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甲磺酸伊马替尼抑制博莱霉素诱导小鼠肺纤维化的作用机制
目的:观察甲磺酸伊马替尼(以下简称伊马替尼)对博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化的干预作用,并探讨其可能的作用机制.方法:C57BL/6小鼠随机分为对照组、模型组、地塞米松组和伊马替尼组(n=30).采用博莱霉素制备小鼠肺纤维化模型,分别于术后第7、14、21天各处死10只小鼠,免疫组化半定量分析各组肺组织转化生长因子β1(TGF-β1)、基质金属蛋白酶1(MMP-1)、基质金属蛋白酶抑制剂1(TIMP-1)表达的变化,并作相关性分析.结果:与模型组比较,伊马替尼组、地塞米松组肺组织TIMP-1、MMP-1、TGF-B1表达均降低(P<0.01).TIMp-1表达与TGF-β1呈正相关(r=0.243,P=0.004);除正常对照组外,其余3组MMP-1表达与TIMP-1表达呈负相关(r=-0.291,P<0.000 1).结论:甲磺酸伊马替尼可能通过下调TGF-β1抑制TIMP-1表达,从而相对上调MMP-1,维持TIMP-1/MMP-1平衡,抑制博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化,作用效果与地塞米松类似.
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STI571联合异基因外周血干细胞移植治疗加速/急变期慢性髓细胞白血病两例
我科采用STI571[甲磺酸伊马替尼,商品名:格列卫(Glivec)]治疗加速期及急变期慢性髓细胞性白血病(CML)患者各1例,达临床缓解后,再进行异基因外周血造血干细胞移植(Allo-PBSCT),获得良好治疗效果,特报道如下.
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甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠道恶性间质瘤疗效的初步观察
目的:了解甲磺酸伊马替尼治疗转移性或手术不能切除的胃肠道恶性间质瘤的疗效.方法:甲磺酸伊马替尼400 mg或600 mg 口服每日1次,治疗转移性或手术不能切除的胃肠道恶性间质瘤,共40例,治疗前及治疗后每3个月做1次CT或MRI检查,了解肿块情况,按RECIST标准对疗效做出客观评价.结果:完全缓解(CR)0例,部分缓解28例(70%),疾病稳定(SD)10例(25%),疾病进展(DP)2例(5%).结论:甲磺酸伊马替尼可控制转移性或手术不能切除的胃肠道恶性间质瘤的生长.
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甲磺酸伊马替尼联合造血干细胞移植治疗慢性髓细胞性白血病
甲磺酸伊马替尼(STI571,商品名格列卫)是人工合成的酪氨酸激酶(PTK)抑制剂,可使慢性髓细胞性白血病(CML)细胞分化并促进凋亡,而对正常造血几乎无抑制作用,代表了CML治疗的新进展.
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伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病的疗效和不良反应观察
慢性髓细胞白血病(CML)是一种多能造血干细胞疾病,其临床特征为贫血,血中粒细胞极度增多并出现未成熟粒细胞、嗜碱性粒细胞增多,常伴有血小板增多和脾肿大.近2年来作者用甲磺酸伊马替尼(格列卫)治疗22例CML患者,现报道如下.
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老年慢性髓细胞白血病的治疗
慢性髓细胞白血病(CML)治疗可分为抗癌药物治疗和骨髓移植.抗癌药物中的传统化疗,其目的是使疾病缓解而非治愈,即通过化疗使白细胞总数保持在10×109·L-1,并减轻患者的症状;α干扰素(IFN-α)治疗可使部分患者达生物学缓解;甲磺酸伊马替尼对引起和维持肿瘤恶性表型的特异性分子靶位具有高度的选择性,实现了肿瘤分子靶向治疗的目的;异基因造血干细胞移植(SCT)是目前唯一可以治愈CML的方法,但限于年龄≤60岁的患者,且具有一定的风险.
