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间充质干细胞在组织再生和免疫调节治疗中的应用
间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)是一群存在于骨髓、脂肪、骨实质、胎盘及骨骼肌等多种组织中的干细胞,具有向骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞分化的功能[1].也有资料表明,MSC分化能力接近于胚胎干细胞,可分化为肌细胞、内皮细胞、上皮细胞、神经元样细胞和肝细胞[2-5].体外实验证实,MSC本身并不引起异体淋巴细胞活化,但可抑制由丝裂原或异体淋巴细胞激活的T、B淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞的增殖[6-8],抑制树突状细胞的发育与成熟[9].因此,MSC在造血干细胞移植、器官移植、骨和软骨组织修复、心肌梗死和肝脏损伤的治疗中具有潜在的应用价值,某些治疗措施已经进入临床试验阶段.目前,美国FDA已经批准的有关MSC治疗的临床试验包括:(1)异体MSC静脉输注治疗异基因骨髓移植中的移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD);(2)自体MSC静脉输注治疗Crohn病;(3)自体MSC局部应用治疗牙周疾病;(4)异体MSC静脉输注治疗心肌梗死;(5)异体MSC修复半月板;(6)粒细胞集落刺激因子(G-CSF)动员MSC治疗心肌梗死等.在国内,多家单位已经将自体或异体MSC试用于临床,以预防或治疗GVHD、心肌梗死、骨或软骨缺损和股骨头坏死等[10-13].然而,有关MSC临床应用的一些基本问题尚不清楚,盲目开展临床试验是不妥当的.本文就相关问题进行综述和讨论.
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肾移植患者不同病期淋巴细胞与细胞因子的检测
急性排斥反应期患者血和尿中多种细胞因子有不同程度升高.近年来各种方法测定细胞因子可作为诊断及鉴别诊断排斥反应的手段.由于外来抗原激活机体免疫系统,使淋巴细胞激活、增殖和分化,直接检测患者体内的淋巴细胞增殖程度以期为排斥反应的监测提供科学的依据,本文将淋巴细胞检测结果报告如下:?
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信号转导淋巴细胞激活分子家族的研究进展
人造血干细胞(HSC)和肿瘤干细胞标志物的探寻一直是造血干细胞移植监测、治疗及临床研究关注的焦点,而近报道的新标志物--信号转导淋巴细胞激活分子(SLAM)家族和侧群(side population,SP)细胞极大地推进了干细胞临床和基础研究.
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重组腺病毒Ad-PD-L1转染供体小鼠树突状细胞对受体小鼠淋巴细胞激活的影响
目的:观察重组腺病毒载体Ad-PD-L1转染供体C57BL/6(H-2b)小鼠树突状细胞(DC)对受体DBA/2(H-2d)小鼠淋巴细胞增殖和激活的影响.方法:构建腺病毒穿梭质粒pShuttle-GFPCMV(-)-PD-L1和腺病毒骨架质粒pAdxsi-GFP-CMV-PD-L1,重组腺病毒Ad-PD-L1进行包装、扩增和纯化.分离培养供体C57BL/6小鼠的DC,分为3组:腺病毒载体Ad-PD-L1转染组(A组),空载体转染组(B组)和对照组(C组).Western blot检测转染后各组细胞PD-L1的表达.分离受体DBA/2小鼠的淋巴细胞,用羧基荧光素二醋酸琥珀酰亚胺酯(CFSE)标记,将供体C57BL/6小鼠的DC和受体DBA/2小鼠淋巴细胞混合培养,流式细胞仪观察淋巴细胞的增殖情况.结果:酶切及测序证实含PD-L1的重组腺病毒载体Ad-PD-L1构建成功.转染供体C57BL/6小鼠的DC后其PD-L1的表达升高37% (P<0.05),将转染了PD-L1的DC与受体DBA/2小鼠的淋巴细胞进行共培养.与对照组相比,PD-L1表达升高后,明显地抑制了淋巴细胞的增殖和活化.受体DBA/2小鼠的淋巴细胞增殖降低41% (P<0.01).结论:转染供体C57BL/6小鼠DC后通过共刺激通路PD-1/PD-L1抑制了受体DBA/2小鼠淋巴细胞的增殖和激活.
