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基于药效团技术与专利检索的降脂中药发现研究
抑制HMG-CoA还原酶的他汀类药物与激动PPAR-α的贝特类药物联合应用相较于单纯应用能产生更好的降脂效果,但同时也会产生较强的不良反应.中药与HMG-CoA还原酶抑制剂合用治疗高血脂疗效稳定、毒副作用小,为药物联用提供了新的选择.该文利用药效团技术搜索中药化学成分,追溯其来源中药,确定潜在的具有PPAR-α激动活性的常用中药.由于现有中医经典中未涉及治疗高脂血症的相关用药方案以供参考,为确保所选中药的联合应用具有较高的安全性和有效性,该文选择世界传统药物专利数据库中已有临床验证的能与他汀类药物联合降脂之中药,并据此分析药效团命中结果中的相应药物,终获得能作用于PPAR-α且能与他汀类药物联合使用的常用中药.其中,药效团模型以PPAR-α的8个配体-受体结合物为研究对象,利用DS程序中的Receptor-Ligand Pharmacophore Generation模块建立,并以Screen Library模块进行优化,获得优子药效团.优子药效团模型由2个氢键受体、3个疏水基团以及19个排除体积组成,辨识有效性指数N值2.82、综合评价指数CAI值1.84.采用该模型对TCMD数据库进行筛选,命中5 235种化学成分、1 193种来源天然动植物,后确定常用中药62味.专利检索得到38味常用中药,与虚拟筛选结果进行比对,终获得7味中药.
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高密度脂蛋白(HDL)和甘油三酯作为治疗的靶点
述评目的流行病学研究已经表明血浆HDL-胆固醇与冠状动脉疾病成负相关.HDL-胆固醇和甘油三酯也呈负相关,但是现在证明高甘油三酯症是冠心病的独立危险因素.本文的目的是讨论甘油三酯和HDL-胆固醇是否能够作为降低心血管病危险性的治疗靶点.近来的发现,甘油三酯的测定对于确定血浆中富含甘油三脂的脂蛋白的特异性没有多大的意义,因为一些脂蛋白(如小的VLDL、乳糜残粒、中密度脂蛋白等)可以导致动脉粥样硬化.他汀类药物除了可以降低低密度脂蛋白(LDL)胆固脑子 外,还能够明显的降低可以导致动脉搏粥样硬化的残留脂蛋白胆固醇的水平.4S、CARE+LIPID和AFCAPS/TexCAPS研究提示他汀类药物能增加治疗功效,改善冠心病患者甘油三酯和HDL-胆固醇水平.在对冠心病死亡和非致命性心肌梗死.在治疗过程中,各种胆固醇和甘油三酯的水平可以用来表示冠心病事件危险性的数量级.小结 ATPⅢ(成人治疗组)建议:对甘油三酯和HDL-胆固醇作为降低心血管病危险性靶点的:1)降低LDL-胆固醇的水平是治疗的主要目标;2)二级目标是将甘油三酯的水平控制在150mg/dl以下;3)即使HDL-胆固醇的水平低于40mg/dl被认为是冠心病的主要危险因素,但是从现有的临床数据来看,并不足以支持特定特殊的HDL-胆固醇水平来作为治疗目标.
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降血脂药物的研究进展
以胆固醇和甘油三酯水平过高或伴有血清高密度脂蛋白胆固醇水平过低为特征的高脂血症是引起动脉粥样硬化进而导致冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因,因而开发有效的降血脂药物已成为全球关注的课题.本文从抑制胆固醇的吸收、体内合成及促进胆固醇与甘油三酯的体内代谢的角度出发,介绍了近年来化学合成和天然来源的降血脂药物.
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新型代谢综合征治疗药物的设计、合成及生物活性评价
目的 设计合成新型代谢综合征治疗药物.方法 以具有降脂活性的阿昔莫司做为基本结构单元,与贝特类药物的"苯氧脂酸类"药效团有机结合,设计了一类新型的苯氧脂肪酸酯类化合物,以对羟基苯胺、对羟基苄胺以及对羟基苯乙胺为原料,首先将氨基保护,然后与相应的卤代脂肪链羧酸酯成醚,然后脱除Boc保护基得到相应的胺类中间体,后与阿昔莫司成酰胺得目标化合物,并考察了目标化合物对Triton WR-1339所致急性高脂血症小鼠血清甘油三酯和总胆固醇的影响.结果和结论 合成目标化合物5个,均经1H NMR和ESI-MS确证结构正确.初步活性评价结果表明,所合成化合物均具有一定的降脂活性,其中化合物4c的调脂活性与阳性对照苯扎贝特接近,对于新型代谢综合征药物的发现具有积极意义.
