例提供护理经验.方法 北京大学人民医院血液病房为1例应用甲氨蝶呤后发生PICC穿刺部位严重皮肤问题患儿进行紫外线局部照射治疗后,选用碘伏及0.9％氯化钠注射液消毒局部皮肤,藻酸盐敷料覆盖破损处皮肤,无菌纱布固定PICC.结果 经过22 d的护理,患儿PICC周围破损处疼痛及瘙痒消失,无渗出液,皮肤恢复正常.导管无脱出.结论 儿童用药后PICC周围皮肤过敏由于局部症状及自身感受,使患儿易出现烦躁情绪.同时,由于治疗、护理时间较长,且由于不适易引起患儿哭闹,还会增加家长的心理负担.护理人员向患儿及家属讲解过敏发生的相关因素,并及时给予正确的护理干预,能够使过敏患儿局部症状好转,成功保留导管.
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成人门冬酶相关胰腺炎的临床诊治
目的 探讨成人门冬酶相关胰腺炎(AAP)的临床特点及诊治过程,旨在提高AAP诊治水平.方法 回顾性分析2009年1月至2015年6月间浙江医院血液内科及温州医科大学附属第二医院血液科收治的384例急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的临床资料,所有患者均给予含培门冬酶或左旋门冬酰胺酶(L-asp)的多药联合化疗,分析AAP的发生情况、临床表现、诊断、治疗及转归.结果 384例ALL患者中18例发生AAP,发生率为4.7％,其中轻症AAP (MAAP) 13例,重症AAP(SAAP)5例.16例AAP发生在诱导化疗期,2例发生在维持强化期.腹痛为主要临床表现,血淀粉酶及脂肪酶活性均升高.治疗后,MAAP患者的腹痛症状缓解,血淀粉酶及脂肪酶活性明显下降,继续使用培门冬酶或L-asp化疗,未见胰腺炎复发.5例SAAP患者血淀粉酶及脂肪酶反复升高,其中1例因合并重症感染及囊肿破裂出血而病死.结论 成人ALL患者在门冬酶化疗期间出现腹痛症状应考虑AAP可能,加强血淀粉酶及脂肪酶检测,辅以B超和CT检查有助于早期诊治AAP,并改善患者预后.
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老年人急性淋巴细胞白血病临床和实验室特征研究
目的 探讨老年人急性淋巴细胞白血病(ALL)临床、实验室特征,及针对性治疗策略.方法 收集本院ALL患者162例,按年龄分为老年组、中年组及青年组,对不同年龄组患者进行回顾性对照研究. 结果 随年龄增长Philadelphia染色体阳性(Ph+)率呈上升趋势,老年组、中年组及青年组分别为45.5％、28.8％和23.7％,老年组显著高于青年组(P=0.047)；老年组CD19和CD33阳性率分别为94.4％和81.8％,高于中、青年组(71.6％和44.6％,P=0.039和P=0.021)；老年组淋巴结肿大发生率显著低于其他年龄组(12.0％、34.3％和46.7％,P=0.014)；老年组诱导缓解化疗后完全缓解率低于其他年龄组(55.0％、72.7％和85.2％,P=0.024)；老年组总生存时间显著短于青年组(8个月和17个月,P=0.035). 结论 老年ALL患者具有不同于非老年患者的特征,应引起高度重视,加强认识,尽早发现高危亚型,采取针对性靶向治疗.
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改良VDLP方案在老年急性淋巴细胞白血病中的应用研究
目的 观察改良VDLP(长春新碱+柔红霉素+门冬酰胺酶+泼尼松)方案对老年急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗效果及不良反应.方法 将2009年1月至2014年12月来我院就诊的初诊老年急性淋巴细胞白血病患者31例随机分成两组:实验组16例和对照组15例.对照组诱导化疗采取传统的VDLP方案诱导治疗(长春新碱2 mg,第1、8、15天;柔红霉素30～40 mg/m2,第1～3天,第15～16天;左旋门冬酰胺6 000～10 000 U,第11、14、17、20天;泼尼松1 mg/kg,第1～14天,继之减量,1～2周减停);实验组诱导化疗采取改良VDLP方案诱导治疗(长春新碱2 mg,第1、8、15天;柔红霉素30～40 mg/m2,第1～3天;门冬酰胺酶6 000～10 000 U,第11、14、17、20天;泼尼松1 mg/kg,第1～14天,继之减量,1～2周减停).观察两组患者的缓解率及并发症情况.结果 实验组完全缓解率53.3％,对照组为58.3％,差异无统计学意义(P＞0.05).实验组治疗相关病死率6.3％、重症感染发生率31.3％,对照组分别为46.3％、66.7％.实验组与对照组之间的治疗相关病死率、重症感染发生率的差异有统计学意义(P＜0.05) 结论 改良VDLP方案与传统VDLP方案相比,有更好的耐受性,更适合老年ALL患者的诱导化疗.
