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生长抑素及其类似物治疗肝癌研究进展
近年来的研究表明生长抑素(SST)及其类似物对多种肿瘤有生长抑制作用[1],并可诱导肿瘤细胞的凋亡.国外医学界用SST及其类似物治疗肝癌等消化道非分泌性肿瘤现已进入临床前瞻性研究阶段.现将研究进展作以综述.
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生长抑素及类似物与消化道肿瘤相关性研究进展
生长抑素(Somatostatin,SST)是人体内具有广泛的生物学活性的一种激素,因能抑制垂体释放生长激素而得名.人工合成的生长抑素类似物(Somatostatin analogue,SSTA)比天然的生长抑素半衰期长、选择性强、作用更强大,因此,在临床应用更广泛.
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生长抑素受体1～3亚型蛋白在胃癌中的表达及临床意义
目的 探讨生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)1～3亚型蛋白在胃癌发生、发展中的作用及其相关性.方法 对病理确诊的47例胃癌组织标本采用免疫组化二步法检测SSTR1～3亚型蛋白的表达.采用Fisher精确概率法分析临床相关因素与上述指标的相关性.结果 SSTR1～3亚型蛋白的表达与患者的性别、肿瘤的部位、有无淋巴结转移及临床分期无统计学意义(P>0.05);20例浸润型胃癌SSTR1阳性表达率为50.0%,26例溃疡型胃癌中SSTR1阳性表达率为80.77%,两组比较有显著性差异(P<0.05);14例高/中分化SSTR2阳性率为71.43%,33例低分化SSTR2阳性率为30.30%,两组比较有显著性差异(P<0.05);20例浸润型胃癌SSTR3阳性表达率为30.00%,26例溃疡型胃癌中SSTR3阳性表达率为69.23%,两组比较有显著性差异(P<0.05);14例高/中分化SSTR3阳性率为78.57%,33例低分化SSTR3阳性率为42.42%,两组比较有显著性差异(P<0.05).结论 SSTR1～3亚型可能与胃癌的发生、发展有关,并参与抑制胃癌细胞的增殖.
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生长抑素受体在复发和转移性乳腺癌组织中的表达及意义
目的 探讨生长抑素受体(SSTR)在复发和转移性乳腺癌组织中的表达及意义.方法 采用免疫组化法检测86例复发和转移性乳腺癌切除转移病灶、转移灶旁组织和正常组织中的SSTR,比较分析3组表达情况;同时将检测结果与这86例患者第1次术后的SSTR表达情况进行比较.结果 局部复发癌组织、转移淋巴结组织中SSTR的阳性表达率分别为25.58%、51.16%,高于复发癌旁组织、转移灶旁组织及正常组织中的4.65%、2.33%、0%,差异有统计学意义(P<0.05).复发和转移性乳腺癌组织中SSTR的阳性表达率为38.37%,低于首次发病时的70.93%,差异有统计学意义(P<0.05).结论 乳腺癌复发和转移癌组织中SSTR阳性表达率明显低于首次发病时;此类患者在应用生长抑素治疗前应尽量检测癌组织中SSTR的表达,以便选择有效辅助治疗方法.
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生长抑素及其受体在眼组织上的表达及研究进展
生长抑素是生长激素释放的抑制因子,是一种神经活性肽,广泛分布于中枢神经系统和周围组织,包括眼组织.就生长抑素及其受体在眼组织,特别是视网膜上的表达及与新生血管性疾病的关系作一综述,以期为探讨视网膜的发育和疾病治疗提供参考.
