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法罗培南研究进展
法罗培南是一种新型青霉烯类的β-内酰胺类高效广谱抗生素.对法罗培南的结构特点、作用机制、临床研究、分析方法 等进行了综述.
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HPLC法测定人血浆中法罗培南浓度的不确定度
目的 对人血浆中法罗培南浓度HPLC法测定的不确定度进行评定.方法 对HPLC法测定人血浆中法罗培南浓度全过程进行分析.量化各个测量不确定度分量,合成标准测量不确定度,给出扩展测量不确定度.结果 置信概率为95％时,血浆低、中、高法罗培南的扩展不确定度分别为0.01607、0.09807、0.02709μg·ml-1.结论 该方法适用于HPLC法测定血浆中法罗培南浓度的不确定度评定,为复杂生物基质分析过程中的不确定度评定提供了重要参考依据.
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LC/MS/MS法测定法罗培南血尿药浓度及药动学研究
目的 研究法罗培南钠片在健康人体内的药动学及饮食对药动学的影响.方法 药动学试验:采用低、中、高三个剂量组的平行试验设计;饮食对人体药动学的影响试验:采用自身对照的双周期交叉试验设计.血浆样品处理后采用LC/MS/MS测定血药浓度.结果 空腹po100、200、400mg法罗培南片,主要药动学参数AUC和Cmax随剂量呈线性相关.进餐后影响药物的Tmax和Cmax,其他药动学参数无变化.给予法罗培南在100、200、400mg的剂量,受试者尿中0～24h原形药物的平均累积排泄率分别为4.52%、7.73%和3.28%.结论 LC/MS/MS方法操作简单,结果准确,专属性强,灵敏度高, 适用于法罗培南人体药动学研究.
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高效液相色谱-紫外检测法测定健康人血浆和尿中法罗培南浓度
目的建立高效液相色谱-紫外检测方法,检测健康人血浆和尿中法罗培南(β内酰胺类抗生素)浓度.方法色谱柱为YMC-Pack ODS-A(5μm,250 mm×4.6 mm)流动相用0.02 mol·L-1磷酸二氢钠(pH 2.4)-乙腈溶液=(75:25),流量为0.9 mL·min-1,UV波长为318 nm,替硝唑为内标.结果血浆:法罗培南在0.05～10.0μg·mL-1内线性良好,标准曲线方程为y=2.46x-9×10-4(γ=0.9995,n=5),方法回收率在87.37%～94.02%,日内RSD≤7.13%,日间RSD≤17.84%.尿:法罗培南在0.25～200.0μg·mL-1内线性良好,标准曲线方程为y=2.87×10-2x+1.45×10-2(γ=0.9996,n=5),方法回收率在99.44%～103.61%,日内RSD≤8.73%,日间RSD≤14.11%.结论本方法样品处理简单、快速、准确,灵敏度好,适用于临床药代动力学及生物等效性研究.
关键词： 法罗培南 血药浓度 高效液相色谱-紫外检测法 -
法罗培南钠多剂量静脉滴注在中国健康人体的药代动力学
目的 研究多剂量静脉滴注法罗培南钠(β内酰胺类抗生素)在中国健康人体的药代动力学.方法 11名健康志愿者接受多剂量静脉滴注法罗培南钠(600 mg,tid×7 d),用高效液相色谱-紫外检测法,测定法罗培南的血药浓度、尿药浓度,用3P87软件计算药代动力学参数.结果 血药浓度-时间曲线符合二房室模型,体内过程呈线性动力学特征.主要的药代动力学参数:单剂量给药后,Cmax为(62.54±10.58)μg·mL-1;t1/2α为(0.39±0.12)h;t1/2β为(1.40 ±0.68)h;AUC0-8为(67.34±11.80)μg·h·mL-1;尿药累积排泄率为(26.24±10.48)%.多剂量给药达稳态后,Cssmm为(0.13 ±0.05)μg·mL-1;Cssmax为(58.13±9.93)μg·mL-1;Cav为(7.14 ±1.00)μg·mL-1;t1/2α为(0.31±0.05)h;t1/2β为(1.09±0.11)h;AUCss0-t为(57.15±8.01)μg·h·mL-1;尿药累积排泄率为(30.21±15.94)%.结论 多剂量给药后,法罗培南在体内的分布和消除速度较单剂量给药有所加快.