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依鲁替尼单药成功治疗难治慢性淋巴细胞白血病一例
患者男性,60岁.于2015年9月6日入院.患者2011年8月因乏力、盗汗、颈部及腋窝淋巴结肿大就诊,查血常规:白细胞(WBC)30×109/L、淋巴细胞75％、血红蛋白(Hb) 130g/L、血小板(PLT)185×109/L,于北京某医院行骨髓穿刺、活检及免疫分型,确诊慢性淋巴细胞白血病(CLL),入组苯达莫司汀临床试验治疗,第2个疗程苯达莫司汀治疗过程中患者出现急性心肌梗死,退出临床试验,评价疗效为部分缓解(PR).2014年6月患者血常规:WBC 100×109/L、淋巴细胞82％、Hb60g/L、PLT 30×109/L,查体脾大,再次就诊北京某医院,复查骨髓:淋巴细胞占94.5％;外周血免疫分型:异常淋巴细胞占87％,表达CD19、CD5、CD200dim、Lambda、CD20dim、CD23、CD22dim、CXCR4,不表达CD7、CD10、CD33、CD117、CD38、CD11c、Kappa、FMC7、CD103、CD34、CD25;FISH:D13S25异常信号比25％(界值4.60％),P53异常信号比5.5％(界值4.87％),RB1、ATM、Csp12、MYB异常信号比未见异常;考虑CLL疾病进展(PD),给予利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺(RFC)方案化疗1个疗程,此后给予利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松方案化疗共5个疗程,患者化疗间歇期白细胞仍进行性升高、贫血及血小板减少,淋巴结及脾脏增大,评价疗效为无效(NR).
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慢性淋巴细胞白血病的预后标志和规范化管理
慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种惰性的淋巴增殖性疾病,针对CLL患者,目前已发现大量影响的预后因素,但早期标准治疗仍为观察和等待策略.而需要治疗的患者中,伴有17p-/TP53mut的CLL患者对常规初始方案治疗反应差.随着一些新药如依鲁替尼、艾代拉里斯等的出现,CLL患者的治疗迎来新时代,同时也对既往的管理策略和预后标志的地位提出挑战.
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CCLG-2008方案治疗标危中危儿童急性淋巴细胞白血病中期随访结果
目的 评价根据骨髓微小残留病(MRD)检测调整儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)危险度分组的意义.方法 前瞻性选取2008年4月至2011年8月于中国医学科学院血液病医院就诊并采用CCLG-2008方案系统治疗的初诊标危、中危ALL患儿共285例,其中男179例(62.8％)、女106例(37.2％),年龄5.3(0.5 ～14.0)岁.无需涉及MRD调整危险度分组已定义为高危组的初诊ALL患儿不在本研究范围.根据初次于本院确诊并入组的时间分组:Ⅰ组:2008年4月至2009年12月的初诊,共126例,均按CCLG-2008方案设定的危险度分组进行划分及治疗,且未根据骨髓MRD水平调整危险度分组及治疗方案;Ⅱ组:2010年1月至2011年8月初诊患儿,共159例,除按CCLG-2008方案设定的危险度分组进行划分及治疗外,在治疗过程中将根据不同时期(诱导治疗的第33天以及整体治疗的第12周)MRD的水平调整其危险度分组及治疗方案.两组患儿均采用四色荧光抗体标记的流式细胞仪进行MRD检测.组间比较采用t或x2检验,生存曲线采用Kaplan-Meier分析,多因素分析采用Cox回归分析.结果 本组285例患儿中B细胞型268例(94.0％),T细胞型17例(6.0％);中枢神经系统(CNS)1状态232例(81.4％),CNS 2状态48例(16.8％),CNS 3状态5例(1.8％).Ⅰ组标危78例(61.9％),中危48例(38.1％);Ⅱ组调整前标危109例(68.6％),中危50例(31.4％),调整后标、中、高危比例分别为:53.5％(85例)、39.6％(63例)和6.9％(11例).285例患儿均随访2.5年,总复发率为7.4％(21例),Ⅰ组和Ⅱ组分别为12.7％(16例)和3.1％(5例)(P=0.009);败血症、侵袭性真菌感染、坏死性小肠炎等较为严重感染的发生率为32.3％(92/285),Ⅰ组和Ⅱ组分别为28.6％(36/126)和35.2％ (56/159) (P =0.392);总病死率为6.7％(19/285),Ⅰ组和Ⅱ组分别为10.3％(13/126)和3.8％ (6/159) (P =0.044).