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中药制剂单用确定性与合用调配性的关键理论技术问题研究
目的：通过分析中药制剂研究特点，明确该学科的长期发展方向，并提出本学科亟待解决的关键问题及对策。方法：根据中药制剂研究的发展轨迹，结合中医药基础理论、现代新药研究技术与本人从事中医药现代化研究经验，从中药制剂发展方向、特点、亟需解决的关键问题与对策等方面进行探讨。结果：建立以结构与作用明确的多成分群为原料，按中医药基础理论或现代网络医药为指导，以来源方便的动、植、矿物为原料，单用确定性（有效、稳定、可控），合用可调性（可预、优效、低毒）整体相统一的单个、群体与中药复方制剂体系。在实现上述目标时，需解决成分有效性归属、遗传稳态性与一次投料量、成分间理化性质迁移规律、提取过程动态性与稳态性规律、制备时整体模型受控与紊湍受控规律、体内外的评价规律、微观质量与宏观质量、单用的确定性与合用的调配性等关键技术问题。结论：中药制剂是体现单用确定性与合用调配性高度统一的整体有效成分群制剂。
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针刺大鼠心经神门与少海对补阳还五汤抗脑缺血作用及成分代谢的影响
目的:通过针刺大鼠心经神门与少海两穴,观察其对补阳还五汤成分抗脑缺血作用及代谢影响,验证“穴药”法能研究中药归经及经络脏象的可行性;方法:采用改良栓线法制备大鼠脑缺血模型;针刺大鼠心经的神门与少海;观察补阳还五汤的药效指标及代谢指纹图谱的变化.采用高效液湘法建立血液指纹图谱并用相似度评价法进行评价.结果:与对照组比较,针刺药物组与药物组的谷氨酸(GLU)、白细胞介素-6(IL-6)、乳酸脱氢酶(LDH)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、γ-氨基丁酸(γ-GABA)、转化生长因子-β1 (TGF-β1)、热休克蛋白70(HSP70)、一氧化氮(NO)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)均产生显著性的变化,其中VEGF、TGF-β 1上调,IL-6、LDH、GLU、γ-GABA、HSP-70、NO、TNF-α下调,说明针刺药物组及药物组能使缺血性脑组织血管新生、兴奋性氨基酸的毒性、神经损害、氧自由基损伤、炎症反应等降低,神经功能改善,其中针刺药物组更为明显;针刺药物组内、药物组内、对照组内、针刺药物与药物组间、针刺药物与对照间组、药物与对照组间的补阳还五汤指纹图谱或血液指纹图谱的相似度为0.1711-0.6041,各组间、组内差异显著(P＜0.01),针刺能明显改变补阳还五汤代谢,促进其向对照组方向代谢.结论:针刺经络腧穴能调整脏腑功能,改变药物对其作用与代谢规律, “腧穴针刺作用-经络脏腑功能-药物作用与代谢”存在一定的印迹规律,据此可建立中药归经与经络脏象研究的“穴药”法.
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循生物演化轨迹,析经络超分子体属性
将人体置于整个自然界中,循生物演化轨迹,运用超分子化学探讨人体经络脏腑的“印迹模板”通道结构属性.在漫长的生物演化史上,生物体内“分子社会”中各级分子按超分子“印迹模板”自识别、自组装、自组织、自复制作用,逐级形成各种形式的高度有序性超分子体,形成了地球上原始生物化学系统,据此不断演化,终进化成人体.在这个超分子体形成过程中,大分子母体(主体)必然保留小分子子体(客体)的“印迹模板”通道结构,并按一定方式连接起来与外界客体沟通,进行物质、能量、信息交换,否则生命现象将无以为继,这便是人体产生经络的生物超分子化学本质.因此,人体是自然生物界的巨复超分子体,拥有进化各阶段的超分子“印迹模板”,由此连接便形成了经络,汇聚便形成了穴位,积聚便形成了脏腑.在心血推动下,小分子客体流与经络主体按“印迹模板”的匹配性产生印迹“气析”作用,也就是客体在经络主体运行的“气”象,具各向异性作用,宏观上表现为生理、病理经络脏象及其能受药物、针刺治疗的作用规律,据此可对目前各种经络观点进行解释,并能形成统一经络超分子体假说:生物体经络及其所产生的现象是由其微观超分子体的“印迹模板”特征和自主作用规律决定,这一规律贯穿生物界始终,这便是生物体经络运行物质本源.