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法罗培南钠胶囊和颗粒剂在健康人体的相对生物利用度及生物等效性
目的 比较同一厂家生产的3种法罗培南钠(B内酰胺类抗生素)制剂中法罗培南在人体的药代动力学参数,评价3种制剂的生物等效性.方法 21名健康受试者随机交叉单剂量口服法罗培南钠胶囊剂、颗粒剂和参比制剂片剂300 mg后,采用HPLC法测定血浆中法罗培南的浓度,计算其药代动力学参数,AUC、Cmax经对数转换后进行方差分析,计算90%置信区间,并评价2种受试制剂和参比制剂的生物等效性.结果 单剂量121服法罗培南钠胶囊、颗粒剂和参比制剂片剂后,血浆中法罗培南的AUC0-6分别为(5.28±2.35),(4.78±2.40)和(4.93±2.19)μg·h·mL-1;Cmax分别(2.75±0.89),(2.79±1.24)和(2.81±1.04)μg·mL-1;tmax分别为(1.06±0.44),(0.79±0.22)和(0.89±0.43)h;t1/2分别为(0.89±0.11),(0.87±0.11)和(0.97±0.10)h.法罗培南钠胶囊和颗粒中法罗培南的相对生物利用度分别为(111.5±35.0)%和(97.8±35.0)%.结论 受试制剂法罗培南钠胶囊和颗粒剂与参比制剂片剂具有生物等效性.
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高脂肪饮食对法罗培南药代动力学的影响
目的:研究比较空腹和餐后单剂量口服法罗培南的药动学和生物利用度.方法:采用双交叉给药设计,12名健康志愿者空腹及餐后单剂量口服300 mg法罗培南,HPLC法测定血药浓度,BAPP 2.3软件程序处理药动学参数.结果:法罗培南空腹和餐后单剂量给药的达峰时间Tmax分别为(0.8±0.2),(1.8±0.7)h,峰浓度Cmax分别为(5.24±2.58),(3.71±1.38)μg·mL-1,药-时曲线下面积AUC0-T分别为(8.04±3.84),(8.32±3.26)μg·h·mL-1.2种给药方案的Cmax和AUC取自然对数后经方差分析,Tmax经非参数检验,发现Cmax和Tmax差异有显著性统计学意义(P＜0.05).但AUC0-T值相近(P＞0.05),餐后给药的相对生物利用度为103.5%.结论:与空腹给药相比,进食使法罗培南的吸收速率减慢、消除半衰期延长,但吸收总量差异不大.
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青霉烯类抗生素法罗培南的合成工艺研究
目的：研究法罗培南（faropenem），（5R，6S）-6-［1（R）-羟乙基］-2-［2（R）-四氢呋喃］青霉烯-3-羧酸单钠盐的合成工艺。方法：以光学活性试剂（3R，4R）-3-（R）-1-叔丁基二甲基硅氧乙基-4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮为原料，经取代、缩合、金属有机化、诱导环化、水解等7步反应合成了目标化合物法罗培南。结果：在诱导环化反应中，加入对苯二酚，简化了操作。水解脱羟基保护基时，用稀盐酸代替了四正丁基氟化胺，使产率增加, 成本降低。结论：该合成工艺条件温和，操作简单，收率提高到35.2%。
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法罗培南治疗细菌性呼吸道感染的临床研究
目的 评价国产法罗培南治疗细菌性呼吸道感染的疗效和安全性.方法 将64例细菌性呼吸道感染患者随机分为试验组和对照组各32例.试验组予以法罗培南钠口服治疗,对照组予以头孢呋辛酯口服治疗,疗程均为6～14d.比较2组临床疗效、细菌学疗效及不良反应发生率.结果 试验组和对照组痊愈率分别为78.1%和81.3%,总有效率分别为96.9%和93.7%;细菌清除率分别为92.8%和88.9%;不良反应发生率分别为6.3%和6.3%,差异均无统计学意义(P>0.05).结论 国产法罗培南治疗细菌性呼吸道感染安全、有效,与头孢呋辛酯相仿.
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法罗培南钠片在健康人体中的药代动力学研究
目的 研究健康志愿者单次口服3个剂量法罗培南钠片的药代动力学.方法 12名健康志愿者,男女各半,随机分为3组,分别口服150、300和600 mg法罗培南钠片后,采用HPLC法测定血浆和尿液中法罗培南的浓度,应用DAS软件计算其药代动力学参数.结果 单次口服3个剂量组(150、300和600 mg)法罗培南钠片,血浆中法罗培南的主要药代动力学参数:AUC0～t分别为(3.73±2.77)、(6.72±4.12)和(13.1±8.04)μg · h/mL;Cmax分别为(1.89±0.93)、(3.19±1.14)和(6.95±3.37)μg/mL;Tmax分别为(0.97±0.54)、(0.83±0.38)和(0.93±0.45)h;t1/2分别为(0.92±0.26)、(0.94±0.14)和(0.98±0.15)h.累积尿药排泄率分别为(6.23±7.09)%、(4.69±4.32)%和(4.14±2.95)%.结论 健康人口服150～600 mg法罗培南钠片后,法罗培南在体内符合线性药代动力学特征.