应用Kaplan-Meier法单因素分析两组患儿2.5年总生存期、无事件生存期(EFS)及无病生存期(DFS):Ⅰ组均低于Ⅱ组(均P＜0.05).Cox多元回归法多因素分析患儿2.5年总生存期、EFS及DFS,在排除了年龄、性别、初始白细胞计数、血红蛋白、血小板、幼稚细胞比例、初始骨髓幼稚细胞比例、融合基因、染色体核型等众多影响因素后,应用MRD进行调整危险度分组及治疗有利于延长患儿的总生存期、EFS及DFS(均P＜0.05).调整后的危险度分组越高其预后越差(均P＜0.05).结论应 用MRD调整危险度分组没有增加患儿严重感染的发生率,但有利于降低患儿的复发率及病死率,提高总生存期、EFS及DFS.
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儿童E2A-PBX1融合基因阳性急性淋巴细胞白血病两种化疗方案的疗效比较
目的 比较E2A-PBXl+儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)经北京儿童医院2003方案(BCH-03组)及中国儿童白血病协作组2008方案组(CCLG-08组)治疗的效果.方法 回顾性分析2003年1月至2011年1月初治的59例E2A-PBXl+患儿的临床资料,其中BCH-03组37例,CCLG-08组22例.分析两组患儿的初诊临床特征、早期治疗反应、复发时间、无复发生存(RFS)、无事件生存(EFS)等.结果 两组患儿在性别、年龄、初诊外周血白细胞计数、中枢神经系统累及、免疫表型、早期泼尼松治疗反应及诱导缓解率等方面差异均无统计学意义(P值均＞0.05).在诱导缓解治疗阶段,BCH-03组采用60 mg/m2泼尼松,CCLG-08组采用6 mg/m2地塞米松,其他药物的剂量及治疗方式均一致.在诱导缓解治疗结束时,BCH-03组患儿的微小残留病转阴的比例显著高于CCLG-08组(84.2％ vs.47.1％,P=0.018).两组诱导缓解治疗期间感染发生率差异无统计学意义(P=0.135).BCH-03组的EFS显著优于CCLG-08组(94.5％ vs.71.5％,P=0.010),RFS可能优于CCLG-08组(94.5％ vs.78.6％,P=0.059).结论 BCH-03方案比CCLG-08方案对E2A-PBXl+儿童ALL可能具有更好的治疗效果,60 mg/m2泼尼松可能更适合此亚型白血病的诱导缓解治疗.
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急性淋巴细胞白血病患儿糖皮质激素预试验的临床意义
目的 探讨儿童急性淋巴细胞白血病进行糖皮质激素预试验的临床意义以及与预后的关系.方法 对309例急性淋巴细胞白血病患儿应用糖皮质激素预试验治疗7d,根据第8天外周血幼稚细胞动态变化分为激素敏感组(PGR组)263例及激素不敏感组(PPR组)46例,分析两组患儿临床特征及治疗转归.结果 PGR组与PPR组初诊白细胞计数分别为30.97×109/L及86.30×109/L,PGR组低于PPR组(P＜0.01).B系白血病患儿激素敏感率高于T系患儿,分别为86.6％及60.0％ (P ＜0.05).初诊高危、中位、标危组对激素敏感率分别为51.4％、82.7％、93.7％,不同的初诊危险度对激素敏感性各不相同(P ＜0.0125)；两组间染色体表达情况差异无统计学意义(P＞0.05)；BCR-ABL融合基因阳性者更易对激素不敏感(P＜0.05),而MLL、TEL-AML1、E2A-PBX1融合基因阳性率两组间差异无统计学意义(P＞0.05).治疗第15天(D15)、第33天(D33)复查骨髓,PGR组缓解率为60.5％、94.6％,PPR组缓解率为32.6％、73.3％,PGR组均高于PPR组(P均＜0.01)；D33、第12周(W12)检查微小残留病(MRD)水平,达10-4者PGR组为75.9％、85.0％,PPR组为44.7％、66.7％,两组间差异均有统计学意义(D33:P＜0.01,W12:P＜0.05).随访结果:达持续缓解(CCR)者PGR组215例,PPR组28例,PGR组CCR率明显高于PPR组(P＜0.01).结论 糖皮质激素预试验与多项临床特征及疗效相关,是评估儿童急性淋巴细胞白血病预后的一项重要指标.