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基于专利分析的美欧中贝特类药物技术类型及机构分布对比分析
贝特类药物是一种苯氧芳酸类衍生物,是临床降甘油三酯首选药.在中国,贝特类药物市场被外国企业所垄断,本土企业所占市场份额仅10％左右.针对此种现象,本文从贝特类药物授权专利的技术类型及机构分布角度,进行美欧中三个地域的贝特类药物授权专利对比分析.结果发现,目前贝特类药物的技术主要集中在制剂和合用方面,非诺贝特较其他贝特拥有更大的市场潜力;与欧美贝特授权专利分布相比,中国企业应集约技术,正确把握技术方向,以获得更大竞争力.
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甘油三酯与心血管疾病相关性研究的现状
由于人们生活水平的提高、过多热量的摄入和缺少运动,导致血脂代谢异常发病率逐渐增多.同时,缺血性心血管疾病的发生率也在增加,人们必然将血脂异常与缺血性心血管疾病相联系.国内外大量循证医学证据和流行病学调查研究显示,总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素[1,2].
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他汀类药物和贝特类药物治疗混合性高脂血症的临床应用
目的:分析他汀类药物和贝特类药物治疗混合性高脂血症的临床效果.方法 以我院在2010年2月-2011年2月期间收治的93例混合性高脂血症患者为研究对象,并随机分为三组,其中研究组采用辛伐他汀联合非诺贝特药物治疗,另外两对照组分别采用辛伐他汀、非诺贝特药物治疗.结果 经过三个月的治疗后,三组患者血清的高密度脂蛋白-胆固醇HDL-C含量都提高,甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)含量都降低,研究组以上四项指标变化较对照组明显.结论 他汀类药物和贝特类药物(辛伐他汀联合非诺贝特)联合使用能有效治疗混合性高脂血症,能全面改善患者血脂的各项指标,并且其具有很好的安全性,具有很重要的临床价值.
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贝特类药物及烟酸在糖尿病心血管并发症防治中的应用
随着社会经济的发展,糖尿病已成为全球性的流行病,发病率显著增长.中国糖尿病的发病率近10年增长了10倍,居全球第2位.糖尿病及其并发症给社会带来巨大的负担.
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贝特类药物调节代谢综合征血脂异常的作用
流行病学研究显示,代谢综合征(MS)有逐年增加的趋势.MS患者血脂异常的特征是高甘油三酯(TG)和低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),而高TG和低HDL-C都是冠心病的独立危险因素.过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARα)激动剂--贝特类药物,具有独特的调节血脂异常的作用,即降低TG和升高HDL-C,其直击了MS血脂异常的靶标,从而降低了MS患者的心血管疾病危险因素.VA-HIT、BIP和DAIS研究的临床结果已初步证实了贝特类药物的效果,在不远的将来,FIELD和ACCORD研究可能还会给我们带来更多的临床新证据.
关键词： 代谢综合征 过氧化物酶体增殖物激活受体 贝特类药物 血脂异常 -
贝特类抗高血脂药物药理活性研究新进展
贝特类药物是典型的过氧化物酶增殖体激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor α,PPARα)的激动剂,其主要作用是增加甘油三酯分解代谢,临床用于治疗高血脂症及抗动脉粥样硬化.近年研究发现,贝特类药除直接调节脂质代谢外,还可通过抗炎和改善内皮功能发挥抗动脉粥样硬化的作用,同时参与血糖、血压及胆汁酸稳态调控,及细胞色素P450酶(cyrochromeP450,CYP)和葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronosyhrans-ferase,UGT)有关的外源代谢调控.本文旨在查阅近几年国内外相关文献,总结贝特类药物的药理活性研究新进展,为代谢性疾病中使用贝特类药物提供理论依据.
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再探糖尿病心血管"剩留风险":是否联用他汀和贝特?
糖尿病是心血管疾病的高危因素,大部分糖尿病患者死于心脑血管疾病.与一般降低血糖治疗比较,强化控制血糖接近正常水平并没有进一步显著降低心血管事件和死亡率.虽然STENO-2的研究结果显示,综合控制2型糖尿病患者多种心血管高危因素[控制高血糖、高血压、降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、使用阿司匹林和RAS阻滞剂]可减少心血管事件,但依然不能完全防止大血管和微血管病变的发生和发展[1].
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2型糖尿病脂代谢紊乱的药物治疗
对门诊口服药治疗2型糖尿病的调查[1]发现,接近一半的患者存在脂代谢紊乱,其中只有20%患者使用调脂药物治疗,这提示了糖尿病合并脂代谢紊乱治疗的艰巨性.
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新型贝特类似物的合成及药效学研究
高脂血症是引起动脉粥样硬化的主要原因.以治疗高脂血症为目标,得到高效低毒的药物,是治疗动脉粥样硬化的理想方法.本文章以贝特类药物对氯苯氧异丁酸为先导化合物,进行结构修饰,合成得到两个新型贝特类似物.通过高脂大鼠模型验证得到的两个新的化合物的药效.