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新型IκBα突变体选择性阻断核因子-κB抑制CD3/CD28诱导的支气管哮喘患者记忆CD4+T淋巴细胞激活
核因子κB(NF-κB)过度激活引起CD44T淋巴细胞激活增加且凋亡减少,在以Th2免疫占优势的哮喘气道炎症中起关键作用.接触抗原后,激活或记忆(CD45RO+)T淋巴细胞才是真正募集至炎症组织的效应细胞.NF-κB抑制蛋白IκBα氨基端32位和36位丝氨酸(Ser32/36)发生磷酸化和降解作用是NF-κB激活的共同途径.
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慢性阻塞性肺病患者外周血淋巴细胞激活诱导凋亡的检测
激活诱导细胞死亡(activation induced cell death,AICD)也称细胞凋亡,外周血淋巴细胞(peripheral blood lymphocytes,PBL)在抗原、丝裂原等刺激下可引起AICD.为了探讨慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)患者PBL的AICD水平,作者采用丝裂原PHA-P分别与正常人及COPD患者PBL体外培养,通过流式细胞仪检测PBL凋亡率,了解COPD患者PBL凋亡变化,探讨COPD患者的免疫损伤机制.
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体外培养鼠供体树突状细胞与环孢素联合调节肝脏移植免疫排斥反应
本研究应用同种异体大鼠肝脏移植模型,依据T淋巴细胞激活的双信号理论对供体特异的树突状细胞(DC)前体细胞进行体外培养,上调主要组织相容性复合物(MHC)、下调协同刺激分子CD80与CD86等的表达,探讨体外培养的不成熟树突状细胞(DCim)调节肝脏移植免疫反应的作用及机制.
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心脏外科危重病人过度反应研究现状
1992年美国危重病学会及胸科学会联席会议上首次提出全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)的概念〔1〕。认为严重感染、创伤、灼伤及急性胰腺炎是引起SIRS的常见原因。SIRS实际上是机体对疾病及损伤的过度反应,由局限性的炎症反应发展为全身炎症反应的过程。SIRS可导致多脏器功能衰竭(MODS),引起严重后果。SIRS的机制 单核巨噬细胞系统、内皮细胞及中性粒细胞过度激活可促使炎性细胞因子过度释放和介导免疫系统参与,是引起SIRS的关键。其中多种细胞因子连锁反应起至关重要的作用,这种理论在越来越多的实验研究中得到验证。初步研究结果认为,损伤、组织坏死及严重感染均可刺激激活组织中滞留的巨噬细胞,并合成和释放多种细胞因子如肿瘤坏死因子(TNFα)、白细胞介素1(IL-1)等,故炎症反应是从组织中巨噬细胞激活开始的。多形核粒细胞的激活处于核心地位,当粒细胞过度激活时,其内的吞噬囊泡不能将颗粒成分及时隔离封闭,导致PMN弹力蛋白酶、氧自由基的继发性炎性介质大量向细胞间质逸出,损伤组织细胞;尤其PMN弹力蛋白酶的破坏力极强,可引起细胞外基质中各种成分降解、多种血浆蛋白水解,甚至还能破坏功能完整的细胞,致远隔脏器损伤的加重。在全身炎症反应中,激活的内皮细胞表面表达的不同粘附分子,可增加单核细胞和中性粒细胞的聚集和粘附,促进白细胞的游出,同时又造成对内皮细胞本身损伤,可导致毛细血管渗漏综合征,使重要器官间质水肿,从而加重病人循环功能障碍和组织器官血流灌注障碍。激活单核巨细胞、内皮细胞和粒细胞合成释放的多种细胞因子形成复杂的细胞因子网络,产生不断放大的细胞因子连锁反应是使病情不断加重的中心环节。另一方面,在导致过度全身炎症反应的细胞因子网络中,不仅存在着以TNFα及IL-1等为主的促炎细胞因子,同时存在着T淋巴细胞、B淋巴细胞激活而释放的IL-2和IL-10等为主的抗炎因子,分别对炎症反应起上调和下调作用〔2-8〕。
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B7:CD28/CTLA-4共刺激分子及其在眼科的研究进展
大量实验证实B7家族分子与其受体CD28和CTLA-4结合后所产生的共刺激信号在T淋巴细胞激活中起重要作用,决定着受到抗原刺激的T细胞是分化、增殖为效应细胞,还是进入无反应状态.其在眼科的研究主要集中于眼科自身免疫性疾病、角膜和视网膜三个方面,阻断B7:CD28/CTLA-4通路可能为眼科自身免疫性疾病、角膜移植排斥反应和视网膜葡萄膜疾病的治疗提供新的途径.本文就其分子特性、功能及其在眼科的研究进展等方面的有关资料作一综述.