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亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T和A1298C多态性与甲氨蝶呤致血液系统不良反应关系的Meta分析
目的：评价亚甲基四氢叶酸还原酶（ MTHFR）基因C677T和A1298C多态性与甲氨蝶呤（ MTX）致血液系统不良反应的关系。方法检索PubMed、science Direct、Web of science、CNKI、VIP、万方数据知识服务平台等数据库，收集建库至2015年8月收录的MTHFR基因C677T和A1298C多态性与MTX致急性淋巴细胞白血病（ ALL）患者血液系统不良反应关系的文献。依据sTREGA标准对文献进行质量评价，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，结果以OR及其95％GI表示。结果纳入与MTHFR C677T有关文献21篇，患者共1684例；与 MTHFR A1298C有关文献15篇，患者共1317例。文献质量评价结果显示纳入的研究结果可靠（评分均≥3分）。Meta分析结果显示，携带MTHFR C677T基因突变型（ CT＋TT）的患者使用MTX后发生骨髓抑制的风险高于携带野生型（ CC）者，差异有统计学意义[52.1％（88/169）比55.7％（123/221），OR=0.63，95％GI：0.40~0.97， P=0.04]；携带MTHFR A1298C基因野生型（ AA）的患者使用MTX后发生白细胞减少的风险高于携带突变型（ AC＋CC）者，差异有统计学意义[51.6％（83/161）比43.8％（84/192），OR=1.68，95％GI：1.07~2.63，P=0.02]。结论 MTHFR基因C677T和A1298C多态性与MTX致血液系统不良反应有一定相关性。应用MTX治疗，携带MTHFR基因C677T突变型的ALL患者更易发生骨髓抑制，携带MTHFR基因A1298C野生型的患者更易发生白细胞减少。
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巯嘌呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病个体化给药研究进展
巯嘌呤用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病，药物相关的骨髓抑制和肝毒性可威胁患儿生命，由此导致的化疗中断或停止增加疾病复发风险。可依据药物代谢酶基因型、检测红细胞内代谢产物、建立生理学模型等办法调整巯嘌呤给药方案。实施个体化给药将提高巯嘌呤的疗效和安全性。
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伊马替尼联合异基因造血干细胞移植治疗Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病的对照研究
目的 探讨伊马替尼联合应用异基因造血干细胞移植治疗费城染色体(Ph染色体)阳性的急性淋巴细胞白血病(ALL)的疗效,判断其是否有助于延长移植后生存期,改善生活质量.方法 回顾性分析自2003-2011年苏州大学附属第一医院行异基因造血于细胞移植的Ph染色体阳性ALL患者,可评价病例共35例.其中联合应用伊马替尼的移植患者23例(观察组),未联合应用者12例(对照组).通过比较两组患者的移植物抗宿主病(GVHD)发生率、总生存(OS)率、无病生存(DFS)率及非复发死亡(NRM)率,从而分析联合治疗是否具有优越性.结果 两组患者年龄、性别、细胞遗传学改变、供体来源、预处理方案、干细胞计数等基本匹配.观察组中处于第1次缓解期(CR1)的患者比例高于对照组(20/23比6/12,P=0.038),但单因素分析显示其并非为OS、DFS的影响因素(P =0.884、0.924).观察组与对照组预期急性GVHD发生率分别为45.5％和66.7％ (P =0.386),其中Ⅱ度以上急性GVHD发生率分别为26.1％和41.7％(P=0.349)；预期的5年OS率分别为62.6％和41.7％ (P =0.028)；预期5年DFS率分别为53.7％和33.3％ (P =0.054);5年NRM率分别为22.7％和41.7％ (P=0.084).观察组NRM的主要原因是感染,而对照组的主要原因是感染与重度GVHD并存.观察组白细胞与血小板植入时间均晚于对照组(白细胞植入中位时问:13比11d,P =0.008;血小板植入中位时间:14比11d,P=0.002).结论 伊马替尼联合异基因造血干细胞移植有助于提高Ph染色体阳性ALL患者的长期生存,而不增加急性GVHD和NRM的发生率.