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胃癌组织中生长抑素受体亚型mRNA的表达
目的:研究胃癌组织中生长抑素受体亚型(SSTRs)的表达,探讨其与胃癌临床病理学参数的关系.方法:应用RT-PCR技术检测30例胃癌及相应正常胃黏膜组织中生长抑素受体5种亚型(SSTR1～SSTR5)mRNA的表达.结果:胃癌及相应正常胃黏膜组织中SSTR1～SSTR5 mRNA均有表达.与正常胃黏膜组织比较,胃癌组织中SSTR3阳性率降低(P＜0.05),SSTR2和SSTR5阳性率升高(P＜0.05).低分化胃癌组织中,SSTR3阳性率较低(P＜0.05),SSTR1和SSTR5阳性率升高(P＜0.05);SSTR1阳性率与胃癌淋巴结转移有关(P＜0.05);SSTR1和SSTR5与胃癌浸润程度存在相关性(P＜0.05).结论:在胃癌的发生和分化过程中,SSTR3和SSTR5可能起重要作用,而SSTR1可能参与了胃癌的进展.
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生长抑素对猕猴肠缺血再灌注损伤作用研究
[目的]探讨多器官功能障碍综合征(MODS)时体内中性粒细胞(PMN)凋亡延迟的潜在原因,以增加对全身炎症反应内源性保护机制的认识.[方法]将15只猕猴分为正常对照组、肠缺血再灌注(ⅡR)组、ⅡR+生长抑素(SST)组,每组5只.用放射免疫分析法测定各组外周血、肠黏膜SST浓度,SST与猕猴外周血PMN共同孵育后,观察猕猴外周血PMN的形态变化,流式细胞仪测定细胞凋亡率,电泳分析PMN细胞DNA断裂片段,生物分子相互作用系统检测PMN上SST受体(SSTR 1,SSTR-2).[结果]ⅡR后,猕猴外周血及小肠黏膜中SST含量均明显下降;ⅡR组ⅡR 24 h后PMN凋亡率降至(3.5±0.5)％,与ⅡR+ SST组[(7.5±1.4)％]、正常对照组[(15.4±1.4)％]比较均差异有统计学意义(P＜0.05);腹腔巨噬细胞凋亡率则明显增加,与ⅡR+ SST组、正常对照组比较[(20.2±1.8)％∶(17.5±1.2)％、(14.1±1.6)％]均差异有统计学意义(P＜0.05);SSTR在ⅠR时表达下降,静脉滴注SST后随着全身状况的好转,SSTR表达增加.[结论]生理状态下,SST通过猕猴外周血PMN上SSTR介导,诱导其凋亡;ⅡR后猕猴外周血及小肠黏膜中SST含量明显下降,这使得PMN寿命延长,从而推动了全身炎症反应综合征和MODS的发生.
关键词： 生长抑素 猕猴 生长抑素受体 中性粒细胞 多器官功能障碍综合征 -
转染SSTR2对胰腺癌细胞的促凋亡作用
目的 通过包含SSTR2基因的重组腺病毒(AdCAG-SSTR2)转染人胰腺癌细胞,观察对胰腺癌细胞肿瘤特性的影响.方法 分别应用空载体、AdCAG-SSTR2转染SSTR2阴性的人胰腺癌细胞株BxPC-3.逆转录.聚合酶链反应(RT-PCR)和Western blot法分析检测SSTR2在细胞中的表达.非转染细胞、转染空载体细胞和转染AdCAG.SSTR2细胞直接计数测定细胞生长速度.采用膜联蛋白Ⅴ/碘化丙锭(Annexin V/PI)标记法检测细胞凋亡.RT-PCR检测PCNA、bax和bcl-xl的表达.结果 AdCAG.SSTR2转染胰腺癌细胞后可以检测到SSTR2 mRNA和蛋白的稳定表达,转染AdCAG-SSTR2后细胞生长受到抑制,与对照组差异有统计学意义(P＜0.01);细胞凋亡率较对照组明显升高(P＜0.01);PCNA的表达无明显变化,是对照组的1.04倍;bax的表达明显升高,是对照组的3.18倍;bcl-xl的表达明显降低,是对照组的0.34倍.结论 SSTR2通过诱导胰腺癌细胞凋亡发挥抗肿瘤增殖的作用,其机制与上调bax的表达,下调bcl-xl的表达有关.
