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抗CD30抗体药物研究进展
CD30是肿瘤坏死因子受体超家族(tumor necrosis factor receptor superfamily,TNFRSF)成员之一,属于 I 型跨膜糖蛋白,过表达于霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL)和间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphomas, ALCL),低表达于非病理状态下活化的 T 细胞、B 细胞表面,而正常细胞不表达[1]。早期研究表明,CD30参与细胞活化和分化,NF-κB 等信号的传导以及 T 细胞免疫激活等[2]。目前的研究证实 CD30与细胞的增殖和死亡密切相关[3],其胞内部分可与 TNFR 相关因子(TNFR associated factor,TRAF)家族多个成员相互作用,既能通过 JNK 和p38途径介导细胞的凋亡,又能通过 NF-κB 途径介导细胞的活化[4-5]。CD30激活后其胞外部分很快被蛋白酶降解,形成可溶性的 sCD30。正常情况下人体血清中的 sCD30含量很低,但在许多病理状态下,sCD30水平会明显升高,可作为疾病诊断的指标。由于 sCD30在 HL 和 ALCL 患者血清中的含量升高,因此可作为肿瘤标志物[6]。
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骨保护素与糖尿病及其大血管病变的关系
骨保护素(osteoprotegerin,OPG)为肿瘤坏死因子受体超家族的一员.在骨组织代谢中,OPG通过抑制破骨细胞的形成、分化、存活并诱导其凋亡和调节骨组织重塑来增加骨密度和骨强度,是公认的强效抗骨吸收因子.近年来一些研究发现糖尿病患者,特别是合并大血管病变的亚组,血中OPG水平增加,由于动脉钙化也是糖尿病大血管病变的主要表现之一,其发生过程与骨形成的生物学特征相似,因此有理由推测:OPG作为一重要的血管调节因子,可能与糖尿病及大血管病变的发生、发展密切相关.本文就近期这方面的研究进展作一综述.
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死亡受体DR5与肿瘤细胞凋亡
死亡受体DR5(TRAILR2)是TRAILR中的一员,属于肿瘤坏死因子受体超家族.当他与相关配体结合时,能选择性地杀伤多种肿瘤细胞而对正常细胞没有毒性.他的作用机制是通过DR5受体上的FADD形成DISC和caspase-8,然后启动非线粒体依赖途径和线粒体依赖途径来介导细胞的凋亡信号.TRAIL是先发现的DR5配体,曾被誉为有发展前途的抗肿瘤药物.然而随后发现不同形式的TRAIL对于正常人的不同的细胞有毒性,尤其是肝细胞.于是,人们研制出TRA-8-针对人DR5受体的特异性mAb.发现他不仅杀瘤效应比TRAIL强出数倍,而且对正常人的肝细胞及其他细胞均没有毒副作用.目前正被考虑为安全有效的抗癌药物.人们对DR5受体和配体的不断探索,为进一步了解肿瘤细胞的凋亡和抗癌药物的研制,开创了新的途径.
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乙型肝炎病毒e抗原肝细胞结合蛋白新基因E-36基因表达谱芯片分析
目的:为了研究未知功能的HBeAg结合蛋白E-36的生物学功能,我们应用基因芯片技术对于pcDNA3.1(-)和pcDNA3.1(-)-E-36分别转染的HepG2细胞的基因表达谱进行分析,筛选能被E-36反式调节的靶基因.方法:应用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术从HepG2细胞中扩增E-36蛋白编码基因片段,以常规的分子生物学技术构建表达载淋pcDNA3.1(-)-E-36.以脂质体技术转染肝母细胞瘤细胞系HepG2,提取总mRNA,逆转录为cDNA,与转染空白表达载体pcDNA3.1(-)的HepG2细胞进行DNA芯片分析并比较.结果:构建的表达载体经过限制性内切酶分析和DNA序列测定鉴定正确.提取转染细胞的总mRNA并进行逆转录成为cDNA,进行DNA芯片技术分析.在1159个基因表达谱的筛选中,发现有20个基因表达水平显著上调,包括甲状旁腺激素应答的骨肉瘤B1蛋白、SLIT2、核因子κB、白介素受体3、白介素6、血管紧张素Ⅰ转换酶、急性髓细胞性白血病1b、caspase 2、低密度脂蛋白1、T细胞受体重组β链、肿瘤坏死因子受体、肿瘤抑制亚转化因子、细胞周期相关激酶-2、亲代谢性谷氨酸盐受体-7、唾液酸转移酶-8及5个未知蛋白;真核细胞翻译延伸因子2基因的表达水平显著下调.结论:E-36基因的表达对于肝细胞基因表达谱有显著影响.DNA芯片技术是分析反式激活靶基因的有效技术途径.