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miR-181a在急性淋巴细胞白血病患儿中的表达及其功能研究
目的 检测microRNA-181a(miR-181a)在急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿中的表达水平,并研究其在ALL细胞株CCRF-CEM细胞及耐药株CEM-C1细胞中的功能.方法 采用实时荧光定量PCR方法检测ALL患儿骨髓样本、ALL细胞株CCRF-CEM细胞及其耐药株CEM-C1细胞中miR-181a的表达水平.采用电穿孔转染的方法抑制耐药株CEM-C1细胞并上调非耐药株CCRF-CEM细胞中miR-181a的表达,予不同浓度梯度(终浓度分别为0.01、0.1、1、10、100、1 000 ng/ml)喜树碱处理后,采用CCK-8法观察各浓度梯度喜树碱处理后细胞的存活情况,绘制细胞增殖抑制曲线并计算半数抑制浓度(IC50).结果 初诊-复发组患儿初诊及复发骨髓样本miR-181a相对表达水平(4.84±2.71及6.53±2.20)均高于对照组(1.41±0.53)(P=0.017、0.001),初诊-完全缓解组患儿初诊骨髓样本miR-181a水平(7.58±2.50)较对照组明显升高(P=0.000),而完全缓解后miR-181a水平下降至1.35±0.35,与对照组比较差异无统计学意义(P=0.863).CEM-C1细胞miR-181a相对表达水平(-4.39±0.08)较CCRF-CEM细胞(-2.32±0.03)明显升高(P=0.000).转染miR-181a抑制剂CEM-C1细胞较转染阴性对照组增殖抑制率明显升高(P＜0.05),IC50分别为30.61、2 255.00 ng/ml,耐药指数(RI) =73.67.miR-181a过表达CCRF-CEM细胞较阴性对照组增殖抑制率明显降低(P＜0.05),IC50分别为126.60、1.34 ng/ml,RI=94.26.结论 ALL患儿骨髓及CEM-C1细胞中miR-181a异常高表达,抑制CEM-C1细胞中miR-181a的表达可明显增加CEM-C1细胞的药物敏感性,在CCRF-CEM细胞中上凋miR-181a的表达能明显增加CCRF-CEM细胞的耐药性.
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年长儿童急性淋巴细胞白血病多中心疗效分析
目的 多中心研究年长儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的临床特征,评价多中心协作组方案(ALL-2005)的远期疗效.方法 收集5家医院采用ALL-2005方案治疗的103例10～ 18岁初发ALL患儿资料,分析其临床特征、诱导缓解情况、远期疗效以及预后影响因素.结果 ①103例ALL患儿中男62例,女41例,起病时中位年龄12.3(10.3～17.4)岁.B-ALL 90例(87.4％),T-ALL 13例(12.6％).中危组65例(63.1％),高危组38例(36.9％).初诊时有4例(3.9％)患儿发生中枢神经系统白血病.89例行染色体核型检查的患儿中58例(65.2％)获得检测结果,其中正常核型37例(63.8％),异常核型21例(36.2％).81例行分子生物学检查的患儿中16例(19.8％)融合基因检测阳性.②103例患儿经诱导治疗后97例(94.2％)获得缓解；28例复发,中位复发时间11.9(2.9～ 57.8)个月；38例(36.9％)死亡.截止2012年9月30日,中位随访47.0(0.4～ 92.6)个月,5年无事件生存(EFS)率与5年总生存率分别为(60.2±4.8)％和(64.1±4.7)％；中、高危患儿的5年EFS率分别为(73.8±5.5)％和(31.6±8.3)％,5年总生存率分别为(78.5±5.1)％和(35.9±8.0)％(P＜0.01).③预后影响因素分析结果显示,年龄14～ 18岁、BCR-ABL融合基因阳性或染色体存在t(9;22)是影响5年EFS的危险因素.结论 年长儿童ALL发病和预后与其特殊的年龄、危险程度和生物学特性相关.BCR-ABL融合基因阳性或染色体存在t(9;22)是影响患儿预后的高危因素.ALL-2005治疗方案适用于大年龄组儿童ALL的治疗.