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结直肠癌组织中生长抑素受体亚型表达与Ki67、bcl-2、p53的关系
目的 探讨生长抑素受体各亚型(SSTRi～SSTR5)在结直肠癌组织中的表达分别与癌细胞增殖、bcl-2、p53表达之间的关系.方法 免疫组织化学染色方法检测127例结直肠癌组织中SSTR1-SSTR5、Ki67、bcl-2、p53的表达,分析各SSTR亚型表达与癌细胞增殖,凋亡的关系.结果 SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5阳性表达率为:64.6%、36.2%、18.9%、18.9%、38.6%,SSTR2、SSTR3阳性表达的癌细胞Ki67增殖指数明显低于其阴性表达(P＜0.05).在SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR5阳性表达组中bcl-2阳性表达率明显低于其阴性表达组(P＜0.05),5种亚型的表达均与p53表达无关.结论 SSTR2和SSTR3可抑制癌细胞增殖,SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR5通过下调bcl-2表达促进癌细胞凋亡,它们可能在结直肠癌发展过程发挥重要作用,应选择SSTR2或SSTR3亲和力强的生长抑素类似物(SSTA)治疗结直肠癌.
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胰腺癌特异性受体基因载体的构建及环氧合酶2L启动子的作用
目的 构建环氧合酶-2L启动子(Cox-2L)及2型生长抑素受体(SSTR2)基因重组腺病毒载体,以研究SSTR2重新表达及腺病毒感染对胰腺癌细胞的影响.方法 用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法从人正常胰腺组织中调取SSTR2基因,以HL60细胞基因组DNA为模板,以PCR法调取Cox-2L基因,以SSTR2及Cox-2L基因片段为模板,以PCR法扩增Cox-2L-SSTR2融合基因并连入TaKaRa公司pAxcwit腺病毒载体中,以电穿孔法转化E.Coli后挑选阳性克隆进行PCR及酶切鉴定.以pAxcwit-Cox-2L-SSTR2转染HEK293细胞获得重组腺病毒颗粒,进行PCR、酶切鉴定.结果 调取并连接后的基因片段经测序证实为Cox-2L、SSTR2及Cox-2L-SSTR2融合基因,Cox-2L-SSTR2基因片段及PolyA克隆入T载体,经酶切并测序证实PMD18-T-Cox-2L-SSTR2-PolyA构建成功.pAxcwit-Cox-2L-SSTR2-PolyA经酶切及PCR鉴定,Cox-2L-SSTR2-PolyA融合基因正确连入腺病毒载体.结论 成功构建了Cox-2L-SSTR2基因重组腺病毒载体,为进一步研究SSTR2在胰腺癌细胞中的表达及作用奠定了基础.
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生长抑素通过调节生长抑素受体和Cmet表达抑制肝癌生长
目的观察生长抑素(SST)对Bel7402肝癌细胞株增殖侵袭黏附能力和对裸鼠种植瘤生长的影响,并对SST抑瘤机制进行一定的探索.方法以噻唑蓝(MTT)法测量SST对Bel7402细胞增殖的影响,光镜下观察细胞形态的变化.以细胞迁移实验和黏附实验观察细胞侵袭和黏附能力的影响.以流式细胞仪检测细胞表面肝细胞生长因子受体Cmet和生长抑素受体2(SSTR2)的表达和细胞周期的影响.以裸鼠人肝癌转移模型为材料,观察SST对种植瘤生长的影响,以免疫组织化学观察SSTR2和Cmet的表达影响.结果 SST处理的7402细胞增殖能力和细胞形态无明显改变,细胞的侵袭和黏附能力明显下降,细胞生长静止期(G0/G1)的比例显著增加,但未见凋亡峰,细胞表面Cmet的表达明显受抑,但SSTR2的表达增加,裸鼠人肝癌种植瘤在SST治疗后生长受到明显抑制,免疫组织化学也可见种植瘤内SSTR2 表达增加,而Cmet的表达明显受抑制.结论 SST通过与SSTR起作用抑制肝癌的生长,减少Cmet的表达是SST起作用的重要方式.此外,长期的SST治疗可以上调SSTR2的表达,加大SST抑制肝癌的效果,但短期的处理反而诱导SSTR2的脱敏和抑瘤效果下降.