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基因表达谱芯片技术筛选肝再生增强因子反式调节基因
目的:为了阐明人肝再生增强因子(augmenter of liverregeneration,ALR)的表达对于肝细胞基因表达谱的影响,我们应用基因芯片技术,对于转染和未转染的HepG2细胞进行了分析.方法:从HepG2细胞RNA中用反转录聚合酶链反应法(RT-PCR)扩增出ALR编码区DNA,常规分子生物学技术构建ALR的真核表达载体pcDNA3.1(-)-ALR,利用脂质体转染技术转染HepG2细胞,ALR的表达以Western blot杂交技术证实.从转染和非转染细胞HepG2种提取总mRNA,逆转录为cDNA,并进行基因芯片技术分析.结果:经过限制性内切酶分析和序列测定,证实pcDNA3.1(-)-ALR构建正确.ALR在HepG2细胞中的表达以Westernblot杂交技术得到证实.对于ALR重组表达载体和空白载体转染的HepG2细胞的基因表达谱,利用基因芯片技术进行分析.结果表明,2种基因的表达水平上调,24种基因的表达水平下调.这些基因包括淀粉酶α、肿瘤坏死因子受体、金属蛋白酶1组织抑制因子、性激素相关蛋白等基因,相信这些类型的基因在ALR所发挥的生物学效应起到重要的作用.结论:ALLR于肝细胞基因表达谱存在一定影响;基因芯片技术是分析蛋白反式调节基因表达谱的重要技术途径,有助于了解ALR对肝细胞和其他生物学功能的调节作用.
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重组腺病毒介导的sCR1与sTNFRI对心肌缺血再灌注损伤CX 43表达的影响
目的:采用联合使用重组腺病毒介导的可溶性补体I型受体(sCR1)及可溶性肿瘤坏死因子受体I(sTNFRI)于再灌注前预处理,观察其联合应用对CX43表达的影响。
方法:将30只健康雄性SD大鼠随机等分为为:①假手术对照组:仅开胸不结扎;②缺血/再灌注(I/R)模型组(Ad-LacZ);③Ad-sCR1/sTNFRI联合组。预处理造模完毕后2W做血液及心肌组织相关检测。 -
循环生物标志物与卒中相关
一项新研究发现,循环中四种生物标志物[C反应蛋白(CPR)、肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)、同型半胱氨酸及血管内皮生长因子(VEGF)]水平增高可增加缺血性卒中事件(ISS)的发生风险;将上述标志物引入至现有评估模型中可增加卒中预测能力。
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慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期饮食摄入与血清瘦素水平及全身炎症状态关系的研究
研究表明,细胞因子-瘦素的联合作用可能是导致慢性阻塞性肺疾病(COPD)稳定期患者饮食摄入减少及对营养支持治疗反应差的原因[1],但有关"细胞因子-瘦素"机制对急性加重期患者饮食摄入影响的研究尚少.本组研究通过观察40例COPD急性加重期患者饮食摄入与血清瘦素、可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNF-R55、sTNF-R75)代表的全身炎症状态的相关关系,探讨"细胞因子-瘦素"作用机制在COPD能量失衡中的作用.
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护骨素与代谢骨病和血管钙化
素或称骨保护素(osteoprotegerin, OPG)发现于1997年[1],后相继被不同领域的研究者分别鉴定为破骨细胞生成抑制因子(OCIF)[2]、肿瘤坏死因子受体-1(TNFR -1)[3]和滤泡树状细胞受体-1(FDCR-1)[4].互补脱氧核糖核酸(cDNA)测序分析证明, 它们均属同一基因编码的同一分子.因OPG具有抑制破骨细胞(OC)分化、活化和上调骨密度的生物学作用[1]而得名.研究证实,OPG转基因(OPG+/+)过量表达OPG的小鼠呈现骨硬化症表型[1] ,OPG基因敲除(OPG-/-)所致OPG缺乏小鼠在成熟前即显示严重骨质疏松(OP)及主动脉和肾动脉钙化[5].用重组OPG预防治疗,可防止OP和血管钙化的发生及逆转OP [6].OPG缺乏与代谢性骨病和血管钙化之间的关系正日益引起重视.
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Fas及其配体与椎间盘退变关系的研究进展
Fas是肿瘤坏死因子受体家族成员,FasL是Fas在体内的天然配体.FasL在细胞外与细胞膜表面的Fas结合后,Fas交联成三聚体或多聚体,Fas分子N端死亡效应结构域将死亡信号向下传递,活化半胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate-specific proteinase,Caspase),降解DNA,导致细胞凋亡.近年来发现Fas、FasL在稚间盘中均有表达[1-4],并且和椎间盘中髓核细胞的凋亡[1-3]及免疫赦免相关[5、6].现就Fas、FasL在椎间盘的表达及其与椎间盘退行性变和免疫赦免的关系进行综述.
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死亡受体介导的椎间盘细胞凋亡的研究进展
细胞凋亡是退变椎间盘组织中细胞减少的主要因素.椎间盘退变与细胞凋亡引起的细胞基质代谢障碍有关.死亡受体(deatIl receptor,DR)家族是肿瘤坏死因子受体超家族的一员,死亡受体与相应的配体结合后可以转导凋亡或生存信号.