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2000-2013年成人急性淋巴细胞白血病患者疗效单中心分析
目的 分析北京大学人民医院14年间连续收治的成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者2006年前后的疗效差异.方法 回顾性分析北京大学人民医院2000年1月至2013年12月连续收治的成人ALL患者477例,其中Ph染色体阴性B细胞ALL(Ph--B-ALL)276例(57.9％),T-ALL 69例(14.5％),Ph染色体阳性ALL (Ph+-ALL) 132例(27.7％);2006年之前收治111例(23.3％),2006年之后(含2006年)收治366例(76.7％).获得完全缓解(CR)患者中,持续化疗187例(43.0％),接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者248例(57.0％).结果 全部患者中位随访19个月,存活患者中位随访35个月,总CR率为92.0％,435例CR患者5年累积复发、无病生存(DFS)和总体生存(OS)率分别为42.5％、46.2％和47.6％.2006年之后与2006年之前相比:①Ph--B-ALL、T-ALL患者总CR率差异无统计学意义,Ph+-ALL患者总CR率显著增高(P=0.036);②全部CR患者5年DFS率(P=0.001)及OS率(P＜0.001)显著增高,其中Ph--B-ALL患者5年OS率显著增高(P=0.046),T-ALL (P=0.013和P=0.036)和Ph+-ALL(P=0.003和P＜0.001)患者5年DFS率和OS率均显著增高,尤其是诱导期加用伊马替尼的Ph+-ALL患者(P＜ 0.001和P＜0.001);③allo-HSCT患者5年DFS率(P=0.001)及OS率(P＜ 0.001)显著增高,而未行移植患者差异无统计学意义.2006年之后,诱导期加用伊马替尼的Ph+-ALL患者5年DFS、OS率显著高于Ph--B-ALL和T-ALL患者(P=0.009和P=0.001).多因素分析显示,接受allo-HSCT和诱导期伊马替尼联合化疗是改善ALL患者预后的2个重要因素.结论 在过去的14年间以2006年为界,ALL患者的治疗结果明显改善,尤以Ph+-ALL患者为著.
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Ph+急性淋巴细胞白血病ABL激酶区突变患者的临床、分子遗传学特征和治疗选择
目的 探讨Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph ALL)ABL激酶区突变患者的临床、分子遗传学特征和生存情况,分析异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在突变患者中的应用价值.方法 回顾性分析2010年2月至2014年8月检出ABL激酶区突变PhALL患者初诊阶段的临床、分子遗传学特征及突变分布、预后,并比较allo-HSCT联合不同类型TKI的疗效.结果 88例Ph ALL患者于维持治疗阶段行ABL激酶区突变监测,42例患者检出突变,中位突变时间为8个月.突变组患者中位发病年龄为40岁,较非突变组(32.5岁)大(P=0.023);染色体复杂核型发生率高于非突变组(P=0.043),其中以累及7号、5号染色体以及+Ph更常见.42例突变患者共检出18个突变位点、21种突变类型,T315I突变比例高,其余依次为E255K/V、Y253H/F、E459K.突变患者诱导治疗完全缓解率与非突变组相比差异无统计学意义,但主要分子生物学反应率显著低于非突变组(P=0.015).突变患者2年及5年总体生存(OS)率分别为45.4％、35.0％,明显低于非突变组患者(67.8％、63.3％)(P=0.047).存在T315I、E255K/V突变的患者中位OS时间分别为19和10个月,较其他类型突变者短(P=0.024).42例突变患者中14例行allo-HSCT并于移植前即检出突变,其中位OS时间为29个月,长于非移植(巩固化疗联合TKI治疗)患者的17个月(P=0.034).移植患者中14例突变检出时更换使用尼洛替尼或达沙替尼治疗,但中位OS时间与未更换者差异无统计学意义(P=0.862).结论 ABL激酶区突变与初诊发病年龄较高以及高基因组不稳定性紧密相关.突变类型呈现多样性和复杂性,其中以T315I和E255K/V突变更常见,且较其他类型突变者预后更差.allo-HSCT能够改善突变患者预后,但复发耐药阶段更换使用二代TKI不能明显改善突变患者生存.
