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乳腺癌遗传门诊都做些啥
1.初筛高危人群能否做基因检测也是有条件的,需要经过初步筛查,主要是根据临床的乳腺癌特点、发病年龄的特点以及家族乳腺癌病史等.当预估检测者携带突变基因的可能性超过一定概率的时候,医生就会建议检测者做相关的基因检测.一般来说,发病年龄早(例如:45岁以前或更早)、有相关疾病家族遗传史的乳腺癌患者,建议做基因检测.
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脆性X染色体综合征的生殖遗传研究进展
脆性X染色体综合征(FXS)为多数精神发育迟滞和孤独症患者所共有,同时也与人类生殖密切相关.减数分裂期X染色体长臂脆性X智力低下-1(FMR1)基因全突变可导致智力低下和孤独症,而前突变可导致震颤、共济失调、青春期后巨睾症和卵巢早衰(POF).FMR1突变基因具有扩展CGG核苷酸序列和超甲基化[1,2].超甲基化区域FMR1基因复制很少,故相关基因产物不足是导致FXS发生的重要原因[3].有研究显示检测FMR1基因重复区CGG重复数和5’端CpG岛是否甲基化可快速筛查和诊断FXS[4].FMR1基因全突变发病率男性为1/4 000,女性为1/8 000[5];前突变在女性中发病率为1/130~1/260,在男性中发病率为1/250 ~1/810[6].地区、种族、环境背景不同,发病率会有所差异.Cronister等[7]的研究显示前突变在中国人中较少见,与之相比,其在中东地区特别是以色列较为常见.为具有家族特征的前突变和全突变携带者提供孕前遗传优生咨询,通过制定系统的有效生殖策略提高出生人口素质.
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靶向捕获-高通量测序法对一个先天性白内障家系致病基因的研究
目的:应用靶向高通量测序技术鉴定一个常染色体显性遗传先天性白内障家系的致病基因.方法:采用靶向捕获已知白内障致病基因并行高通量测序,筛选出候选基因,并对其进行家系内外的共分离检验.结果:该家系符合常染色体显性遗传规律,所有患者均为核性白内障.靶向基因测序发现,位于主要内源性蛋白MIP基因的一个杂合突变c.97C≥T(p.R33C)可能是该家系的致病突变,该变异造成MIP基因编码的水通道蛋白氨基酸序列错义改变,并引起蛋白质结构异常,从而影响其功能.通过一代测序验证并确定该杂合突变为该家系的致病突变.结论:MIP基因c.97C>T(p.R33C)突变是造成该先天性白内障家系致病的分子机制.
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2008年NCCN关于遗传性非息肉病性结肠癌的筛查指南要点解读
遗传性非息肉病性结肠癌(hereditary nonpolyposis colon cancer,HNPCC),也称Lynch综合征,占结直肠癌发病总数的2%~3%[1].其发病机制主要是由于DNA错配修复基因(主要是MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)突变导致,携带一个HNPCC突变基因的个体终生结直肠癌的危险度为80%[2].HNPCC的主要临床特点为肿瘤发病年龄早,通常在50岁前发生结肠癌,好发于近端结肠(盲肠、升结肠和横结肠),有同时或异时原发性结肠癌,且常见肠外恶性肿瘤,肠外恶性肿瘤常见的部位是子宫内膜,其次是胃、小肠、肝胆系统、上泌尿道和卵巢等.HNPCC的主要危险是以常染色体显性遗传方式传给子代,尤其是一级或二级亲属好发结肠癌.HNPCC临床预后较好,早期发现、早期治疗将极大改善患者的预后.对HNPCC患者及其亲属必须进行密切的监测,NCCN指南[3]对HNPCC的筛查包括分子诊断、遗传检测、随访监测及手术治疗等.
