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防癌菜蔬"排座次"
1995年美国生物学家发现,甘薯中含有一种化学物质叫去氢表雄酮,可以用于预防结肠癌和乳腺癌;1996年,日本国立癌症预防研究所对26万的人饮食生活与癌的关系进行统计调查,证明蔬菜具有防癌的作用.
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去氢表雄酮的毒性研究
去氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)是人体肾上腺皮质中合成的C19肾上腺甾类化合物,人体血浆中DHEA水平随着年龄的增长而下降.近年来,国内外学者对其生理及药理作用进行了大量研究,结果表明其具有抗衰老、增强免疫调节和抗肿瘤等作用[1,2].
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DHEA的安全性与功能(综述)
去氢表雄酮(DHEA)及其硫酸盐(DHEAS)是一种C19类固醇激素,由肾上腺与性腺(睾丸、卵巢)分泌.DHEA在体内大部分以硫酸盐的形式存在.1944年从尿中分离到了DHEA,[1]1954年发现DHEAS是人体内血浆中含量多的皮质类固醇激素,[1],但除了作为性激素前体之外,[2]人们对DHEA的其它功能还知之甚少.近发现,人体衰老后体内DHEA及DHEAS水平显著下降,[3]同时伴随心血管疾病、肿瘤发病率的上升,免疫功能的下降.[4]因此,在人体衰老后补充生理剂量的DHEA,使DHEA维持在青年期水平,能否达到延缓衰老进程、降低一些相关疾病发病率的目的,值得研究.目前,在美国及法国DHEA已开始用于临床治疗,[5]而且在美国DHEA作为膳食补充剂已进入食品市场.为对DHEA有一个详尽的认识,本文对其代谢、安全和功能进行了综述.
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去氢表雄酮的生理活性及其微生物转化的研究进展
为了解去氢表雄酮的生理活性及其微生物转化，为新型高效低毒的甾体化合物的研发奠定基础，本文综述了PUBMED 数据库1991-2013年去氢表雄酮的生理活性及其微生物转化的研究进展。得出结论：去氢表雄酮在抗肿瘤、保护中枢神经系统、调节等方面均有独特的生理活性；而且可利用微生物转化法制备出一系列新型、高效的甾体化合物，为新药的开发提供了良好的理论和应用基础。
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雄激素对去势雄性SD大鼠胰岛素敏感性的影响
目的 观察去势后雄性SD大鼠胰岛素敏感性的改变,及其使用十一酸睾酮(TU)、去氢表雄酮(DHEA)干预后的影响.方法 将50只雄性SD大鼠随机分为假手术组、去势1组、去势2组、TU组及DHEA组,每组10只.除假手术组外,其余4组均进行去势手术.手术2周后,TU组给予TU 4 mg/kg肌肉注射,2周1次;DHEA组给予DHEA 5 mg/kg灌胃.1次/d.6周后,现察各组大鼠体重改变,血清睾酮、硫化去氢表雄酮(DHEAs)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)水平;并在第8周时进行高胰岛素正葡萄糖钳夹试验,以评价大鼠胰岛素敏感性.结果 (1)去势后第2周,与假手术组比较,其他4组雄激素水平明显下降,去势第8周后,与去势1组、去势2组比较,TU组和DHEA组雄性激素明显上升.给予TU、DHEA干预后,去势雄性SD大鼠雄激素水平明显升高.(2)去势雄性SD大鼠采用雄激素干预后,血清FINS水平下降,但对各组大鼠FPG无明显影响.(3)TU组及DHEA组大鼠的葡萄糖清除率分别较去势1组及去势2组明显升高.结论 雄性SD大鼠去势后,血清睾酮、DHEAs水平降低,FINS水平升高,胰岛素敏感性明显下降.给予TU、DHEA干预后,血清睾酮上升,升高的FINS下降,胰岛素敏感性得到改善.
