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外源化学物对DNA甲基转移酶的调控
表观遗传学提供何时、何地及如何应用遗传信息的指令,在时空顺序上控制基因的表达,它不涉及DNA序列改变但可以通过细胞分裂传给子代细胞.表观遗传学修饰主要通过DNA甲基化(DNA methylation)、染色质重塑(chromatin remodeling)、组蛋白修饰(histone modification)、非编码RNA(non-coding RNA)等模式来控制基因的表达.在环境应答状态下,上述几种调控模式相互作用,形成特定的表观遗传调控网络[1].DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase,DNMTs)的作用下,在DNA碱基上添加甲基的过程.在哺乳动物细胞中,DNMTs是催化DNA甲基化的主要酶类.近年来研究发现DNMTs的表达异常与疾病如肿瘤的发生发展密切关联,同时DNMTs也是外源化学物作用的靶点,外源化学物通过改变DNMTs的表达水平和酶的活力,影响DNA的甲基化和表观遗传的调节功能.本综述将介绍DNMTs的功能以及与肿瘤发生发展关系的研究进展,重点阐述DNMTs调控与外源化合物毒作用效应之间的关系.
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某些外源化学物对血睾屏障的影响及其分子机制
血睾屏障(blood-testis barrier,BTB)是存在于生精小管上皮支持细胞间特殊的“血-组织屏障”,动物的精子发生有赖于BTB协调有序的“开放”和“重建”,在分子水平上由各种连接蛋白复合体所构成(表1),如紧密连接(tight junction,TJ)、锚定连接(anchoring junctions,AJ)和缝隙连接(gap junctions,GJ)等[1].某些外源化学物可破坏BTB,从而诱导雄性生殖损伤,本研究就相关化学物及机制进行综述,为后续研究提供参考.
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外源化学物的表观遗传毒性及其安全性评价
自从1957年Waddington提出表观遗传学的概念后,表观遗传学和表观基因组学有了相当大的发展.表观基因组学是在全基因组水平上研究表观遗传学标志及其与基因表达的相互关系.这一新兴领域已对毒理学研究与实践产生重大的影响[1].国内,表观遗传学在毒理学研究已较深入地开展了一些研究,并发表了综述[2,3].
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我国免疫毒理学现况及展望
我国免疫毒理学自70年代末开始研究,取得的主要成果表现在:(1)免疫毒理学研究为职业接触或职业病的诊断提供依据;(2)用免疫毒理学方法研究外源化学物对实验动物免疫功能影响及影响机制;(3)从保护工人及人群健康出发,研究拮抗免疫毒性的药物及天然保健品;(4)重视免疫毒性检测在安全性评价中的作用.目前在免疫毒理学研究的领域有:(1)神经-内分泌-免疫调节网络与免疫毒性;(2)细胞凋亡与免疫毒性;(3)免疫毒性的生物标志物;(4)发展和建立可靠的免疫毒性检测方法;(5)重视与发展人群免疫毒理学.
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Caco-2细胞单层模型及其在毒理学中的应用
Caco-2细胞来源于人类结肠腺癌细胞,当其在生长达到融合后细胞可自发形成极性,表达出成熟肠道上皮细胞的某些形态和功能特征,其细胞单层模型是目前为成熟的体外模拟肠道上皮细胞摄取和转运营养物质和外来化学物的模型,被广泛地应用于药理学和毒理学研究.本文介绍了Caco-2细胞单层模型的培养条件、细胞特性及常用功能指标,以及其在对外源化学物代谢、摄取、转运和消化道毒理学方面的应用.
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神经酰胺在外源化学物诱导线粒体依赖性细胞凋亡中的作用
神经酰胺是一类化学性质活跃的脂类小分子物质,可引起细胞的多种生物学功能改变,如细胞凋亡、衰老、分化、自噬等,然而其作用机制尚不清楚.目前大部分研究证实外源化学物刺激可引起细胞内神经酰胺水平升高,神经酰胺可作为第二信使传递凋亡信号,诱发凋亡.胞内高水平的神经酰胺还可直接作用于线粒体,引起线粒体结构改变和功能障碍.本文综述了在外源化学物诱导细胞凋亡中神经酰胺对凋亡信号转导通路下游相关蛋白的影响,讨论了神经酰胺对线粒体膜通透性、氧化磷酸化、氧化应激、能量代谢障碍和线粒体DNA损伤的作用.
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有毒外源化学物在肺部的代谢及其毒性作用研究进展
呼吸道是人体暴露于有毒外源化学物的主要途径之一.肺组织存在多种生物酶类如细胞色素P450、前列腺素H合酶、脂氧合酶和谷胱甘肽-S-转移酶等,可对吸入的化学物进行代谢活化或解毒,产生相应的生物学效应,引起机体的结构和功能改变,产生毒性作用.本文从以下几个方面进行综述:①黄曲霉毒素B1在肺内代谢为黄曲霉毒素B1-8,9-环氧化物;②碳链化合物在各酶类作用下生成的环氧化物、氢氧化物、重氮化物等活性中间产物;③芳香族化合物在肺内代谢为醌类、环氧化物和酯类等活性物质;④无机化合物在肺内甲基转移酶和还原剂的作用下生成甲基化代谢物及金属离子;此外,还对这些活性中间产物或终致癌物对肺产生的细胞毒性和基因毒性进行总结,以阐明外源化学物在肺内原位代谢与其致癌、致畸和致突变机制的关系.
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外源化学物对神经干细胞分化影响的研究进展
神经干细胞具有多向分化潜能,可在体内外分化成神经系统的几种主要细胞类型,是神经发生的基础.存在于环境中的各种外源化学物可能会通过调控其分化过程的方式而对神经系统发育产生巨大影响.该文综述了神经干细胞分化调控机制以及外源化学物[包括乙醇、金属及其化合物(铅、汞等)及其他环境污染物]对神经干细胞分化过程影响的相关研究,并对未来可能的研究方向进行了展望.