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从补阳还五缓释片体外释放特征窥中药制剂超分子印迹模板
该研究考察了自制补阳还五单室渗透泵缓释片的体外释放情况,采用总量统计矩原理对其段带相似度进行计算,并对其体外释放特征进行分析以探讨中药制剂超分子印迹模板的存在.结果表明,中药中不同结构的多成分可能存在共同的印迹模板,渗透泵原理制备的补阳还五缓释片中多数成分能够达到“整体受控、同步释放”的目的,但应进一步探讨中药复方中的超分子印迹模板,尝试通过印迹模板控制不同成分的整体同步释放,寻求更适合于中药多成分的控缓释制剂制备技术,使之符合中药用药特点.
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基于超分子“印迹模板”理论的甘草增助溶特征研究
探讨不同“印迹模板”中药成分群对甘草超分子增助溶能力的影响,为解释中药成分群间的增助溶现象奠定理论基础.基于超分子“印迹模板”自主作用规律,用分子连接性指数(MCI)、油水分配系数(logP)表征中药成分“印迹模板”的亲水亲油能力,以浸膏得率表征甘草对单味中药或复方的增助溶作用,经MCI,logP,浸膏得率分析得出甘草对不同分子社会增助溶能力的影响.结果表明,单味中药材加甘草前后的MCI与logP的相关系数分别为0.942,0.916;加甘草后,大部分中药的浸膏得率增大,且单味中药材加甘草前后浸膏得率的变化值与logP的变化值、MCI的变化值的相关系数分别为0.837,0.405;8个复方的MCI与logP相关系数为0.937,且甘草对除防己黄芪汤外的其他7个复方中药均具有增助溶作用.这说明甘草的增助溶作用主要是通过“印迹模板”自主作用形成超分子而改变被增助溶成分的亲水亲油能力;中药成分的MCI与logP有高度的正相关性,可作为表征中药成分“印迹模板”特征的重要参数,用超分子“印迹模板”理论来探究中药增助溶作用切实可行,这将为单味药剂型改革奠定基础.
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中药炮制的超分子化学机制探讨
运用中药生物超分子体特征和对人体的“气析”作用,分析中药炮制学研究现状及亟需解决的关键科学问题,并提出破解之策.在前期诠释中医药基础理论,提出“气析”作用理论的基础上,运用生物超分子化学理论,阐明中药炮制所存问题的根源,形成中药饮片炮制的超分子化学研究对策.中药为巨复生物超分子体,中药炮制就是对生物巨复超分子体的炮制,其本质是在外界高温、高湿条件下,加辅料与不加辅料对生物超分子主客体进行化学变化的中药制药技术;超分子化学贯穿始终,宜用超分子技术进行研究.中药饮片是经过超分子化学反应后主客体分子产生变化的产物,其内部发生了主客分子的理化性质变化,如结合水的逸出、化学键的断裂、脱水、炭化、及其与辅料作用等;炮制后的饮片药性与药效变化程度决定于主客体“印迹模板”变化程度,可采用对人体超分子“印迹模板”的“气析”作用测出,集单用确定与合用可调配的整体相统一的给药体系.该文将从研究思路、方法、品种归属、炮制原理、质量标准、临床应用等方面进行分析,找出问题症结所存,并形成以超分子化学为核心的对策.中药炮制是建立在体现人体经络脏腑超分子“印迹模板”(药素)作用基础上的生物超分子体的化学技术,其反应产物饮片体现单用确定性与合用调配性,由此可构成中药临床配伍调配给药体系.
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超分子化学对中医药理论的特殊影响
该文归纳总结超分子化学研究的现状,分析中医药可能的超分子形式,结合中医药现代化所存在问题,旨在阐述超分子化学对诠释中医药基础理论的特殊作用.与传统的由原子间化学键构成化学相比,超分子化学是以多种弱分子间相互作用的非共价键化学,体现出分子间宏观作用的表观化学属性,可诠释中医药理论的微观物质基础.人体及中药成分可以自身或相互络合、复合、螯合、包合、中和,以自组装、自组织、自识别及自复制的形式形成超分子物质;中医的经络脏腑结构可能是基于细胞内外的超分子“印迹模板”特有分子空间的孔穴通道结构;机体内及中药成分与中医经络脏腑是通过超分子孔穴通道的“印迹模板”而产生相互作用.当小分子与经络脏腑产生印迹作用时,相当于人体在心脏搏血推动下,客体小分子物质在经络脏腑主体大分子的印迹模板通道按“气析”进行迁移,宏观表现出中医所述经络脏腑对小分子作用的各向异性,亦脏象;当中药成分与经络脏腑“印迹模板”通道产生作用时,宏观上表现出中药药性与药效规律.因此,中医药基础理论特殊的表达形式正是基于机体内各种分子群与经络脏腑孔穴的“印迹模板”能否匹配性地产生“气析”作用的规律宏观表达,宜用超分子化学进行诠释.中药作用的物质基础是基于包括单分子在内的超分子群混合物;中药复方配伍能显著性地改变这一“印迹模板”作用规律.在进行中医药基础理论研究时,应特别重视超分子的作用规律,这是中医药理论区别于基于单分子特征作用规律所建立的现代医学为本质的地方.