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贝特类药物在心血管疾病治疗中的地位
目的:贝特类药物是否能降低一般人群的冠心病事件.方法:将不同的高脂血症患者服用贝特类药物后冠心病发生情况比较.结论:贝特类药物能降低一般人群的冠心病事件
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贝特类和他汀类降脂药物联合使用对社区糖尿病患者视网膜病变的防治及护理
目的:研究分析贝特类和他汀类降脂药物联合应用对社区内糖尿病患者视网膜病变的防治效果及护理方法.方法:将2013年12月至2014年11月社区内54例糖尿病患者视网膜病变患者为研究对象,根据自愿原则将患者分组并采用不同方式进行防治护理,并对评价指标进行统计对比分析.结果:采用特类和他汀类降脂药物联合使用及采用针对性护理的观察组的三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FBG)指标值显著优于采用他汀类降脂药物进行治疗并采用常规方式护理的对照组,差异具有统计学意义(P＜ 0.05);两组患者治疗后的视网膜病变症状明显好转,较治疗前比较,差异具有统计学意义(P＜0.05),观察组比对照组好转明显,差异具有统计学意义(P＜0.05).结论:采用贝特类联合他汀类降脂药物并采用针对性护理可显著改善患者的血脂指标值,并使患者的病变症状得到有效控制和改善,具有较高的治疗用药价值.
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贝特类和噻唑烷二酮类药物对代谢综合征血液化学异常的作用
代谢综合征(MS)血液化学异常表现为高胰岛素血症、高血糖、高甘油三酯和低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),分别都是冠心病的独立危险因素.过氧化物体增殖物激活受体(PPAR)α激活剂贝特类药物,可降低甘油三酯,升高HDL-C.PPARγ激活剂噻唑烷二酮类药物可以改善高血压、提高HDL-C的水平,不同程度降低甘油三酯的水平,降低血糖浓度,降低血胰岛素浓度、PAI-1的水平.PPARα激活剂和PPARy激活剂降低了MS患者发生心血管事件的风险.VA-HIT、BIP和DAIS等临床试验已证实了PPARα激活剂的治疗效果,TRIPOD和ADOPT试验也同样证实了PPARγ激活剂的治疗效果.本文对此进行综述.
关键词： 代谢综合征 过氧化体增殖物激动型受体 贝特类药物 噻唑烷二酮 -
糖尿病调脂药物治疗的循证医学
本文重点介绍近年来糖尿病患者调脂治疗,主要包括临床常用的他汀类、贝特类、烟酸等药物降胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平、升高高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C),以及减少心血管事件的疗效、不良反应等.
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混合型高脂血症联合降脂治疗的研究进展
动脉粥样硬化性心血管疾病仍然是全球范围内人类死亡的主要原因之一.血脂异常是动脉粥样硬化重要的危险因素.他汀类药物是降低血清胆固醇有效的药物之一,同时能够降低心血管事件风险;但接受佳剂量他汀治疗的患者仍然存在心血管事件残余风险.血清三酰甘油过高或高密度脂蛋白胆固醇过低可能是导致心血管事件残余风险的主要危险因素.与单独应用他汀类药物相比,他汀类药物与贝特类药物联用可能会进一步降低混合型高脂血症患者血清低密度脂蛋白胆固醇水平,并同时降低三酰甘油和升高高密度脂蛋白胆固醇,进而可能降低心血管事件风险.然而,某些他汀类药物与贝特类药物联用也有安全性方面的担忧.现将近年来的相关研究及临床指南进行复习,着重从他汀类药物与贝特类药物联合应用的有效性和安全性方面进行综述,旨在对临床常见的混合型高脂血症患者的治疗提供依据.
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降血脂药物的研究进展
本文介绍了近年来降血脂药物的研究概况,按药物不同的作用特点进行分类,包括胆固醇生物合成酶抑制剂即HMG-CoA还原酶抑制剂、胆酸螯合剂、烟酸类、贝特类药物,胆固醇吸收抑制剂以及中药来源的降血脂药物.并且对正在研发中降血脂药物胆固醇酯酰基转移酶(ACAT)抑制剂和固醇断裂活化蛋白(SCAP)配体也予以介绍.
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贝特类调脂药物可减少2型糖尿病患者心血管事件--循证医学的新证据
积极有效的调脂治疗对减少2型糖尿病心血管并发症具有重要意义,为了将新、可靠的调脂治疗进展提供给临床医生,本文对贝特类药物在糖尿病性血脂异常中应用的系统评价(Systematic Review,SR)、Meta-分析和大样本随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)进行了检索和评价,发现早期系统评价具有相当大的局限性,应及时进行数据更新和重新评价.而几项新的大规模临床随机对照试验对贝特类药物在减少糖尿病人心血管并发症中可能具有独特的治疗作用进行了重要研究,发现贝特类药物可明显降低糖尿病人和/或具有典型糖尿病性血脂异常的超重病人的心血管事件的发生率.临床医生应根据2型糖尿病脂代谢异常的特点及病人的具体实际进行科学的选择.