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活性氧诱导血管平滑肌细胞衰老及脱氢表雄酮的干预研究
目的 观察三丁基过氧化氢(tert-butyl hydroperoxide,t-BHP)对血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)衰老的诱导作用,及脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)的干预作用.方法 将VSMC分为4组:对照组、t-BHP刺激组(在80 μmol/L t-BHP的DMEM培养液中72 h);10 nmol/L DHEA干预组(给予t-BHP刺激前30 min先加用10 nmol/LDHEA);100 nmol/L DHEA干预组(给予t-BHP刺激前30 min先加用100 nmol/L DHEA).以衰老相关β-半乳糖苷酶活性和细胞的增殖能力两种衰老标志物为主要观察指标.其中衰老相关β-半乳糖苷酶活性采用免疫化学染色方法,流式细胞术检测细胞周期来反应细胞的增殖能力. 结果 经80 mmol/L的t-BHP持续作用72 h后,VSMC的G_0/G_1期细胞比例和SA-β半乳糖苷酶染色阳性细胞百分比增加[分别为(49.5±5.5)%和(89.4±3.4)%;(3.5±1.2)%和(75.3±4.3)%],差异有统计学意义(P<0.01).表明t-BHP成功诱导了VSMC衰老,而给予100 nmol/L DHEA干预后上述变化改善,为(71.3±3.9)%. 结论 随增龄,活性氧损害的累积可能是VSMC衰老的机制之一,DHEA可能通过抗氧化作用延缓VSMC的衰老.
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脱氢表雄酮对大鼠增龄过程中动脉一氧化氮信号途径的影响
目的 观察大鼠动脉一氧化氮(NO)信号途径的增龄性变化及脱氢表雄酮(DHEA)的干预作用.方法 实验用Wistar大鼠,分3组:18月龄组;DHEA干预组(18月龄,12月龄时开始在喂养基础饲料中添加DHEA 1 mg·kg-1·d-1);12月龄组.每组各6只.取胸主动脉,western blot法测一氧化氮合酶(eNOS)蛋白,Griess法测定NO含量,放射免疫法测环磷酸鸟苷(cGMP)含量,比色法测超氧化物歧化酶(SOD)的活性和丙二醛(MDA)含量.结果 18月龄鼠组与12月龄鼠组比较主动脉中(1)eNOS的蛋白表达(0.58±0.07)降低,(2)SOD的活性[(179±20)对(253±25)U·mg pro-1]降低,MDA含量[(6.89±0.54)对(4.88±0.27)mol/mg pro]升高,(3)NO含量[(3.42±0.68)对(4.80±0.65)nmol/mg pro]和cGMP含量[(8.46±0.46)对(10.00±0.50)pmol/mg pro]降低,均为P＜0.01.给予DHEA干预的18月龄鼠组上述变化均明显改善.结论 随着增龄,大鼠动脉eNOS表达降低,抗氧化功能减弱,血管平滑肌对NO反应性明显减弱,血管发生了老化.DHEA能改善大鼠动脉因增龄引起NO信号途径的变化,延缓血管老化的进展.
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去氢表雄酮对老年大鼠脑内胆碱能活性及记忆行为的影响
目的 观察去氢表雄酮干预对老年大鼠记忆相关脑区(额叶、颞叶、海马)胆碱能系统功能活性以及大鼠学习记忆行为的影响. 方法 24月龄雄性SD大鼠40只,随机分为对照组、溶剂组、小剂量去氢表雄酮(1.0 mg/kg)组、大剂量去氢表雄酮(5.0 mg/kg)组,隔日腹腔注射干预1个月,通过酶联免疫吸附(ELISA)技术分别检测各组大鼠额叶、颞叶、海马区的乙酰胆碱转移酶(ChAT)、胆碱酯酶(AchE)、乙酰胆碱(Ach)活性变化,并通过Morris水迷宫测定大鼠的学习记忆行为的变化. 结果 与对照组相比(ChAT活性:额叶118.5±1.3,颞叶120.6±1.5,海马130.8±1.5；AchE活性:额叶0.5±0.0,颞叶0.4±0.0,海马0.5±0.0；Ach活性:额叶26.0±0.8,颞叶24.5±1.4,海马30.1±0.8),小剂量去氢表雄酮干预组大鼠额叶、颞叶、海马区ChAT活性均明显增加、AchE活性明显下降、Ach含量明显升高(P＜0.05)；且去氢表雄酮大剂量干预组较小剂量干预组ChAT活性增加、AchE活性下降、Ach含量升高(P＜0.05).而溶剂组大鼠额叶、颞叶、海马区的ChAT、AchE、Ach无明显变化(P＞0.05).去氢表雄酮处理组大鼠每日逃避潜伏时间与对照组比较缩短(P＜0.05、P＜0.01),去氢表雄酮大剂量干预组较小剂量干预组每日逃避潜伏时间缩短(P＜0.05). 结论 去氢表雄酮干预可以提高老年大鼠脑内的胆碱能系统功能活性,改善其学习记忆.