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中药控缓释制剂多成分整体受控的超分子机制探讨
控缓释制剂是创新药物的重要来源,但由于中药成分复杂,理化性质体现表观性等一系列关键问题尚未完全廓清,故真正成熟上市、能体现中药精髓的复方控缓释制剂基本没有,限制了中药控缓释制剂的研发.结合中药复方用药多成分协同作用的特点,通过对中药复方控缓释制剂制备过程中的一系列瓶颈问题的分析,结合多成分“整体受控、同步溶蚀”的中药控缓释制剂制备指导原则,在前期利用超分子化学诠释中医药理论的基础上,借鉴单成分精确控制技术,运用超分子化学理论,系统探讨中药缓控释制剂多成分整体受控的超分子机制,阐明中药复方多成分体系中超分子体存在所带来的影响,探讨中药控缓释制剂多成分整体受控、同步释放的超分子机制,为中药复方缓控释制剂的研制与开发提供有益的学术参考和借鉴,进而为制备中药控缓释制剂奠定理论与技术基础.
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超分子“印迹模板”(药素)特征的中药药理学研究方法探索
该文在前文超分子化学对中医药理论特殊影响的基础上,进一步分析中药成分的自然本源,阐述中药与人体经络脏腑超分子“印迹模板”通道结构(证素)的“气析”作用,从自然界超分子“印迹模板”自主作用的普遍规律层面揭示中药“药素”属性,揭示别于西药药理学的中药药理学研究应遵循的方法.中药药理学研究受中医药基础理论指导,是由经络脏腑与中药成分群的超分子主客体“气析”作用关系决定的,在这种基于“分子社会”与经络脏腑通道的“印迹模板”能否匹配性地产生“气析”作用的宏观规律特殊表达过程中,超分子化学自主作用贯穿始终.中药药理学受中医药理论指导,是基于中医药理论,能用超分子化学诠释.基于经典的原子间的化学键形成的单分子化学结构构效关系奠定西药药理学,基于“分子社会”弱键的超分子“印迹模板”(药素)则构筑中药药理学大厦.中药药理学是在西药药理学基础上发展的针对“分子社会”间的超分子药理学,宜采用宏观数理定量表征和微观定性分析双重研究方法.
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中药注射剂超分子“印迹模板”特征对其(类)致敏性影响的探讨
阐明中药注射剂超分子“印迹模板”特征的(类)致敏性机制,为构筑其安全性评价方法奠定基础.在前文超分子化学对中医药理论特殊影响的基础上,进一步运用超分子“印迹模板”理论分析中药注射剂产生(类)致敏性自然本源,结合鱼腥草注射剂的(类)致敏现象,阐述中药注射剂中超分子“印迹模板”结构特征对其(类)致敏性的影响.中药注射剂可自主产生超分子结构,呈现整体表观(类)致敏性,强度决定其结构特征,存在(类)致敏临界超分子结构.“注射”给药其结构难被破坏,易呈表观免疫原性;而“口服”给药,其结构将被胃肠道破坏,表观免疫原性弱或消失”,因此中药呈现“注射”与“口服”给药(类)致敏性的差异.中药注射剂“分子社会”间按“印迹模板”特征自主作用产生超分子,呈表观免疫应答,贯通识别、拷贝、贮存的免疫过程,单成分产生(类)致敏反应为其特例.中药注射剂(类)致敏原的筛查包括单成分及其形成的超分子,这是中药注射剂的安全性评价所特有的地方.