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阿尔茨海默病(AD)早老蛋白-1(PSl)变异 有新发现
编码PSl的基因突变是导致家族性阿尔茨海默病(AD)的普遍的原因。这种突变常常使该型A D的病程不同于散发型和另一种由β-淀粉样前体蛋白引起的家族性AD。美、意、日等国的 研究者在《自然》杂志上联合报道,有一种特殊的缺少前10个氨基酸的淀粉样蛋白集聚于带 有PSl突变基因患者的脑组织内,该蛋白的积蓄量比在其他类型AD时显著增多。研究资料 表明,在PSl的基因突变中,至少有两种与过量的氨基末端截短的淀粉样和低浓度全长蛋 白有关。PSl基因突变可影响β和γ两种分泌酶的活性。免疫印迹法显示,无论散发性 AD,或者是家族性与PS1或β-淀粉样蛋白基因突变关联的AD, 都能从脑组织中检测到 在正常对照中没有的Bl(Aβ1~40/42)、B2(Aβpy3~42)、B3(Aβ py11~42)三条带。定量分析表明,B3带的量在PSl突变基因携带者中显著地多于散发 者和淀粉样前体蛋白有缺陷者。而B2和B3蛋白量在有H1391和H163A早老蛋白-1基因突变的 患者中高于散发的AD。产生过量的氨基末端截短Aβ的原因在于PSl基因突变影响了Aβ序列 氨基末端淀粉样前体蛋白的切割。比起淀粉样突变的基因携带者,PSl突变基因携带者的 发病较早而其痴呆出现的时间较晚。病人脑组织内的氨基末端截短Aβ肽积蓄的增多与PSl 的基因突变病人的临床症状有关。
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PD-1/PD-L1通路在非小细胞肺癌中的研究进展
全世界肺癌每年有180万新发病例,肺癌相关的死亡有160万,占全部癌症相关死亡的19.4%,其中85%为非小细胞肺癌[1]。目前非小细胞肺癌的治疗主要有手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗等,尤其是近年来针对表皮生长因子受体( EGFR)、间变性淋巴瘤激酶( ALK)突变基因的靶向治疗取得了显著的治疗效果。尽管如此,药物耐受日益严重,肺癌患者的预后依然较差,5年生存率不足15%[2]。
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细胞周期调节因子ATM、Chk2和p53在乳腺浸润性导管癌中的表达及其临床病理意义
共济失调-毛细血管扩张突变基因(ATM)是重要的细胞周期检测点激酶,参与激活、调控多种细胞周期调节因子和DNA损伤的修复[1].细胞周期检查点激酶2(Chk2)是细胞周期检测点中关键的效应蛋白酶,在维护基因组稳定性及准确传代过程中起重要作用[2].细胞DNA损伤或DNA复制受阻可激活ATM,ATM磷酸化使Chk2激活,而Chk2能磷酸化p53的丝氨酸Ser20位点而保持P53的稳定,ATM也可通过调节p53而诱导凋亡.细胞基因组的稳定性依赖于DNA的损伤修复和细胞周期检测点调控间的相互作用[3].我们就细胞周期调节因子ATM、Chk2和p53基因在乳腺癌中的表达情况及其临床病理关系进行探讨.
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乙型肝炎病毒耐药突变基因的检测与分析
目的 检测该院2013年-2015年乙型肝炎患者基因分布及病毒耐药基因突变情况及相关性和临床意义.方法 采用荧光定量和基因芯片技术检测240例乙型肝炎患者乙肝病毒(HBV)基因型和对拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定药物突变基因型.结果 240例乙型肝炎患者中,HBV基因型包括:B型61.3%(147/240)、C型25.0%(60/240)、B和C混合型5.4% (13/240)、其他型8.3%(20/240),未检出D型.182例未出现耐药,拉米夫定耐药突变44例,阿德福韦出现耐药突变者7例,恩替卡韦出现耐药突变者6例,替比夫定出现耐药突变者为1例.M204V以及M204I是两种常见的拉米夫定耐药突变情况,在阿德福韦耐药突变中以N236T±A181位碱基替换相对常见;T184位碱基替换是恩替卡韦耐药突变的典型代表;M204I是替比夫定耐药突变的主要表现.部分从来没有采用核苷酸等药物治疗者也有可能被检测出耐药突变情况.44例出现拉米夫定耐药的基因型中,180M及其混合突变型占86.4%(38/44),C型HBV基因突变占61.4%(27/44),且主要为180M耐药突变型(24/27).结论 检测乙型肝炎病毒耐药突变基因,可以帮助医学工作者确定患者是否存在耐药性,从而选择恰当的抗病毒方法对其进行治疗.