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糖皮质激素在器官移植中的临床应用进展Δ
糖皮质激素已在临床应用60余年,由于其抗炎-免疫作用强大,虽然各领域新药相继被研发,但至今其仍作为治疗方案中的重要部分在临床广泛用于治疗过敏、哮喘、自身免疫病、脓毒症和器官移植等疾病,在对症治疗及危急重症治疗方面发挥着不可替代的作用。在器官移植术后免疫抑制治疗中,糖皮质激素是联合用药方案中的重要组成部分。钙调酶抑制剂(环孢霉素A/他克莫司/西罗莫司)+霉酚酸酯( mycophenolate mofetil , MMF)+糖皮质激素[泼尼松(hydroprednisone,PRED)/泼尼松龙(prednisolone,PREDL)]组成的三联疗法是目前权威的器官移植免疫抑制治疗用药方案,联用的各药作用于淋巴细胞激活的不同时期而发挥着协同作用,研究结果显示,停用糖皮质激素后的排斥反应发生率明显升高[1-2]。尽管新的免疫抑制剂陆续上市,糖皮质激素在免疫抑制治疗中仍占据重要地位。2009年美国器官获取与移植网络及移植受者科学登记处报道,66.9%的肾移植患者处方用药中包含PRED/PREDL[3]。我国也有较大比例的肾移植患者使用PRED/PREDL进行免疫抑制治疗,2010年1月—2012年3月中日友好医院泌尿外科行免疫抑制剂治疗药物监测的肾移植患者中,约40%患者的免疫抑制治疗方案中包含PRED/PREDL。但是,目前糖皮质激素的研究及其应用仍存在诸多盲区。糖皮质激素作用环节复杂、靶点多,其药理机制仍未完全阐明,因此,长期或大剂量应用糖皮质激素可导致多种不良反应,包括皮肤变薄和紫癜,类库欣表现和体质量增加、睡眠障碍和心境改变,糖尿病,心血管疾病风险增加,血压升高,骨质疏松、骨折风险增加、骨质坏死、肌病等。这些不良反应一直未得到有效控制,而大多数不良反应与给药剂量和持续时间密切相关,但有研究结果显示,即使给予较低剂量的糖皮质激素,仍可能产生如骨质流失等不良反应[3]。在器官移植的免疫抑制治疗方案中,需长期给予糖皮质激素以防止发生排斥反应,目前国内外器官移植患者中的糖皮质激素的给药方案均为医师凭经验制订,不同的医疗机构往往存在差异,其给药剂量、给药频率及撤回时间尚存争议。现对糖皮质激素在器官移植中的临床应用进行综述,明确糖皮质激素免疫抑制作用机制,阐述其临床应用现状,以探索其在免疫抑制治疗中的合理应用。
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吸烟老年人血清可溶性白细胞介素2受体改变的研究
可溶性白细胞介素2受体(sIL-2R)是近年来发现的一种有效的新的体内淋巴细胞激活指标,在一定程度上可反映人体细胞免疫功能及其水平[1].吸烟老年人易患感染、肿瘤和自身免疫病,一般认为与细胞免疫功能降低有关[2].为了观察吸烟对老年人细胞免疫功能的影响,我们用双抗体夹心ELISA法,对吸烟老年人血清sIL-2R水平进行了研究.
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哮喘患儿细胞毒T淋巴细胞相关抗原4基因多态性的相关研究
在哮喘的异常炎性反应中,细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)参与组成T淋巴细胞激活所必需的协同共刺激途径,起负性调节作用.
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麻疹病毒受体信号淋巴细胞激活分子的研究近况
麻疹病毒(MV)为副黏液病毒科,出疹病毒属,直径100~150 nm,病毒核心为负链单股RNA和3种核衣壳蛋白(L、P、N蛋白)组成的核壳体,外层为一含脂质双层的包膜,表面有细小的糖蛋白突起.外膜中的蛋白成分主要有膜蛋白(M蛋白)、血凝素(H蛋白)和融合蛋白(F蛋白).
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细胞毒T淋巴细胞抗原-4抗体治疗类风湿关节炎的新进展
在类风湿关节炎的病程中,CD4~+T淋巴细胞被认为扮演了重要的角色~([1]).CD4~+T淋巴细胞激活需要两个信号--识别信号、激活信号.