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雄激素对40～60岁女性机体脂肪含量及分布的影响
目的：通过对40~60岁健康妇女的横断面调查，了解其体内雄激素水平及与机体脂肪含量及分布的关系。方法将222例40~60岁健康妇女按照月经状态分为生育期、绝经过渡期早期、绝经过渡期晚期及绝经后，测定体内脱氢表雄酮（DHEA）、总睾酮（TT）、性激素结合球蛋白（SHBG）水平，计算游离雄激素指数（FAI）。使用双能X线吸收骨密度仪测定机体脂肪含量及分布。结果在40~60岁妇女中，生育期妇女体内DHEA、TT水平分别为（12.3±4.1）、（0.56±0.22）nmol/L，FAI中位数为1.15；绝经过渡期早期妇女体内DHEA、TT水平分别为（12.0±3.4）、（0.56±0.24）nmol/L，FAI中位数为1.37；绝经过渡期晚期妇女体内DHEA、TT水平分别为（14.2±4.7）、（0.62±0.18）nmol/L，FAI中位数为1.38；绝经后妇女体内DHEA、TT水平分别为（11.6±3.5）、（0.45±0.22）nmol/L，FAI中位数为0.94。与生育期妇女相比，绝经过渡期妇女体内雄激素水平（DHEA、TT、FAI）均无差异（P>0.05），绝经后妇女体内TT、FAI水平下降（P=0.001、0.014）。生育期、绝经过渡期早期、绝经过渡期晚期及绝经后妇女全身总脂肪组织百分比依次为（35±6）%、（35±5）%、（37±4）%及（37±5）%；“男性区域”脂肪百分比依次为（43±5）%、（43±4）%、（47±5）%及（46±5）%。不同月经状态妇女之间全身总脂肪组织百分比无明显差异（P=0.312）；但绝经过渡晚期及绝经后妇女“男性区域”脂肪百分比增加（P=0.026）。FAI高的妇女全身总脂肪组织含量增加（r=0.40，P＜0.01），中心性分布的脂肪百分比增加（r=0.28，P=0.003）。结论自绝经过渡期开始机体脂肪趋于中心性分布。雄激素与机体脂肪含量及分布相关，但可能不是导致中年女性机体脂肪分布改变的主要因素。
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ERβ介导脱氢表雄酮对成骨细胞的选择性作用
目的：明确Erβ介导脱氢表雄酮(DHEA)对成骨细胞的选择性作用机制。方法 构建Erβ沉默表达的pLVTHM-GFP/Erβ-shRNA质粒和ERβ3高表达的pWPT-Erβ重组质粒，转染人成骨细胞系hMG63，使hMG63细胞中的Erβ沉默表达（命名为hMG63-shERβ细胞）和高表达（命名为hMG63-Erβ细胞），分别给予DHEA(1 × 10-7 mol/L)、加或不加入U0126、依托泊苷作用后，流式细胞仪检测细胞的增殖和凋亡情况；同时利用逆转录PCR技术检测DHEA对hMG,63细胞雌激素受体亚型mRNA表达的影响。结果hMG63-Erβ和hMG63-shERβ细胞中Erβ基因的相对表达量分别比hMG63细胞升高7.39倍和降低为17％。DHEA对hMG63-shERβ、hMG63-Erβ和对照细胞hMG63细胞Erβ mRNA的表达有升调节作用，而对Erα mRNA的表达无明显影响。与hMG63-shERβ细胞相比，DHEA能明显促进Erβ高表达时（即hMG63-Erβ细胞）和对照细胞hMG63的细胞增殖[增殖指数分别为(81.6±7.6)％、(75.0±5.3)％，P均＜0.05]并拮抗细胞的凋亡[凋亡率分别为(12.2±1.6)％、(14.6±1.5)％，P均＜0.01]，该作用可被U0126部分阻断[增殖指数分别为(33.2±2.0)％、(41.2±2.4)％，凋亡率分别为(40.5±4.3)％、(43.3±4.1)％，P均＜0.05]。结论优势表达的Erβ是介导DHEA对成骨细胞选择性作用的主要受体。