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中药分子印迹技术对中医药理论的特殊影响
目的:根据分子印迹技术与实验研究现状探讨中药分子印迹现象对中医药基础理论的影响.方法:结合分子印迹理论基本原理,分析中药分子产生印迹现象的物质基础,结合中医药学科基础理论与中药现代化的要求,寻找更直接的中药作用物质基础.结果:与单成分结构相比,中药及复方成分可以相互络合、复合、螯合、包合、中和、自组装、化学反应形成超分子化合物,中药的物质基础是包括了单成分群在内的超分子体的混合物,超分子与分子之间存在印迹现象,因此在进行中药药性、质量控制、炮制、药物制剂制备、药理学研究时,应特别重视中药超分子之间的印迹作用,中药复方配伍能显著性地改变这一作用形式.结论:中药的物质基础是基于单分子群的超分子混合物,超分子与分子群之间按印迹规律形成作用,这是中药复方区别于单分子药物又一显著的地方.
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基于超分子“印迹模板”分析的中药毒与效整合模式探讨
中药是中医治病的物质基础,既遵循中医基础理论指导,也遵循药物作用普遍规律,毒与效并存.其毒与效的整合规律彰显于方剂学中,以“七情”和“阴阳”和合的配伍经验定性表征.当按中医药理论遣方口服用药仍产生毒性,或传统中药给药方式被打破,其靠经验来维系的中药毒与效的整合规律就显得束手无策,特别是近年来随着中药现代化和中药新药创制不断推进,中药安全性事件频发,建立一套适用多成分中药的毒与效的整合方法非常迫切.随着生物超分子化学不断与中医药基础理论结合,一种基于中药超分子“印迹模板”毒与效的整合模式初见端倪.中药与人体都是生物超分子体,应遵循超分子“印迹模板”自主作用规律,其所产生毒与效的整合效果是建立在单味中药成分基础上按中医药基础理论据证依法遣药组方治病的整合结果,亦是各单味中药有效成分群按“印迹模板”综合作用的结果,通过对各成分群超分子“印迹模板”特征、作用规律及其网络药(毒)理谱学的定性定量研究,建立以整合成分“治疗窗”表征的毒与效整合分析方法,并找出高溢、进入和低溢“治疗窗”成分的分布规律.
关键词： 超分子 “印迹模板” 毒与效 定量网络药(毒)理谱学 治疗窗 -
中链甘油三酯/α-环糊精分子自组装介导的Pickering乳的形成机制
以中链甘油三酯(MCT)为油相,α-环糊精(α-CD)为主要辅料制备了MCT乳剂,考察乳剂的形成机制.通过界面张力和接触角的测定,并采用粉末X-射线衍射、扫描电镜、高效液相色谱法、微分干涉显微镜和冷冻扫描电镜对MCT/α-CD固体微粒进行表征.通过测定不同含量α-CD的乳剂粒径与沉降体积比,并采用倒置相差显微镜观察乳滴形态,对乳剂的物理稳定性进行考察.结果表明,α-CD分子与MCT在油/水界面自组装形成了两亲性超分子,导致油/水界面张力降低;两亲性超分子进而形成固体微粒,并吸附于油/水界面,形成膜结构,使乳剂系统稳定.MCT/α-CD固体微粒的接触角为(46.1±3.4)o,小于90°.乳剂连续相中的α-CD含量越高,油/水界面以及连续相中生成的固体微粒量越多,乳滴粒径越小,连续相的黏度越大.因此,α-CD/MCT/水乳剂是一种O/W型的Pickering乳,乳剂连续相中α-CD含量越高,乳剂的物理稳定性越好.
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超分子组装用于寡聚核苷酸的输送及其在细胞中的光诱导释放
本文设计合成了两种光敏的双亲性分子,分别具有单齿和三齿的结构,这两种双亲性分子可自组装成球形和楔形超分子纳米粒.超分子外部带有氨基的PEG片段可以通过静电作用与核酸结合.本文对超分子输送寡聚核苷酸进入细胞的效果进行了评价.结果表明,具有三齿结构的分子与核酸形成的复合物通过内吞作用可以有效地将核酸输送进入细胞,而单齿结构的复合物却几乎不具有此能力.给予光照后,三齿的超分子发生醌甲基化重排而解离,从而释放核酸.