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法罗培南钠片剂在健康志愿者中药动学研究
目的 研究健康志愿者单剂量口服法罗培南钠片剂的药动学特点.方法 10名受试者在2个周期内分别空腹单剂量口服法罗培南钠片剂300 mg、600 mg,以高效液相色谱一紫外线(HPLC-UV)法测定其血液、尿液法罗培南浓度,并用WinNonlin专业版计算药动学参数.结果 单次口服300 mg、600 mg法罗培南后的主要药动学参数AUC0～t分别为(7.612±3.296)和(15.539±7.395)mg·h/L,AUCo～∞分别为(7.737±3.328)和(15.716±7.368)mg·h/L,Cmax分别为(3.815±1.053)和(6.885±2.256)mg/L,Tmax分别为1.00和1.00 h,t1/2分别为1.006和1.055 h,CL/F分别为(46.980±22.247)和(46.996±22.475)L/h,V/F分别为(70.151±38.281)和(73.535±40.439)L.尿药浓度测定结果表明,法罗培南12 h尿累积排出率分别为(5.96±3.15)和(4.35±1.48)%.结论 法罗培南在300～600 mg范围内Cmax和AUC随剂量呈比例增加,单剂量给药在健康人体耐受性良好.
关键词： 法罗培南 高效液相色谱-紫外线法 药动学 -
国内城市医院碳青霉烯类抗生素用药情况
碳青霉烯类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点,在控制耐药菌、产酶菌感染和免疫缺陷者感染中起着重要作用,是销售增长较快的抗感染药物类别之一.自上世纪80年代中期亚胺培南进入临床应用后,碳青霉烯类抗生素现已发展到含有亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、法罗培南、厄他培南、多尼培南和比阿培南这7个药物组成的培南类药物系列品种.
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法罗培南治疗急性细菌感染性疾病临床对照研究
目的 评价法罗培南治疗的呼吸、泌尿系统细菌感染性疾病的疗效和安全性.方法 采用多中心随机单盲阳性药平行对照试验方法.共入选有效病例226例,试验组114例,对照组112例.试验组予法罗培南口服,每次200 mg,每日3次;对照组予头孢泊肟口服,每次100 mg,每日2次,疗程均为7～14 d.比较2组临床疗效及不良反应.结果 试验组与对照组临床痊愈率分别为83.3%和80.4%,有效率分别为95.6%和95.5%,2组临床疗效比较无显著差异(P>0.05).细菌清除率均为99%,组间无显著差异(P>0.05).药物不良反应发生率分别为6.8%和6.1%,组间差异无显著意义(P>0.05).结论 法罗培南治疗临床常见急性细菌感染性疾病安全、有效.
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注射用法罗培南的体内抗菌活性
目的 评价注射用法罗培南的体内抗菌活性.方法 建立小鼠腹膜炎模型,比较注射用法罗培南及厄他培南对产酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的粪肠球菌感染小鼠的体内抗茵活性.结果 注射用法罗培南对产超广谱β内酰胺酶(ESBLs)的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌有较强的体内和体外抗菌活性,其ED(50)分别为10.96、9.12和7.07 mg·kg-1,厄他培南则为14.84、12.58和10.16 mg·kg-1.法罗培南对耐万古霉素的粪肠球菌体外敏感,而厄他培南显示耐药.法罗培南对耐万古霉素的粪肠球菌的ED(50)比厄他培南低66.77%,分别为10.75和32.35 mg·kg-1.结论 注射用法罗培南和厄他培南对产ESBLs的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌有较强的体内和体外抗菌活性,两者作用相似.法罗培南对耐万古霉素的粪肠球菌感染可能有治疗作用,效果优于厄他培南.
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高效液相色谱法测定注射用法罗培南在健康人血浆和尿中的浓度
目的:建立测定人血浆和尿中注射用法罗培南浓度的高效液相色谱(HPLC)法.方法:血浆样品经10%三氯醋酸沉淀蛋白,尿样直接稀释,以替硝唑为内标,采用乙腈:0.05 mol·L-1磷酸二氢钾缓冲液(pH 3.5,16∶84,V∶V)为流动相,经Zorbax XDB-C8柱分离,318 nm波长检测.结果:法罗培南的血浆样品和尿样线性范围分别为0.1～50 mg·L-1和0.5～250 mg·L-1,提取回收率分别为51.2%～54.9%和99.6%～104%,日内、日间精密度(RSD)均低于9.14%.结论:本方法准确性好、操作简单,可满足药动学研究的要求.