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小于胎龄儿青春前期女孩硫化脱氢表雄酮和胰岛素水平的研究
目的探讨小于胎龄儿(SGA)青春前期女孩肾上腺机能初现及是否具有肾上腺机能早现、高肾上腺雄激素血症、高胰岛素血症和胰岛素抵抗现象.方法以符合纳入标准的SGA 39例为研究对象,年龄(7.4±1.7)岁,42例适于胎龄儿(AGA)为对照组,年龄(7.4±1.7)岁.在隔夜空腹12 h后,行身体检查,并抽血检测空腹血糖、胰岛素、硫化脱氢表雄酮(DHEAS)、皮质醇和雌二醇.胰岛素敏感性用空腹血糖与胰岛素乘积的倒数再取自然对数来评价.结果两组中未发现肾上腺机能早现的临床表现,两组间孕母孕龄、年龄、体重指数、空腹血糖、皮质醇、雌二醇和胰岛素敏感性指数差异无统计学意义.SGA组出生体重、研究时的身高和体重均低于AGA组, SGA血清胰岛素和DHEAS水平均高于AGA组(对数转换值:1.076±0.041 vs. 1.050±0.051,P<0.05;2.637±0.271 vs. 2.514±0.250,P<0.05).AGA组DHEAS值在7岁以后出现明显增加,SGA组DHEAS值出现增加的趋势与AGA组比较有所提前.结论 AGA女孩肾上腺机能初现的年龄约为7岁,而SGA女孩肾上腺机能初现有始动提前的趋势,青春前期SGA女孩有高肾上腺雄激素血症和胰岛素水平升高的现象,但以胰岛素敏感性指数来评价,尚未发现胰岛素抵抗现象.
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去氢表雄酮抗始发突变作用的研究
目的探讨在肿瘤始发阶段去氢表雄酮(DHEA)的肿瘤化学预防作用及其机理.方法通过二甲基苯蒽[7,12-Dimethylbenz(α)-anthracene,DMBA]诱发的SD大鼠乳腺肿瘤模型和紫外线照射所致DNA损伤和Ames抗突变实验,观察DHEA的抗始发突变活性和对化学致癌的抑制作用.结果 DHEA预防给药能够明显抑制DMBA诱发的大鼠乳腺癌,对照组在给予DMBA后8周即可观察到乳腺发生肿瘤,至实验结束时,肿瘤诱发率为73.0%;DHEA连续给药12周,在25 mg/kg剂量组发瘤时间推迟3.5周,肿瘤诱发率降至22.0%,瘤体积较对照组显著减小,抑制率达92.0%,且乳腺肿瘤的潜伏期明显延长,至DMBA给药后11.5周才开始出现瘤块.10-9 mol/L DHEA预处理细胞可对抗紫外线引起的DNA损伤,抑制率为90.0%.DHEA对DMBA和苯并芘代谢活化后引起的沙门氏菌TA98和TA100的回复突变具有明显抑制作用,DHEA 5 μg/平板剂量下的抑制率分别为53.2%和73.0%.此外,DHEA在体外可显著抑制细胞内6-磷酸葡萄糖脱氢酶活性(P<0.05),凝胶条带灰度扫描结果表明,10-7 mol/L DHEA抑制率达38.6%.结论体内外实验结果表明,DHEA对肿瘤的始发突变和化学致癌具有明显的抑制作用,显示了良好的肿瘤化学预防活性.