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BRCA1和BRCA2基因外显率研究概况
大约5%~10%的乳腺癌与遗传因素有关,在早发性乳腺癌(<35岁)中,25%~40%由遗传因素所致,而在这些由遗传因素引起的乳腺癌中,60%~75%为BRCA1/2胚系突变所致[1-2]。全基因组连锁分析和克隆定位已证实,BRCA1和BRCA2是高外显的乳腺癌易感基因。在西方,一般人群到70岁时患乳腺癌的风险约为7%,但若携带BRCA1/2胚系突变基因,携带者到70岁时患乳腺癌的风险显著增高[3]。卵巢癌是遗传性乳腺和卵巢癌(hereditary breast and ovarian cancer ,HBOC)综合征的突出表型,约48%和27%的遗传性卵巢癌分别由BRCA1和BRCA2突变所致[4]。 BRCA1/2胚系突变携带者终生患卵巢癌的风险也显著增高[5]。此外,BRCA1/2胚系突变与其他一些肿瘤如前列腺癌、胰腺癌等风险增高也有关[5]。因而,BRCA1/2基因突变外显率的研究具有重要意义,它可用于评估突变基因携带者患某些肿瘤的风险,从而指导对遗传高危人群的早期诊断和早期预防。通常,外显率指突变携带者到70岁时患某种肿瘤的风险[6]。本文将对BRCA1/2突变基因携带者70岁时患乳腺癌、卵巢癌、对侧乳腺癌、男性乳腺癌等肿瘤的风险研究作一综述,为遗传咨询双方提供参考,现综述如下。
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结直肠锯齿状病变中基因启动子异常DNA甲基化状态的研究现状
结直肠癌( colorectal cancer ,CRC)作为常见的恶性消化系统肿瘤之一,在世界范围内,其发病率居第三位,美国等发达国家CRC居第二位,我国CRC发病率呈逐年上升趋势,已经跃居常见恶性肿瘤的第五位[1]。既往认为几乎所有CRC都来自管状腺瘤( TA)。但据新报道,来自APC基因突变的管状腺瘤占CRC的60%,另外来自CpG岛甲基化表型( CIMP)的结直肠锯齿状腺瘤( SA)占35%左右,剩余5% CRC来自Lynch综合征突变基因[2]。 Makinen等[3]2007年报道10~15%CRC来自结直肠锯齿状病变,而到2011年结直肠锯齿状病变的发现率明显提高,美国Minnesota大学Snover教授明确提出其中35%CRC来自结直肠锯齿状病变通路。近年来,DNA甲基化与肿瘤的相关性研究成为热点。一系列研究表明,在结直肠锯齿状病变的发生发展过程中存在许多特异性的DNA异常甲基化。
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腹膜后恶性副神经节瘤一例报道及文献复习
副神经节瘤(paragangliomas,PGL)临床少见,发病率为0.01%~0.02‰,无显著的性别差异,发病年龄为40~50岁[1].本病由Frankel于1886年首次描述,1912年Pick提出将肾上腺髓质来源的嗜铬细胞瘤称为嗜铬细胞瘤,肾上腺外嗜铬组织来源的肿瘤为副神经节瘤.2004年世界卫生组织将来源于肾上腺髓质的肿瘤定义为嗜铬细胞瘤,将来源于肾上腺外(通常位于胸腔、腹腔和盆腔)交感神经节的肿瘤定义为副神经节瘤[2].近年来,随着健康查体的普及及诊断水平的提高,副神经节瘤发病比例逐渐升高,尤其是无功能性肿瘤检出率增加.目前在成人中约占全部嗜铬细胞瘤的15%,在儿童中约占30%[3],其中10%~63%属遗传相关性副神经节瘤[4],RET、VHL、SDHD和SDHB是副神经节瘤主要突变基因,研究证实约40%的SDHB突变患者会发生远处转移[5].以下回顾我院收治的1例腹膜后恶性副神经节瘤病例并复习相关文献,报道如下.