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喉癌中SSTR2和SSTR5 mRNA的表达及意义
目的 研究生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)亚型SSTR2和SSTR5在喉癌组织及癌旁正常组织中的表达,以及与临床病理特征的关系.方法 应用反逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法,检测46例喉癌组织与30例癌旁正常组织中SSTR2和SSTR5的表达,分析其与临床病理特征的关系.结果 在46例喉癌中SSTR2和SSTR5的表达率分别为58.70%和82.61%;在癌旁正常组织中的表达率分别为83.33%和90.00%.喉癌中SSTR2的表达低于癌旁正常组织(P＜0.05);SSTR5的表达与癌旁正常组织无统计学意义(P＞0.05).SSTR2和SSTR5的表达与喉癌的临床分期、病理分化程度明显相关(P＜0.001).结论 大多数喉癌肿瘤组织中有一种以上生长抑素受体亚型基因的表达,其表达随喉癌恶性程度呈下降趋势.
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生长抑素受体1～5与消化系统疾病关系的研究进展
生长抑素受体(SSTR)作为与生长抑素(SST)及其类似物特异性结合的受体在体内广泛分布,尤其是消化系统.SST发挥生理作用需要与其受体结合.SSTR主要有5种亚型(即SSTR 1～5),在不同的种属和组织中分布与表达的亚型及量均不同.研究表明,SSTR在相关疾病的诊断与治疗中起重要作用.本文就SSTR各亚型在消化系统疾病中的分布特点及其与相关疾病的关系进行综述.
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生长抑素受体介导的靶向放疗在消化系统肿瘤治疗中的研究进展
生长抑素受体介导靶向放疗是建立在对生长抑素、生长抑素类似物及其受体的研究基础之上.目前已经证实生长抑素类似物有良好的抗肿瘤效应,应用放射性核素标记生长抑素类似物与消化系统肿瘤高表达的生长抑素受体特异性和选择性结合以达到两者共同抗肿瘤作用的方法,具有重要的应用前景.本文就生长抑素受体介导的靶向放疗在消化系统肿瘤治疗方面的研究进展作一综述.
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不同亚型生长抑素受体在消化系肿瘤诊断及治疗中的应用进展
生长抑素受体(SSTR)是一种G蛋白偶联受体,包括5个亚型:SSTR1～5,各亚型通过不同的传导途径发挥抗肿瘤细胞增殖作用.人类消化系统肿瘤组织可表达多种SSTR,且大多数情况下同时表达两种以上的SSTR,其中以SSTR2和SSTR5为常见,同一肿瘤不同分期状态下SSTR的表达状态也有所不同.SSTR5′C末端缺失长度与抗细胞增殖作用成正比.临床应用与不同亚型SSTR具有高亲和力的生长抑素类似物有助于某些消化系统肿瘤的诊断与治疗.
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原发性肝癌患者肿瘤组织生长抑素受体表达与血AFP水平的相关性
背景与目的:生长抑素类似物(somatostatin analogue,SSTA)对部分原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者具有一定疗效,但HCC患者肿瘤组织中生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)表达状况不详,其与血甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)的相关性也未见探讨.本研究拟了解肝癌组织中SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4及SSTR5亚型的表达状况及其与血AFP的相关性.方法:逆转录-聚合酶链反应及免疫组织化学法分别检测人肝癌及肝硬化组织(各40例)SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4及SSTR5亚型的mRNA及蛋白表达:酶联免疫吸附试验检测HCC患者肿瘤组织及外周血AFP水平.结果:肝癌组织中SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4及SSTR5蛋白阳性率(分别为47.5%、70.0%、50.0%、65.0%及67.5%)显著高于肝硬化组织(分别为55.0%、67.5%、52.5%、60.0%及47.5%).肝癌组织中SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4及SSTR5表达与患者血AFP水平呈二次曲线正相关(r依次为0.882、0.901、0.877、0.854、0.903,P＜0.05).血AFP水平在200～800 μg/L范围时,伴有肝癌组织SSTRs的高表达,过低或过高的血AFP水平伴有SSTR低表达.结论:约60%HCC患者的肿瘤组织表达了SSTRs,其表达量明显高于肝硬化组织;15 AFP水平在200-800μg/L的HCC患者伴有肝癌组织SSTRs的高表达,提示为SSTA治疗的适宜候选者.