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内镜下呈憩室样表现的十二指肠间质瘤一例
患者女，51岁，主因“间断上腹痛2年余，加重半个月”入院。患者2年余前进食油腻食物后出现上腹痛，以中上腹及左上腹明显，为持续性剧烈胀痛，伴面色苍白，无纳差、消瘦，无呕血、黑便，无头晕、乏力等。查血红蛋白为69 g／L，胃肠镜检查未见异常，腹部超声提示“胆囊结石”。2年来间断腹痛，性质同前，自服铝碳酸镁多可缓解。间断服用硫酸亚铁后复查血红蛋白高达110 g／L，但停药后血红蛋白可下降至60 g／L。患者2周前腹痛加重，伴低热，体温高为37?9℃。既往无药物过敏史。体检示右上腹及中上腹轻压痛。胃镜检查提示十二指肠降部左侧壁见一憩室，腔壁呈不规则肿物样生长，黏膜接触性出血，肿物向憩室腔外生长，于腔外呈结节团块状，开口处见一0?4 cm ×0?5 cm 溃疡（图1）。上消化道造影示十二指肠降段及部分水平段见不规则完全缺损及龛影形成，局部肠壁僵硬，蠕动消失（图2）。上腹CT示右上腹十二指肠内侧见巨大肿块，大小约6?7 cm ×8?7 cm×9?9 cm，增强明显强化，内可见液体密度影，积气、钙化影（图3）。活检病理回报考虑间质瘤。后转外科行全麻下胰十二指肠切除术，术中见肿物起源于十二指肠降段近水平部，降段见一处破口通向肿物内腔。术后大体病理：十二指肠距下切缘3?5 cm处小肠黏膜面可见破口，直径1?4 cm，黏膜下隆起，浆膜面可见肿物，大小为13?0 cm ×9?0 cm ×4?7 cm，边界较清，切面及表面呈暗红色，部分坏死；镜检：梭形细胞瘤组织，呈束状及交织状排列，瘤细胞胞浆丰富，核轻度异型，核分裂2／50 HPF，伴片状出血坏死，肿瘤组织侵及小肠黏膜固有层，局部黏膜糜烂及溃疡形成，未侵及胰腺，胰腺切缘、胃及小肠切缘未见肿瘤，周围淋巴结未见转移（图4）。免疫组化：CD117（＋）， Dog1（＋）， Ki?67（30％＋）， S100（－），CD34部分（＋），Desmin（－），SMA（－）。明确诊断为十二指肠恶性间质瘤并内瘘形成，排除憩室来源的小肠间质瘤。术后长期甲磺酸伊马替尼片维持治疗。
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以双眼视网膜微动脉瘤为首发表现的慢性粒细胞白血病1例
慢性粒细胞白血病( chronic myeloid leukemia,CML)是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤,各年龄组均可发病,男性多于女性. 本病发生缓慢,发病早期常无自觉症状,多因健康查体或其他疾病就医时发现血象异常或脾大而被确诊. 早期患者常有乏力、低热、多汗或左上腹坠胀感而就诊. 现将本院收治的1例以双眼视网膜微动脉瘤为首发表现的CML的诊疗经过报告如下,旨在提高对该病的认识,为临床诊治提供参考.
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胃肠道间质瘤的诊断和外科治疗
目的 探讨胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)的临床特点及手术方法,提高诊治水平.方法 回顾性分析55例胃肠道间质瘤患者的临床资料,对其临床特点、病理及免疫组织化学检测及手术方法进行总结.结果 胃肠道间质瘤可发生于消化道的任何部位,以胃多见(56.3%),其次为小肠(38.2%)、结肠和直肠(3.6%).免疫组织化学检测:CD117阳性53例,占96.4%;CD34阳性41例,占74.5%.手术方法为行胃大部切除27例(49.1%),小肠部分切除21例(38.2%),胃部分切除4例(7.3%).结论 胃肠道间质瘤治疗以手术为主,术中应根据肿瘤大小、部位、有无外侵及淋巴结转移确定手术范围,切除在于完全而不在于大范围清扫.