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肿瘤坏死因子受体1在原因不明早期自然流产孕妇蜕膜组织及血清中的表达
近年来的研究发现,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与原因不明自然流产(不明流产)的关系密切[1,2].TNF-α主要通过TNF-α受体1(TNFR1)的信号传导产生生物学效应.本研究检测了早期不明流产孕妇蜕膜组织,及血清中TNF-α膜受体1(mTNFR1)及其可溶性受体 (sTNFR1)的表达,探讨早期不明流产与蜕膜及母体血清TNFR1表达水平的关系,为其病因的深入研究以及临床防治,提供新的理论依据.
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新生儿缺氧缺血性脑病血浆可溶性肿瘤坏死因子受体水平变化及意义探讨
新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)的发病机理尚未完全明确,已有资料证实多种细胞因子和炎症介质参与其发病过程.本研究对HIE患儿血浆可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFRs)、TNF-α水平及TNF-α/sTNFRs比值变化进行观察,探讨血浆TNF-α、sTNFRs水平变化及与HIE的关系.
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危重感染患儿血清可溶性肿瘤坏死因子受体的变化
有研究发现,可溶性肿瘤坏死因子受体(soluble tumor necrosis factor receptors, STNFRs)在重症肺炎患儿中明显升高,且能反应疾病的严重程度。许多实验发现,细菌感染如化脓性脑膜炎、败血症、尿路感染等均有STNFRs升高,并且与感染严重程度及疾病预后相关[1-4]。STNFRs系肿瘤坏死因子膜受体的胞外段脱落形成,共有两类,为STNFRⅠ和STNFRⅡ。本实验通过观察STNFRs在儿科感染性疾病中的变化,以评价STNFRs在儿科危重感染中的应用价值。
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食物过敏动物模型中T调节细胞的功能及活化基因foxp3、肿瘤坏死因子受体mRNA表达研究
目前有大量研究证实CD4+CD25+T调节性细胞参与了过敏性疾病,其免疫调节作用已在许多免疫性疾病动物模型中得到证实[1].
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自身炎症性疾病
自身炎症性疾病(autoinflammatory disorder)是一组遗传性炎症疾病,以发热、皮疹、关节痛、关节炎、眼部病变为突出症状.以往本病曾称为遗传性周期热综合征,如家族性地中海热(FMF)、高IgD伴周期热综合征(HIDS)、肿瘤坏死因子受体相关周期热综合征(TRAPS)等[1-2].近年发现某些炎症反应信号途径传导、调控因子基因突变可扰乱天然免疫.导致炎症反应,遂将炎症反应信号途径分子基因突变导致的疾病均归属为自身炎症性疾病,可伴或无周期热(表1)[3-5].
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Fas/FasL与眼新生血管
Fas是神经生长因子/肿瘤坏死因子受体超家族中的一种跨膜蛋白,与其配体FasL结合,通过FADD与Daxx两条独立的途径诱导细胞凋亡.Fas/FasL在眼部有广泛表达,对角膜及脉络膜的新生血管均有明显抑制作用.其抑制新生血管的可能机制包括:1.诱导血管内皮细胞凋亡.2.诱导粘附于血管壁的白细胞凋亡,抑制其外渗,从而减少血管刺激因子的释放.
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131I治疗Graves病血清sFas、TNF-α和sTNFR2水平的观察
Graves病(GD)属于器官特异性自身免疫性疾病,其引发甲状腺功能亢进(甲亢)的病因至今尚不完全清楚,发病机制与细胞凋亡被抑制和免疫功能缺陷有关.131I是治疗GD甲亢患者有效的手段之一,利用其β射线对患者甲状腺滤泡集中照射达到治疗目的.本研究试图通过监测131I治疗前后GD患者血循环中可溶性细胞凋亡相关蛋白(sFas)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及可溶性肿瘤坏死因子受体2(sTNFR2)的含量变化,观察131I治疗对GD患者甲状腺细胞凋亡相关指标的影响.
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007 肿瘤坏死因子受体融合蛋白对心力衰竭无效
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内质网氨肽酶与银屑病研究进展
内质网氨肽酶1(ERAP1)及其异构体内质网氨肽酶2(ERAP2)都属于锌指金属基质肽酶M1家族中的“缩宫素酶亚家族”,在人类细胞均由IFN-γ和TNF-α诱导表达[1,2].参与许多生化过程:在细胞内质网中参与内源性抗原肽的修饰及递呈,被认为是内质网中参与内源性抗原肽修饰的关键酶[3].ERAP1还参与细胞因子受体(如促进肿瘤坏死因子受体1(TNFR1),IL-6α受体和IL-1β受体胞外结构域)的脱落,使之成为可溶性受体.