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小鼠精子畸形试验方法的改良与效果评价
精子畸形试验是通过观察接触化学物质一段时间小鼠精子头部和尾部形态的改变,以研究外来化学物对人或动物精子细胞的毒性作用,对生殖细胞诱变作用的常用方法之一[1],是国家有关法规规定外源化学物(包括食品、添加剂、化妆品、西药、中成药等)安全性评价程序中的检验项目之一[2-4],在毒理学日常工作中应用十分广泛.
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核受体与microRNA对细胞色素P450酶调控的分子机制
细胞色素P450(CYP450)是一类生物代谢酶,其在体内的表达及活性可受外源化学物的调控,已成为当前环境毒理学研究的热点.本文通过总结核受体/转录因子及microRNA在化学物调控CYP450酶表达和活性中的作用及分子机制,系统分析调控作用的类型及其介导因子,认为化学物与CYP450酶之间的调控与代谢存在交互作用关系,在其毒效应中发挥重要作用.从而为环境污染物的毒性评价、毒效应机制及风险评估提供有价值的线索.
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浅谈中药学中"毒"的含义
古代药,毒不分.混称为毒药.认为凡治病之药皆为毒.同时,毒也指药物的偏性,中药毒性的传统概念与现代内涵是不同的.现代的毒性是指:外源化学物质与机体接触或进入体内的易感部位后,能引起损害作用的相对能力或简称为损伤生物体的能力.也可以简单表述为外源化学物在一定条件下损伤生物体的能力.一种外源化学物对机体的损害能力越大,则其表性越大.外源化学物毒性的高低仅具有相对意义.在一定意义上,只要达到一定的数量,任何物质对机体都具有毒性.如果低于一定数量,任何物质都不具有毒性,关键是此种物质与机体的接触量,接触途径,接触方式及物质本身的理化性质,但在大多数情况下与机体接触的数量是决定因素.
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线粒体质量控制在外源化学物引起坏死性凋亡中的作用
坏死性凋亡是一种可调控的、半胱氨酸天冬氨酸蛋白 酶 ( Cysteine aspartic acid specific protease , Caspase )非依赖的程序性细胞死亡,相较于细胞凋亡,其主要特点是没有核固缩和气球样变,而出现的是线粒体肿胀和三磷酸腺苷( Adenosine triphosphate ,ATP)耗竭、胞质肿胀和空泡形成,其终引起质膜破裂和通透性改变,释放损伤相关分子,如白细胞介素1α、高迁移率族蛋白1,以致炎症的发生[1]. 线粒体质量控制( Mitochondria quality control , MQC )是在分子、细胞器和细胞水平监测线粒体完整性,以确保线粒体组成、结构和功能稳态的机制[2];其重要指征中的线粒体活性氧簇( Mitochondrial reactive oxygen species , mitoROS)、钙离子(Ca2+)和渗透性改变以及线粒体动态均可影响坏死性凋亡的发生,终影响环境因素(如职业性外源化学物)暴露引起的机体损伤. 本文围绕环境和职业性外源化学物诱导坏死性凋亡介导损伤的分子事件,聚焦于靶向线粒体,对坏死性凋亡及其线粒体调控机制的研究进展进行综述,以期为干预或改善外源化学物引起的毒性损伤和相关疾病提供思路.
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环境中野生动物免疫毒理学研究概况
环境化学物对人体免疫功能不良影响的研究通常都在实验室条件下用啮齿类动物进行.实验室动物研究可以对环境化学物污染对人群的危险性提供有价值的评价,同时也为外源化学物的免疫毒理学机制研究提供了必要的手段.但是,环境中广泛存在的野生动物因长时间处于受化学物污染的条件下生活,开展野生动物免疫毒理学研究将更有利于探讨环境化学物对生物群体免疫毒性的潜在影响,从而对环境污染危害人群健康的可能性做出评价和预测.此外,野生生物免疫毒理学研究还可以直接反映出环境化学污染物对不同种属野生动物自身免疫功能的损害,为保护野生动物提供科学依据.本文就近年来国外已开展的野生动物免疫毒理学调查研究概况及其流行病学调查要点做一综述.
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外源化学物的毒作用机制
毒理学对外源化学物毒作用机制的阐述,在整体器官(系统)水平上,是关于中枢神经系统、心血管系统、造血系统、肝脏、肾脏、呼吸系统、免疫系统及皮肤的直接或间接损伤;在细胞、亚细胞水平上,是关于干扰细胞内酶系功能、抑制细胞间隙连接通讯、破坏细胞的亚微结构;在分子水平上,是对生物膜的化学组成成分和物理性质的影响、引起细胞钙稳态失调、氧化损伤生物大分子、与蛋白质或核酸共价结合.导致相应的机能障碍、结构改变和物质代谢异常,表现一系列的病理变化和临床症状.由整体器官向亚细胞、分子水平纵向研究,并将这三方面紧密结合起来,将是今后全面说明外源化学物毒作用机制的发展趋势.
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外源化学物的雌性生殖毒性研究进展
生殖和发育功能障碍是当前严重影响人体健康的主要公共卫生问题之一.一些外源化学物作用于雌性生殖系统可能导致卵巢周期紊乱或不孕,使自发性流产率增加、子代发育异常、生育力下降等,因此鉴定具有雌性生殖毒性的外源化学物,探求其毒性作用机制,对防治外源化学物引起的生殖系统危害具有重要意义.本文总结了外源化学物对雌性生殖系统、孕期胎仔的毒性研究进展,根据其来源用途进行分类,并探索可能的机制及未来展望.