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甲磺酸伊马替尼诱导的皮肤反应与治疗对策
甲磺酸伊马替尼为酪氨酸激酶Bcr-Abl、c-Kit、血小板生长因子受体的抑制剂,在肿瘤治疗方面起到了积极的作用.近年来随着用药后皮肤不良反应事件的报道,其安全性及毒性受到越来越多的关注,虽然甲磺酸伊马替尼可引起剥脱性皮炎、玫瑰糠疹、重症多形红斑等皮肤反应,但大部分可在停药或加用糖皮质激素后缓解,仍然可以作为慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、胃肠间质瘤治疗的有效药物.
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甲磺酸伊马替尼对人黑素瘤细胞c-KIT表达的影响
目的:探讨甲磺酸伊马替尼对体外培养的人黑素瘤细胞系c-KIT表达及增殖的影响.方法:采用免疫组化和Western 印迹法检测人黑素瘤M14细胞和鼠黑索瘤B16F10细胞中c-KIT的表达,四甲基偶氮唑蓝(MTT)法分析3种浓度(5、10、20μmol/L)甲磺酸伊马替尼对M14细胞和B16F10细胞的生长抑制作用,Western印迹法观察M14细胞c-KIT和p-c-KIT蛋白的表达情况.结果:M14细胞存在c-KIT表达,B16F10细胞未见表达.3种浓度甲磺酸伊马替尼均能抑制M14细胞的增殖,导致其形态改变:10、20μmol/L甲磺酸伊马替尼均能抑制B16F10细胞的增生,5μmol/L甲磺酸伊马替尼对其无影响.不同浓度甲磺酸伊马替尼均能抑制M14细胞p-c-KIT蛋白的表达,但对c-KIT蛋白无影响.结论:甲磺酸伊马替尼能抑制M14细胞的增殖,机制可能与抑制c-KIT的磷酸化有关.
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甲磺酸伊马替尼对黑素瘤细胞Hs294T生物学活性的影响
目的 探讨酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼对黑素瘤细胞Hs294T生物学活性及其Wnt/β-连环蛋白通路的的影响.方法 用甲磺酸伊马替尼作用黑素瘤细胞Hs294T后,用MTT实验、Annexin V-PI双染色法、基质胶侵袭实验分别观察细胞增殖活性、凋亡和侵袭能力的变化.用激光共聚焦显微镜观察细胞中Wnt通路关键性蛋白分子β-连环蛋白定位的改变.用Western印迹和荧光定量PCR分别检测β-连环蛋白,靶基因细胞周期蛋白D1蛋白的表达变化,及通路转录因子LEF1、靶基因C-myc的mRNA表达的变化.结果 4～10 μmol/L浓度药物能使细胞增殖活性呈梯度下降(P＜0.05)；用10μmol/L药物可使细胞增殖能力呈时间梯度下降(P＜0.01)；与对照组相比,处理组细胞早期及晚期凋亡比例均明显增加,细胞侵袭能力显著降低约48％(P＜0.05),同时β-连环蛋白蛋白表达未见明显变化,但其胞核定位相对减少,LEF1、C-myc、细胞周期蛋白D1的表达均下调.结论 甲磺酸伊马替尼可能通过下调Wnt/β-连环蛋白通路而抑制黑素瘤细胞增殖、促进凋亡并降低侵袭力.