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唐古特山莨菪毛状根对去氢表雄酮的生物转化
目的通过生物转化对去氢表雄酮进行结构修饰,以期获得更有意义的转化产物.方法利用唐古特山莨菪毛状根液体悬浮培养体系对去氢表雄酮进行生物转化,通过柱色谱及制备薄层色谱进行分离纯化,利用核磁共振、ESI-MS等光谱鉴定结构.结果分离得到了 5个转化产物,即:androst-4-ene-3,17-dione(Ⅰ);6α-hydroxyandrost-4-ene-3,17-dione(Ⅱ);6α,17β-dihydroxyandrost-4-ene-3-one(Ⅲ);androst-4-ene-3,6,17-trione(Ⅳ);17β-hydroxyandrost-4-ene-3-one(Ⅴ).结论所得到的5个化合物均为首次通过植物组织培养生物转化的方法从唐古特山莨菪毛状根液体培养体系中分离得到.
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气相色谱/燃烧炉/同位素比值质谱方法对尿中去氢表雄酮及其代谢物的检测
目的测定服用去氢表雄酮制剂后人尿中去氢表雄酮及其代谢物的同位素比值(13C与12C含量比值的相对值,以δ表示)进行测定,以检测尿中类固醇的来源.方法采用固相萃取、酶解、薄层色谱等方法对尿样中内源性类固醇激素进行提取、酶解游离型、分离,再经气相色谱/燃烧炉/同位素比值质谱方法测定去氢表雄酮、其代谢物内源性类固醇激素、内源性类固醇参照物的同位素比值的相对值(δ值).将被检测物与参照物δ值之比,与判别标准比较进行来源判定.结果服用去氢表雄酮制剂后人尿中内源性类固醇激素代谢物δ值比未使用去氢表雄酮制剂正常值降低,并提示有外源性类固醇摄入.结论本法可以检测尿中去氢表雄酮或其代谢物的来源.
关键词： 气相色谱/燃烧炉/同位素比值质谱法 去氢表雄酮 尿 -
高效液相色谱-质谱联用测定大鼠不同脑区的游离型神经甾体
目的建立大鼠不同脑区3种游离型神经甾体的测定方法.方法甾体分两步萃取,首先用乙酸乙酯-正己烷(90:10)提取甾体,然后经固相萃取纯化.游离型甾体进行衍生化后应用高效液相色谱-质谱分离测定,选择甲基睾丸酮作为内标.结果去氢表雄酮的线性范围为0.030-2.00μg·L-1,孕烯醇酮和别孕烯醇酮的线性范围为0.025-2.00μg·L-1.正常雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠不同脑区甾体去氢表雄酮(DHEA),孕烯醇酮(PREG)和别孕烯醇酮(AP)的含量分别为额叶皮质(0.70±0.23),(4.8±1.9),(1.1±0.6)ng·g-1,海马(0.57±0.28),(6±3),(0.5±0.3)ng·g-1,杏仁核(1.5±1.0),(9±5),(1.4±0.9)ng·g-1,纹状体(0.52±0.14),(7.7±2.8),(0.5±0.6)ng·g-1,伏隔核(2.9±1.6),(18±9),(1.6±1.3)ng·g-1,垂体(4.0±2.0),(27±12),(0.8±0.5)ng·g-1,下丘脑(1.7±1.2),(16±10),(0.8±0.7)ng·g-1.结论 3种神经甾体都有良好的线性关系和准确度,本方法可满足大鼠不同脑区内游离型甾体的分离测定.
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7α-羟基-去氢表雄酮的合成与活性测定
目的 合成7α-羟基-去氢表雄酮(7α-OH-DHEA),并对其进行活性测定.方法 以薯蓣皂苷元为起始原料,用化学法合成DHEA,再用生物转化法合成7α-OH-DHEA.结果 经6步化学反应合成得到了DHEA;筛选出一株对DHEA有转化活性的菌株,经鉴定为曲霉(Aspergillus.),利用曲霉对DHEA转化得到了7α-OH-DHEA,收率为35.0%.结论 利用生物转化的方法合成7α-OH-DHEA,步骤少,立体选择性好,污染小,目标产物具有好的免疫调节活性.