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接受造血干细胞移植的Ph+急性淋巴细胞白血病患者一线应用国产达沙替尼与伊马替尼的疗效比较
目的 探讨接受造血干细胞移植的Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)患者一线应用国产达沙替尼与一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼的疗效差异.方法 回顾性分析2014年1月至2017年6月期间就诊并行造血干细胞移植的63例Ph+ALL患者的临床特征及转归,比较一线应用国产达沙替尼与伊马替尼的疗效.结果 应用国产达沙替尼者31例,应用伊马替尼者32例.两组患者诱导治疗4周完全缓解(CR)率分别为96.8％和93.8％(P=1.000),诱导治疗4周主要分子学反应(MMR,BCR-ABL拷贝数较基线下降3个对数级)率分别为41.9％和43.8％(x2=0.021,P=0.884),移植前复发率分别为6.5％和12.5％(P=0.672),移植前MMR率分别为83.9％和68.8％(x2=1.985,P=0.159),差异均无统计学意义.国产达沙替尼组和伊马替尼组20个月总生存(OS)率分别为95.5％、76.5％,20个月无事件生存(EFS)率分别为93.5％、61.4％,两组OS时间差异无统计学意义(x2=0.990,P=0.320),EFS时间差异有统计学意义(x2=5.926,P=0.015).多因素分析显示应用国产达沙替尼(HR=0.201,95％ CI 0.045～ 0.896,P=0.035)和移植前获得MMR (HR=0.344,95％CI 0.124～0.956,P=0.041)的患者具有更好的EFS.结论 TKI联合化疗并序贯造血干细胞移植治疗Ph+ALL时,与一线应用伊马替尼相比,一线应用国产达沙替尼者EFS更优.
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伊马替尼联合化疗或异基因造血干细胞移植治疗成人Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病的临床研究
目的 探讨伊马替尼在初治成人Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)诱导治疗中的作用,以及在伊马替尼时代异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)在治疗成人Ph+ALL中的地位.方法 回顾性分析2005-2013年就诊的97例初治成人Ph+ALL患者,根据首次诱导治疗过程中伊马替尼使用情况,分为使用组(37例,用伊马替尼≥3 d)与未使用组(60例,未用或用伊马替尼＜3 d),并将使用组分为前期使用组(26例)与后期使用组(11例)(以化疗第14天为界),比较各组的总反应率(ORR)以及获得完全缓解(CR)或CR伴血细胞不完全恢复(CRi)患者的BCR-ABL融合基因转阴率.之后有77例患者使用伊马替尼作为维持治疗,其中接受allo-HSCT患者44例(移植组),未进行移植者33例(非移植组).比较两组的总生存(OS)率、无病生存(DFS)率、复发率及非复发死亡(NRM)率；并监测34例移植前处于首次完全缓解(CR1)状态的患者分别在取得CR或CRi时、首次巩固治疗时、移植预处理前、移植造血重建时的融合基因转阴率.结果 首次诱导治疗结束时,伊马替尼使用组ORR高于未使用组(分别为97.3％和72.9％,P=0.002),而前期使用组与后期使用组的ORR差异无统计学意义(分别为100％和90.9％,P=0.297)；使用组与未使用组中获得CR或CRi患者的融合基因转阴率分别为20.0％和0(P=0.041).移植前处于CR1状态的患者于上述4个时间点的融合基因转阴率分别为20.8％、42.3％ 、51.8％、76.8％,移植造血重建时与移植预处理前、移植预处理前与获得CR或CRi时相比较,差异有统计学意义(P值分别为0.044和0.022).移植组5年OS率高于非移植组(分别为47.0％和28.0％,P=0.016),5年DFS率及累积复发率均优于非移植组(P值分别为0.003和0.000),而两组的NRM累积发生率差异无统计学意义(P=0.370).结论 成人Ph+ALL首次诱导治疗中采用常规化疗联合伊马替尼,不仅能够提高血液学缓解率,同时可以改善分子学反应.缓解后使用伊马替尼作为巩固和维持治疗,并且尽早进行allo-HSCT可以改善预后.