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从茜草素的超分子印迹作用探讨中药归经体外研究方法
目的 基于超分子印迹模板自主识别理论,以茜草素为印迹模板功能单体进行猪不同组织的体外亲和色谱实验,验证茜草素归肝经机制,为创立中药归经体外研究方法奠定基础.方法 将猪的肝、肺、舌、腹部肌肉、腿部肌肉等组织作固定相制成色谱柱,以PBS为流动相,进行归肝经的茜草素与归脾经的白砂糖(阴性对照)体外亲和色谱实验,采用HPLC测定各洗脱液中茜草素的量,UV法测定阴性对照组各洗脱液中葡萄糖的量,采用总量统计矩分析法获得各亲和色谱参数,获得色谱方程.结果 茜草素在肝、肺、舌、腹部肌肉、腿部肌肉的色谱参数为C0: 0.2509～4.813mg/mL;AUC: 2.509～48.13 mg;VR:20.42～30.77mL:σ2: 282.6～532.7mL2;H: 14.13～26.63mL;n:1.212～1.777;S:0.7590～1.000.肝脏对茜草素的吸附性强,腹部肌肉、腿部肌肉、肺、舌对茜草素的吸附作用依次减弱.阴性对照组中,肝脏对葡萄糖的吸附性并非强.结论 猪的肝器官对茜草素的吸附大,两者存在超分子印迹模板亲合作用,这与茜草归肝经理论相吻合,由此可建立中药归经的体外初步研究方法.
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补阳还五汤的研究现状及其新药创制关键技术
补阳还五汤是目前治疗缺血性脑卒中疗效公认的著名方剂,该方每年有500余篇文献报道,包括药材资源、物质基础、药物制剂、药理作用、临床配伍应用及剂型改革等各方面,研究范围宽广而精深.但该方成分复杂,目前的网络药理拓扑学方法也很难阐明该方的物质基础及药理学作用机制.系统梳理补阳还五汤近10年相关研究工作,归纳总结药学、药理毒理学的研究概况,提出目前研究存在的问题及作为组分中药或天然复方药物创制研究亟待解决的关键问题;同时结合中药超分子"印迹模板"自主作用规律和化学定量网络谱学的研究,与目前主要治疗缺血性脑卒中药物的结构进行比较,拟对其物质基础、效应成分与作用靶点关联等关键技术进行探讨,为进一步开发出新组分中药或天然复方药物奠定基础.
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基于超分子“印迹模板”的中药成药性及制剂修饰研究策略
中药为多成分体系,除了重视单成分成药性研究外,其重点应放在如何整合单成分成药性规律,构建适宜中药多成分的成药性研究体系.中药基于中医药基础理论指导,其成药性己由长期的临床实践经验积累完成,疗效确定;目前关键问题在于怎样对疗效明确的中药成分群进行归属并确定分子间相互作用规律,开发出组分中药.然而,怎样在单成分特性理化与生物性质基础上,整合形成多成分的表观理化与生物性质是中药成药性与制剂制备研究的关键.因此,中药的成药性研究既要完成单成分成药性的研究,还要利用中药配伍原理和现代超分子化学理论,研究中药多成分“分子社会”经配伍后其成药性变化规律,并与制剂、化学修饰结合起来,才能大限度地提高中药新药创制的成功率.中药超分子“印迹模板”的自主“气析”作用规律对中药成药性研究具有重要的理论和实践指导作用.
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共聚物在药物传输系统中的应用
在抗癌、抗炎及抗细菌感染的药物治疗中,提高它们的治疗指数是药物传输创新的主要趋势.近年来,随着聚合物化学的发展,聚合物药物治疗为药物传输系统提供了新的推动力.正在研究中的共聚物药物传输系统主要有大分子被动靶向药物共聚物、带有可清除连接键的药物共聚物、运载蛋白质类共聚物及超分子药物共聚物等.简要地介绍了共聚物在药物传输系统研究中的新进展.
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超分子化学用于葛根素分离纯化的研究
目的 采用超分子化学原理,建立一种天然产物的分离纯化的方法.方法 采用水提法得到葛根素粗提物,通过与糖精形成超分子复合物,再调节溶液pH值,得到葛根素结晶.结果 葛根素结晶纯度为98.65%,总得率为40.13%.结论 该法操作简单,安全环保,回收率和纯度高,在天然产物分离纯化方面具有良好的应用前景.
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超分子铂类药物对消化道肿瘤作用的观察
目的:对超分子铂类药物对消化道肿瘤的作用进行观察.方法:选用西茜铂和卡铂对半数抑制浓度(IC<,50>)人胚肺成纤维细胞胰腺癌、肝癌、结肠癌和胃癌6株消化系癌细胞进行体外试验.结果:体外试验6株肿瘤细胞的IC<,50>值CCP显低于卡铂,约为卡铂的1/3～1/2,但人胚肺成纤维细胞的IC<,50>值CCP和卡铂均在240ml/L以上.结论:超分子铂类药物对消化道肿瘤有明显的抑制作用,高于卡铂的临床疗效.