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乙肝病毒x基因转染对奥曲肽抑制肝癌细胞HepG2生长的影响
背景与目的:体外及动物实验表明,生长抑素类似物奥曲肽可抑制肝癌生长,但奥曲肽治疗肝癌的临床疗效并不满意,原因不明.本研究拟探讨有乙型肝炎病毒感染的肝癌是否因其有x基因而改变了对奥曲肽作用的反应及其可能的机制.方法:采用3H-TdR掺入法了解细胞DNA合成,细胞免疫化学检测细胞的PCNA表达,Annexin V荧光标记法及TUNEL法观察细胞的凋亡,Western blot法检测HepG2和HepG2x细胞ERK及生长抑素受体(somatostatin receptors,SSTR)的表达.结果:1×10-5～1×10-9mol/L的奥曲肽显著地、浓度依赖性地抑制HepG2细胞3H-TdR掺入及PCNA表达(r=-0.917,P＜0.01).奥曲肽也促进HepG2细胞凋亡,其Annexin V的阳性率为(14.20±2.57)%,对照组仅为(1.18±0.13)%,两组间差异有显著性(P＜0.05);TUNEL检测奥曲肽组凋亡指数为(18.8±3.3)%,对照组仅为(3.6±0.9)%,两组间差异有显著性(P＜0.05).奥曲肽及奥曲肽加拉米夫定对HepG2x细胞抑制生长和诱导凋亡作用不明显.HepG2x细胞的SSTR-2和SSTR-5表达均明显低于HepG2细胞(P＜0.01);HepG2x细胞的细胞外信号调节激酶-1(extracellular signal-regulated kinase-1,ERK-1)和ERK-2表达均显著高于HepG2细胞(P＜0.05).奥曲肽未明显改变HepG2x细胞的ERKs表达.结论:转染x基因后的HepG2细胞SSTR-2及SSTR-5明显下调,导致奥曲肽对HepG2x细胞的生长抑制作用明显降低.
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生长抑素受体亚型SSTR-2和SSTR-3mRNA在原发性肝癌中的表达
目的：了解原发性肝癌组织中生长抑素受体(somatostatinreceptor，SSTR)亚型SSTR-2和SSTR-3基因的表达情况。方法：采用逆转录-PCR法检测27例原发性肝癌患者癌组织和癌旁组织中生长抑素受体亚型SSTR-2和SSTR-3mRNA的表达。结果：27例原发性肝癌患者的癌组织和癌旁组织SSTR-2mRNA的表达阳性率分别为81.5％(22/27)和96.3％(26/27);SSTR-3mRNA在肝癌组织中表达的阳性率为66.7％(18/27)，在癌旁组织中的阳性率为51.9％(14/27)。结论：大多数原发性肝癌肿瘤组织中有一种以上生长抑素受体亚型基因的表达。
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生长抑素治疗肝癌的机制及其临床应用
近年的研究表明用生长抑素(SS)治疗肝癌等实体瘤具有潜在的应用前景.本文就SS治疗肝癌的作用机制及其临床应用作一综述.
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生长抑素受体介导的放射性核素肿瘤治疗优化方案
放射性核素标记的生长抑素类似物(somatostatin analog,SSTA)与肿瘤细胞膜上生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)特异性、高亲和力的靶向性结合,通过细胞内吞作用将放射性核素摄入肿瘤细胞,发挥内照射作用从而抑制肿瘤生长、促进肿瘤凋亡,这种治疗方法称为生长抑素受体介导的放射性核素治疗(somatostatin receptor targeted radionuclide therapy,SRTRT).