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甲磺酸伊马替尼对人黑素瘤M14细胞系凋亡的影响
目的 探讨甲磺酸伊马替尼对体外培养人黑素瘤M14细胞凋亡的影响.方法 Annexin-V/PI法和TUNEL法观察5 μmol/L、10 μmol/L和20 μmol/L三种浓度甲磺酸伊马替尼对M14细胞凋亡的诱导情况.流式细胞仪检测细胞周期和凋亡率变化,DAPI染色观察细胞凋亡形态变化,Western印迹分析检测bcl-2、bax蛋白的表达.结果 三种浓度甲磺酸伊马替尼均能不同程度的诱导M14细胞凋亡,细胞周期显示s期细胞和凋亡细胞比例高于和对照组(P<0.05),G_2/M期细胞比例F降(P<0.01).Annexin-V/PI法检测示甲磺酸伊马替尼组早期凋亡率(Q_4%)的升高(P<0.01). TUNEL法检测凋亡阳性细胞的数目高于对照组(P<0.01).经20 μmol/L甲磺酸伊马替尼作用后DAPI染色示凋亡细胞形态改变,同时Western印迹分析示bcl-2表达上调和bax表达下调.结论 甲磺酸伊马替尼能影响细胞周期进程,诱导M14细胞凋亡,可能与活化线粒体凋亡途径有关.
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格列卫(甲磺酸伊马替尼)——一个里程碑式的发现
格列卫(Gleevec,甲磺酸伊马替尼)作为首个上市的分子靶向治疗药物,开创了肿瘤分子靶向治疗的时代,它也是基于对癌细胞分子作用机理的了解而合理设计开发的第一个抗癌新药,被誉为里程碑式的发现.格列卫在挽救了无数慢性粒细胞白血病(CML)患者性命的同时,也赢得了无数荣誉.
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毛细管气相色谱法测定甲磺酸伊马替尼中残留有机溶剂
目的:建立可同时测定甲磺酸伊马替尼原料药中甲醇、乙醇和N'N-二甲基甲酰胺(DMF)等3种残留有机溶剂的毛细管气相色谱法.方法:采用WondaCAP WAX毛细管柱为色谱柱,程序升温,N2为载气,载气流速为4.0 mL·min-1,氢火焰离子化检测器,检测器温度为250 ℃,进样口温度为200℃,进样量为1.0 μL.以正丁醇为内标,通过内标法计算样品中3种有机溶剂残留量.结果:甲醇、乙醇和DMF在所建立的色谱条件下均能完全分离,分别在2.94～44.11、4.91～73.68和0.084～12.60 mg · L-1的质量浓度范围内线性关系良好(r=0.9940～0.9985),进样精密度(RSD)均小于5.0％(,7=6),平均回收率为104.8％～105.8％(RSD＜5.0％,,7:9),定量限分别为0.20、0.33和0.08 ng(信噪比为10∶1),检测限分别为0.05、0.11和0.02 ng(信噪比为3∶1).样品中未检出甲醇和DMF,乙醇含量低于有关限度规定.结论:该方法简便、准确、灵敏、重复性好,可用于甲磺酸伊马替尼原料药中残留有机溶剂的检测.
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三氧化二砷逆转甲磺酸伊马替尼对K562/MDR1耐药的实验研究
目的 研究三氧化二砷(arsenic trioxide,ATO)对蛋白酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate,IM)K562/MDR1耐药的逆转作用.方法 应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法分别检测IM对K562和K562/MDR1细胞的药敏性,计算半数抑制浓度(IC50)及IM对K562/MDR1的耐药倍数;检测ATO对K562/MDR1细胞的药敏性,计算IC50;将非细胞毒作用浓度的ATO与IM联合应用于K562/MDR1,计算此时IM的IC50以及ATO应用后的逆转倍数.应用流式细胞术比较IM单用以及与非细胞毒作用浓度的ATO联合应用后,对K562/MDR1凋亡率的影响,分析ATO对IM敏感性的影响.结果 IM存在对K562/MDR1耐药的现象,与亲本K562细胞比较,其耐药倍数为2.51,采用非细胞毒作用的ATO对IM的逆转倍数为1.86,并可提高IM对K562/MDR1的凋亡率.结论 IM存在对K562/MDR1的耐药现象,ATO可有效逆转IM耐药,并可增强IM对K562/MDR1细胞的诱导凋亡作用.