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骨髓增生异常综合征中西医结合治疗的可行性
骨髓增生异常综合征( myelodysplastic syndromes , MDS)是一组造血干细胞/祖细胞恶性克隆性疾病[1],美国每年新增病例约15000例,大多为老年人,平均年龄在71岁,70岁以上人群的发病率为15/10万[2]。
MDS的临床特点是外周血三系减少、骨髓增生活跃、细胞发育异常,具有进展为急性髓细胞白血病( AML)和骨髓衰竭的风险。 MDS的发病与基因表达的不平衡有关,MDS初期,突变基因的数量少,细胞易发生凋亡,处于低危状态;随着突变基因数量的积累,细胞抗凋亡能力增强,原始细胞数增加,便会向高危MDS进展,形成AML;当参与促进细胞增殖的基因发生突变时,如FLT3突变,患者就会发展到高增殖性AML[3]。根据WHO的分类,原始细胞<20%为MDS,而≥20%为AML。在靶向治疗时代,深入研究驱动疾病进展的突变基因,对MDS的治疗具有重要意义,否则,采用靶向非关键基因的治疗,只能暂时控制病情。并发症是MDS患者死亡的主要原因,如中性粒细胞缺乏导致的感染、血小板危象导致的出血。 -
PCR限制性内切酶法在苯丙酮尿症突变基因诊断中的应用
苯丙酮尿症(PKU)是一种常染色体隐性遗传病,由苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变导致肝脏PAH酶活性降低或丧失所致.临床表现为不可逆的智力发育迟滞、癫痫等症状.新生儿筛查显示,PKU在中国人群中发病率为1/11 000[1].在中国人pah基因的已知突变中,一些突变改变了基因序列中限制性内切酶的酶切位点.为此,我们应用PCR限制性内切酶法(PCR-RFLP)直接检测一些改变了限制性内切酶酶切位点的突变基因.
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结核分枝杆菌对乙胺丁醇耐药突变基因检测方法的建立
乙胺丁醇(EMB)是一线抗结核药物,近的研究结果表明,结核分枝杆菌(结核菌)对EMB耐药的产生与阿拉伯糖基转移酶编码基因embB改变有关.其中embB基因(尤其是306位密码子)突变是产生对EMB耐药的主要分子机制.聚合酶链反应-单链构象多态性分析(PCR-SSCP)是近年发展起来的常用的基因突变分析技术,结合染色法(silver staining),使其应用前景更为广阔.我们应用PCR-SSCP银染技术和PCR-直接测序法对河南省耐药监测中收集的87株结核分离株embB基因进行了研究.
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尼曼-匹克病一例
尼曼-匹克病(niemann-pick disease ,NPD)又称鞘磷脂沉积病(Sphingomyelin Lipidosis)是具有高度表型异质性的疾病,为常染色体隐性遗传[1].NPD的酶缺陷可能是神经鞘磷脂酶的遗传密码改变,突变基因使合成了结构异常的肽链一级结构[2].我院诊断了首例NPD.