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中国健康志愿者单次口服法罗培南的药动学研究
目的:通过健康志愿者口服法罗培南进行药动学研究,了解药物在人体内分布、消除规律,为制定合理给药方案提供依据.方法:选择9名健康成人按拉丁方随机分组,分别单剂口服100,200,300 mg三个剂量的法罗培南后,应用微生物法测定血药和尿药浓度,采用3P87软件进行数据处理,求出药动学参数.结果:血清和尿液中法罗培南分别在0.05～6.4 mg·L-1浓度范围内呈良好的线性关系,日内、日间变异系数及回收率均符合临床药动学研究的要求.受试者单剂口服法罗培南100,200,300 mg后,药-时曲线符合二室模型,主要药动学参数c max分别为(2.2±s 0.4),(3.8±1.0),(6.0±0.5)mg·L-1;t1/2β为(0.72±0.22),(0.67±0.24),(0.92±0.19)h;A UC分别为(3.4±1.0),(6±3),(8.8±1.5)mg·h·L-1.24 h尿药累积排泄率分别为(2.1±0.7),(3.2±1.0),(4.2±0.7)%.结论:法罗培南药-时曲线符合二室模型,c max和AUC与剂量成正比,而t1/2β基本相同,该药具有线性动力学特征.
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法罗培南与头孢呋辛酯治疗细菌感染随机双盲多中心临床试验
目的:评价国产法罗培南治疗细菌感染的疗效和安全性.方法:采用多中心随机双盲对照临床研究.共入选263例患呼吸道和泌尿道感染病人,病人随机分配到试验组(法罗培南131例)或对照组(头孢呋辛酯132例).给药方案均为每次1片,每日3次,口服,疗程6～14 d.结果:合格病例共260例,试验组129例,对照组131例.试验组和对照组的痊愈率分别为75.2%(97/129)和75.6%(99/131),有效率分别是96.9%(125/129)和98.5%(129/131);2组疗效比较差异无显著意义(P＞0.05).试验组分离出的105株致病菌的清除率是97.1%,对照组分离出的100株致病菌的清除率是99.0%,差异无显著意义(P＞0.05).不良反应发生率分别为4.6%(6/130)和4.5%(6/132),均无显著差异(P＞0.05).结论:国产法罗培南治疗呼吸道感染和泌尿道感染的疗效和安全性与头孢呋辛酯相仿.
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静脉滴注法罗培南的人体药动学
目的 研究静脉滴注法罗培南在人体内的药动学特征.方法 12名健康志愿者分成3组(每组男、女各2名),分别单剂量交叉静脉滴注法罗培南200、400和800 mg(用5%葡萄糖注射液稀释至250 mL,于45 min内静脉滴注完毕),采用高效液相色谱一紫外检测法测定血浆及尿液药物浓度.结果 受试者血药浓度-时间数据用3p87软件拟合,符合一级消除的二房室模型.静脉滴注法罗培南200、400和800 mg主要药动学参数如下:pmax(实测值)分别为(24±s 5)、(45±9)和(91±22)mg·L-1;t α分别为(0.38±0.10)、 (0.40±0.10)和(0.45±0.10)h;t β分别为(1.31±0.26)、 (1.41±0.27)和(1.48±0.28)h;Vc分别为(5.3±1.3)、 (5.3±0.8)和(6.1±1.8)L;CL分别为(7.3±1.6)、 (7.3±1.5)和(7.6±2.2)L·h-1;K10分别为(1.4±0.3)、 (1.37±0.21)和(1.27±0.18)h-1;AUC0～12(以梯形法计算)分别为(30±7)、 (59±12)和(116±29)mg·h·L-1.尿累积排泄率分别为(30±12)%、(30±13)%和(29±13)%.ρmax、AUC0～12和AUC0～∞在各剂量组间有非常显著差异(P<0.01),其他药动学参数组间无显著差异(P>0.05);800 mg剂量组的α1、t α和K12在男、女健康受试者间有显著差异(P<0.05),其他药动学参数无性别间差异(P>0.05).结论 健康志愿者静脉滴注法罗培南200～800 mg后的体内过程呈线性特征.
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法罗培南的合成
以光学活性试剂(3R,4R)-3-(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基-4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮为原料,经酰基取代、缩合、金属有机化、置换、三苯磷诱导环化、脱羟基和烯丙基保护等7步反应合成了具有4个手性中心的目标化合物法罗培南,总收率29.8%.
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法罗培南临床研究与应用
法罗培南是青霉烯类中唯一既可口服又可注射的抗生素,它通过阻止细菌细胞壁合成而显现杀菌作用,其抗菌谱广泛,包括需氧G+菌、需氧G-菌及厌氧菌.在呼吸道、泌尿道、妇产科、儿科以及皮肤感染上已取得了良好的疗效.现对法罗培南的作用机制、抗菌活性、药动学及临床应用进展进行综述.