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系统性红斑狼疮患者外周血淋巴细胞CD28与Bcl-2蛋白的表达
系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病,其发病机理目前认为是外周血多克隆B淋巴细胞激活及T淋巴细胞功能异常所致.关于自身免疫性克隆持续活化的机制尚未明确.CD28是存在于T淋巴细胞表面的一种跨膜糖蛋白,它与靶细胞上的配体相互作用后能保护T淋巴细胞避免激活诱导的细胞死亡.Bcl-2作为一种抗凋亡蛋白正日益受到广大学者的关注.我们通过检测SLE患者外周血淋巴细胞CD28及Bcl-2的表达水平,探索SLE患者自身免疫性淋巴细胞功能亢进的可能机制.
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冠心病患者血清可溶性白细胞介素2受体检测及意义
可溶性白细胞介素2受体(sIL-2R)是活化淋巴细胞膜IL-2R α链的成分,由细胞膜释放入血液循环中,检测血清中sIL-2R浓度可以反映淋巴细胞激活程度.近年来许多学者认为机体免疫系统参与了动脉粥样硬化的发生与发展.笔者通过检测冠心病患者血清sIL-2R,旨探讨淋巴细胞激活在冠心病发病机制中的作用.
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乙型肝炎肝硬化患者血清透明质酸和可溶性白细胞介素2受体测定的意义
近年来,某些疾病监测数据表明,一些以T淋巴细胞激活为特征的病理情况及乙型肝炎肝硬化(简称肝硬化)患者的肝细胞损伤病理机制与T淋巴细胞功能有关[1].本研究通过测定45例乙型肝炎肝硬化患者血清HA和sIL-2R的水平,以探讨肝细胞损伤与sIL-2R和HA之间的关系.
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T淋巴细胞生与死的决定
目的:T淋巴细胞抗原受体复合物(TCD/CD3)介导的信号传递途径决定其生存与死亡,而TCR的刺激信号是通过CD3各亚基胞内区免疫酪氨酸受体激活基序(ITAM)传递的.国内外和本实验室的一系列研究发现CD3ε-ITAM中的两个酪氨酸(Y170,Y181)对T淋巴细胞的生存与死亡起不同的调节作用,其中任何一个或两个酪氨酸同时突变为苯丙氨酸均可影响T淋巴细胞激活,并阻断T细胞死亡的信号传递.T细胞接受抗CD3抗体刺激后,CD3ε-ITAM的Y170可募集Lck、3-磷酸肌醇激酶的P85α亚基和Shc,而Y181可募集ZAP70与其结合,从而介导不同的信号极联,决定细胞生(激活)或死(凋亡)的不同命运.方法和结果:在CD3ε介导的细胞凋亡过程中,凋亡基因Fas及其配体FasL的表达增加.进一步的研究发现,核转录因子Nur77在细胞激活时表达上调,在细胞接受持续刺激并出现凋亡时,Nur77的表达进一步增加.为阐明Fas、FasL和Nur77三者表达的相关性,建立了稳定表达Nur77的T细胞株,构建了Fas及FasL启动子驱动的荧光素酶报告基因表达载体并转染该细胞株,研究Nur77过量表达对Fas及FasL转录的影响,结果表明Nur77可以上调Fas的表达,但对FasL的表达没有影响.Nur77上调Fas的表达,从而增加了Fas+细胞和细胞凋亡.结论:Nur77具有决定细胞"生"(细胞激活)或"死"(细胞凋亡)的关键作用.
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系统性红斑狼疮患者治疗前后血清SIL-2R变化及其意义
系统性红斑狼疮(SLE)是一种累及多系统器官的自身免疫性疾病,主要的免疫学特征是B淋巴细胞多克隆活化,T细胞活化增加.可溶性白细胞介素-2受体(soluble interleukin-2 receptor, SIL-2R)是活化淋巴细胞膜IL-2R α链的成份,由细胞膜释放入血液循环或细胞培养上清中,检测血清中SIL-2R浓度可以反映淋巴细胞激活程度.本文应用单克隆抗体夹心法ELISA检测了治疗前后SLE患者血清SLE-2R浓度,现将结果报道如下.
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粘附分子与呼吸系疾病
细胞粘附分子(cell adhesion molecules,CAMs)是一类位于细胞膜表面的大分子糖蛋白,通过介导细胞与细胞间及细胞与胞外基质的相互粘连,从而促使白细胞贴壁、外渗、游走、聚集、抗原表达和淋巴细胞激活.随着分子生物学及分子免疫学研究的深入,发现CAMs在机体发育、维持组织结构、介导炎症反应、肿瘤转移以及创伤修复等方面均发挥重要作用.本文就CAMs在某些呼吸系统疾病的发病过程中的作用作一综述.