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胰腺癌等肿瘤的免疫治疗
胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤之一,早期诊断率和手术切除率均较低,预后差,因此,开展胰腺癌基因免疫治疗研究具有特殊意义,特别是多基因转染胰腺癌形成的特异性胰腺癌瘤苗对胰腺癌的治疗,免疫基因治疗主要是有效地增强机体自身的抗肿瘤作用、清除术后残留肿瘤细胞、修复肿瘤突变基因.目前肿瘤基因治疗常用的策略有:细胞因子导入,肿瘤疫苗制备,自杀基因治疗,利用反义寡核苷酸技术封闭活化癌基因以及向靶组织转移抑癌基因等.现就wtP53、GM-CSF、B7-1对胰腺癌和相关肿瘤的基因免疫治疗作用进行综述.
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乙型肝炎、性病和HIV-1感染人群中CCR5,CCR2和SDF1等位基因多态性的研究
目的:研究乙型肝炎、HIV-1感染者和性病患者中CCR5,CCR2和SDF1等位基因的分布及其特点.方法:收集乙型肝炎患者(268例)、艾滋病感染者(130例)和性病(259例)的血液标本共657份,应用QIAGEN全血细胞基因组提取试剂盒,分离纯化人血细胞基因组DNA样品应用PCR或PCR-RFLP分析CCR5,CCR2-641和SDF1-3'A等位基因突变频率和分布特点.结果:在乙型肝炎、性病和HIV-1感染者人群中,CCR5△32的突变频率分别为0.19%、0%和0%.在259例个体性病患者中只有一例男性发生了杂合子突变,而在乙型肝炎和HIV-I感染者人群中没有检测出CCR5△32突变基因.可见,CCR5△32的突变率较低反之,CCR2-641的突变频率较高,与前述三种患者对应的突变频率分别为19.3%、19.6%和20.7%.进而分析发现SDF1-3'A等位基因在乙肝、性病和HIV-I感染人群中的突变率分别为27.8%,27.4%和26.9%.应用X2检测与统计学分析显示在乙肝,性病和HIV-I感染人群中CCR2-641和SDF1-3'A等位基因突变分布之间无连锁关系结论:突变频率很低的CCR5△32基因型在上述3种类型传染病的发病过程中可能不起主要作用;而突变频率较高的CCR2-641和SDF1-3'A基因型的功能及其在上述3种传染病进程中的意义有待进一步研究.
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DTNA通过Notch1信号通路调控心肌的致密化发生发展
目的:心肌致密化不全是一种表现为心肌小梁的致密化失败的遗传性心肌病,与DTNA等一些基因异常相关。DTNA编码的蛋白既可为心肌等细胞提供结构支持,还参与细胞间的信号转导作用,而在心肌小梁发育早期发现存在Notch信号活动。本研究试图通过对DNTA突变基因的致病机制及相关信号通路进行探索,为将来寻求基因治疗新靶点提供理论依据。
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Ⅳ型遗传性血色病一例家系的临床研究
遗传性血色病(hereditary hemochromatosis,HH)是欧美常见的遗传病,发病机制是以小肠铁吸收增加造成多种组织和器官进行性铁沉积并逐渐导致脏器功能损害为特点的铁代谢异常,通常在40~50岁发病,我国罕见.近年发现由肝脏合成的hepcidin是血清铁的负性调节激素,对于维持机体铁稳态发挥重要作用[1].目前研究证实存在多个HH相关突变基因,并据此将HH分为4型[2],Ⅰ~Ⅲ型均为常染色体隐性遗传病,Ⅳ型HH为常染色体显性遗传病.
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甲状腺癌促甲状腺激素受体胞内环基因突变的研究
甲状腺癌是内分泌腺体中常见的恶性肿瘤,其病因至今尚未完全明了,大多认为与地理、遗传、化学物质、放射、内分泌等多种因素有关.随着分子生物学的研究进展发现,许多动物及人类肿瘤的发生与原癌基因序列的过度表达、突变或缺失有关.目前已明确的与甲状腺癌有关的突变基因有ret、ptc、ras、p53等,至于促甲状腺激素受体(TSHR)基因突变与甲状腺癌发病的关系,尚在研究之中.本课题通过对甲状腺癌TSHR 3个胞内环基因进行研究,以探讨甲状腺癌的发病机制.