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年长儿童及青少年急性淋巴细胞白血病多中心临床研究
目的 分析10岁以上儿童和青少年急性淋巴细胞白血病(ALL)的临床特征,评价多中心协作组方案的远期疗效.方法 收集2005年5月1日至2015年4月30日初发的10～ 18岁ALL患儿的临床资料,采用ALL-2005/2009方案治疗,分析其临床特征、疗效及预后差异.结果 共入组237例ALL患儿,ALL-2005方案治疗76例,ALL-2009方案治疗161例.初治诱导治疗完全缓解率为94.5％;64例(28.6％)复发,中位复发时间为14.5(3～79)个月;70例(29.5％)死亡.中位随访65(25～130)个月,5年无事件生存(EFS)率与5年总生存(OS)率分别为(63.1±3.3)％和(68.4±3.2)％;7年EFS率与OS率分别为(61.0±3.5)％和(67.6±3.3)％.ALL-2005和ALL-2009方案中危组5年EFS率为(73.6±6.1)％和(71.7±4.3)％,差异无统计学意义(x2=0.064,P=0.801).ALL-2005和ALL-2009方案高危组5年EFS率分别为(27.6±9.6)％和(33.9±9.3)％,差异无统计学意义(x2=0.296,P=0.586).ALL-2005和ALL-2009方案组5年累积复发率分别为(33.8±5.7)％和(32.6±4.1)％,差异元统计学意义(x2=0.055,P=0.815).两组病死率分别为36.8％和29.8％,差异无统计学意义(x2=2.869,P=0.090).影响预后的单因素分析显示,年龄大、男性、危险度分组高危、BCR-ABL或Ph阳性、诱导治疗未缓解是影响预后的危险因素(x2值分别为4.764、4.796、46.410、9.560、25.450;P值分别为0.029、0.029、＜0.001、0.049、＜0.001).Cox回归多因素分析显示:男性、危险度分组高危、诱导治疗未缓解是影响预后的独立危险因素(RR值分别为1.790、2.727、2.719;P值分别为0.021、0.000、0.012).结论 ALL-2009方案较ALL-2005方案增强了中危组的化疗强度,但未改善该组的预后.BCR-ABL阳性或t(9;22)染色体异常是影响患者预后的高危因素,ALL-2009方案中酪氨酸激酶抑制剂的应用提高了该类型患者的生存率.总体上,ALL-2009方案较ALL-2005方案生存率略有提升,病死率下降,复发率未见明显降低.
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NANOG基因表达下调对急性T淋巴细胞白血病细胞凋亡的影响
目的 探讨NANOG基因在人急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞株中的表达及下调该基因表达对细胞凋亡的影响及可能机制.方法 利用RT-PCR及Western blot方法检测T-ALL细胞系MOLT-4、CCRF-HSB2、Jurkat细胞NANOG基因表达情况.通过构建携带NANOG特异性shRNA的慢病毒载体包装病毒颗粒,感染MOLT-4细胞后经分选获得稳定表达株,并在基因及蛋白水平检测NANOG干扰效率.用流式细胞术检测各组细胞早期凋亡(Annexin V +/7-AAD-)及晚期凋亡(Annexin V +/7-AAD+)率,并利用实时定量PCR技术检测凋亡相关基因的表达情况.结果 MOLT-4和CCRFHSB2细胞NANOG mRNA及蛋白表达阳性.构建慢病毒干扰质粒pLB-shNANOG-1、pLBshNANOG-2及pLB-shRNA对照,包装病毒颗粒超速离心后病毒滴度达(1.83～ 3.12)× 108 IU/ml.病毒感染MOLT-4细胞后经实时定量PCR及Western blot方法证实两种shRNA可有效下调NANOGmRNA及蛋白的表达.流式细胞术检测显示shNANOG-1及shNANOG-2组细胞早期凋亡率分别为(8.06±1.61)％及(5.67±1.59)％,较MOLT-4组[(1.13±0.40)％]及对照shRNA组[(1.15±0.49)％]明显升高(P＜0.05).而各组细胞晚期凋亡率无明显变化(P＞0.05).实时定量PCR法证实shNANOG-1及shNANOG-2转染的细胞中TP53、PMAIP1、CASP9等基因表达较未转染组及转染非特异shRNA组显著升高(P＜0.05),而Bcl-2基因表达则明显下降(P＜0.05).结论 NANOG在多种人T-ALL细胞系中表达,下调NANOG的表达可引发T-ALL细胞凋亡.