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胃肠间质瘤46例临床分析
目的 探讨胃的胃肠间质瘤(GIST)临床特点和影响预后的因素.方法 回顾性分析手术治疗的46例胃GIST患者的临床、病理资料.结果 病变部位:胃底贲门17例(37.0％),胃体22例(47.8％),胃窦部5例(10.9％),占据胃壁两个部位2例(4.3％).肿瘤直径1.0-15.0 cm.全组患者均行肿瘤完整切除；淋巴结清扫11例,未发现转移淋巴结.免疫组织化学染色,CD117阳性率91.3％(42/46),CD34阳性率80.4％(37/46).40例患者获随访,1、3和5年生存率分别为94.7％、80.2％和56.6％.单因素分析显示,Fletcher分级、肿瘤大小、肿瘤侵犯其他脏器、转移和口服甲磺酸伊马替尼对生存率有影响(P＜0.05或P＜0.01).结论 手术是治疗胃GIST的主要方法.转移是影响胃GIST预后的独立危险因素.Fletcher分级是判断胃GIST生物学行为及预后简单有效的方法.
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甲磺酸伊马替尼对胰腺癌细胞体外生长的影响
目的 探讨甲磺酸伊马替尼(Gleevec)对胰腺癌细胞体外生长的影响.方法 采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法检测Gleevec对胰腺癌细胞中的生长抑制(GI)作用;克隆形成实验测定胰腺癌细胞的体外生长能力;流式细胞仪检测胰腺癌细胞周期的改变;膜联蛋白标记与碘化丙啶检测细胞的死亡及凋亡情况.结果 Gleevec对胰腺癌细胞具有生长抑制作用,且呈现剂量依赖性,其半数生长抑制浓度(GI50)为17～31.5mmol·L-1.Gleevec作用后胰腺癌细胞克隆形成率下降,细胞周期并无影响,未见明显凋亡细胞产生.Gleevec通过破坏细胞膜的完整性而诱导细胞死亡.结论 Gleevec具有抑制胰腺癌的细胞体外生长的能力,其具体机制有待进一步研究.
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胃间质瘤59例疗效及生存分析
目的分析胃间质瘤外科治疗效果及生存分析。方法59例胃间质瘤患者均行根治性手术，分析外科治疗疗效、预后因素及5年生存率。结果59例患者失访2例，17病例死亡，其余术后恢复均良好。患者总体1、3和5年生存率分别98.31%、83.12%和71.22%。肿瘤大小、核分裂象、胃外器官受累或伴发胃癌、恶性潜能分级与患者预后相关，差异均有统计学意义（χ2分别=6.78、10.12、5.71、7.79，P均＜0.05）。甲磺酸伊马替尼治疗与患者预后无明显相关性，差异无统计学意义（χ2=1.21，P＞0.05）。多因素生存分析显示，肿瘤大小和核分裂象是胃间质瘤的独立预后因素（OR分别=3.13、3.94，P均＜0.05）。结论胃间质瘤外科治疗疗效较好，5年生存率较高，且肿瘤大小及核分裂像是胃间质瘤的预后因素。
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酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗胃肠道间质瘤临床研究进展
胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃肠道常见的原发性间叶肿瘤,以往根据肿瘤发生部位和形态学表现将其诊断为胃肠道平滑肌瘤、平滑肌肉瘤和神经鞘瘤等.近10年来,随着免疫组织化学、电子显微镜及分子生物学等技术的应用和发展,已证实GIST并不是真正的平滑肌源性或神经源性肿瘤,而是一种独立的由梭形细胞和上皮样细胞按一定比例混合或单独组成并以原癌基因c-kit突变为特征的间叶源性肿瘤.GIST的治疗以手术彻底切除为首选,对常规放疗及化疗均极不敏感.以前对于无法切除及转移患者缺乏良好对策,近年来随着GIST发病机制的进一步阐明,针对肿瘤形成机制的分子靶向治疗药物甲磺酸伊马替尼在临床应用中取得了令人瞩目的疗效,现将其临床研究的一些进展综述如下.