关键词： 去氢表雄酮 7α-羟基-去氢表雄酮 生物转化 曲霉 生物活性 -
脱氢表雄酮在卵巢储备功能降低患者体外受精-胚胎移植中的应用
随着不孕症人口高龄化,卵巢储备功能降低的患者逐渐增多,如何改善卵巢储备功能降低患者体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的治疗结局一直是困扰临床医师的难题.近年临床研究显示,脱氢表雄酮(DHEA)可以改善卵巢储备功能,提高妊娠率,减少染色体非整倍性的发生,降低流产率.而基础研究对雄激素促进卵泡募集与生长发育的作用机制进行了探索.DHEA的这一作用引申出了一种新的观点:随着年龄的增长,卵巢储备功能降低是由卵巢微环境衰老所致,而非卵母细胞的衰老所致,DHEA可能代表着一类能够改善卵巢衰老微环境的新药.但是今后尚需进一步研究为临床应用提供更有力的证据.
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生长激素和脱氢表雄酮在卵巢低反应患者的临床应用及其研究进展
卵巢低反应(POR)是指在控制性超促排卵(COH)过程中,卵巢对促性腺激素(Gn)刺激反应不佳的病理状态.随着社会发展,女性生育年龄普遍推迟,以及“二孩政策”的放开,目前高龄欲生育的女性逐年增加.而年龄大于40岁的女性,POR发生率较高,如何解决这部分患者的生育问题,不仅是我国今后辅助生殖领域的热点话题,也是国际性的研究趋势.目前临床上常使用一些药物预处理来改善患者治疗结局.本文就近促排卵周期前,临床上常用的预治疗药物生长激素和脱氢表雄酮的研究进展进行综述.
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脱氢表雄酮对卵巢低反应患者卵巢反应性和体外受精-胚胎移植结局的影响
目的:评估脱氢表雄酮(DHEA)对卵巢低反应(POR)患者卵巢反应性及体外受精-胚胎移植(IVF-ET)治疗结局的影响.方法:选取78例2015年1月-2017年6月于天津市第一中心医院就诊接受IVF/胞浆内单精子注射(ICSI)-ET治疗的POR患者进行前瞻性对照研究,其中治疗组(n=41)患者在超促排卵前接受DHEA辅助治疗,对照组(n=37)未行DHEA辅助治疗.比较2组患者一般情况、卵巢储备功能和妊娠结局等相关指标.结果:2组患者年龄、不孕年限、体质量指数(BMI)和基础卵泡刺激素(FSH)、基础黄体生成激素(LH)等卵巢储备功能指标差异无统计学意义(均P＞0.05).治疗组卵泡数、获卵数和临床妊娠率高于对照组,促性腺激素(Gn)总剂量低于对照组,差异有统计学意义(均P＜0.05);获卵率、卵裂率、优质胚胎率、胚胎种植率高于对照组,周期取消率低于对照组,但差异无统计学意义(P＞0.05).治疗组年龄＜37岁的患者获卵数、获卵率和胚胎种植率高于年龄≥37岁的患者(均P＜0.05).结论:DHEA辅助治疗可以提高POR患者的卵巢反应性,减少Gn用量,改善IVF治疗结局,年轻患者使用后效果更佳.
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现代检验诊断新技术(四十六)性激素检验的临床应用
人体的性激素主要包括雄性激素、雌性激素和孕激素.它们的化学结构都属于类固醇激素.雄性激素是含19个碳原子的类固醇激素,主要有睾酮、雄烯二酮、去氢表雄酮和雄酮等,其中以睾酮的活性高.雌性激素是含18个碳原子的类固醇激素,主要有雌二醇、雌三醇和孕酮三种,其中以雌二醇的活性高.孕激素是含21个碳原子的类固醇,主要是孕酮.雌性激素的合成与分泌直接受垂体分泌的促性腺激素的支配.
