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静脉自身给药实验:原理、方法及应用
自身给药实验(self-administration,SA)是行为药理研究的常用方法,该实验利用药物的正性强化作用(positive reinforcement),通过一定条件控制,使动物建立起行为与奖赏之间的联系,从而模拟人类药物滥用的行为.自身给药形式有颅内、口腔、胃、肌肉、呼吸、静脉等多途径,其中静脉自身给药作为一种成熟的实验技术,具有简便、稳定、成功率高等优点被广泛应用.本文拟从原理、方法和应用三方面对静脉自身给药实验(intravenous selfadministration,IVSA)做一简单介绍.
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大鼠甲基苯丙胺自身给药行为模型构建
目的:建立大鼠甲基苯丙胺自身给药行为模型.方法:训练♂SD大鼠通过鼻触行为进行甲基苯丙胺静脉自身给药,训练期剂量0.03 mg·kg-1或0.06 mg·kg-1.每天进行4 h.固定频率(FR)和渐变频率(PR)测试剂量为0.015、0.03、0.06、0.09和0.12 mg·kg-1)FR和PR测试分别为4 h和6 h.戒断停药2周后,大鼠重新返回实验笼进行消退及复吸测试,包括6个阶段的消退和一个阶段的复吸测试.结果:训练7 d后,80%的实验大鼠建立稳定的甲基苯丙胺静脉自身给药行为.FR剂量效应曲线是一条下降的曲线,即随着剂量的增加实验大鼠鼻触数降低.PR曲线是一条上升的曲线,即随着剂量的增加实验大鼠断点数逐渐增加.消退和复吸测试中主要测试有效鼻触数.经过6个阶段的消退测试,实验大鼠有效鼻触数下降到3±s 3次.随后经过一个阶段的复吸测试,大鼠有效鼻触数可上升至57±s 8次.结论:通过自身给药训练实验大鼠成功的获得了甲基苯丙胺的自身给药行为,消退和相关环境线索诱导的复吸模型.
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用大鼠静脉自身给药方法评价盐酸羟考酮的精神依赖性潜力
目的:评价盐酸羟考酮的精神依赖性潜力.方法:大鼠静脉自身给药法.结果:与生理盐水自身对照相比,盐酸羟考酮在点燃剂量0.5mg·kg-1和梯度剂量0.25mg·kg-1下,触鼻次数显著增加,P＜0.001,均形成稳定的自身给药行为;而两种不同剂量下盐酸羟考酮的日摄入总量(total daily dose,TDD)无显著性差异.结论:盐酸羟考酮具有较强的精神依赖性潜力.
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静脉自身给药实验的结果解释
静脉自身给药(intravenous self-administration, SA)是物质成瘾研究中很常用的一种动物模型.研究人员在动物静脉内植入导管,动物完成一定的操作任务后,即可通过计算机控制,从静脉给予预先设定的药物.
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高频电刺激伏隔核对可卡因成瘾大鼠自身给药行为学的影响
目的:研究可卡因诱导的大鼠自身给药行为,为临床治疗药物成瘾提供新的思路.方法:24只雄性大鼠随机分为对照组,假手术组和DBS高频电刺激组,每组8只.3组大鼠全部行右侧颈静脉长期置管术,假手术组和刺激组同时进行双侧伏隔核电极植入术,术后第7天起进行每天2小时的自身给药训练,训练程序为固定比率的FRI程序(即大鼠触碰鼻触一次可获得药物注射一次).每次注射后20s内为不应期,当大鼠连续3天触鼻频率高值与低值的差值小于均数标准差的1/4后,FRI模式下的大鼠自身给药训练成功.模型建立成功以后对DBS刺激组进行高频电刺激.结果:刺激组大鼠在高频电刺激15天触鼻频率与自身给药动练第15天触鼻频率相比明显减少(P＜0.01),而对照组和假手术组无明显统计学差异(P＞0.05);剌激组大鼠触鼻频率与假刺激组和对照组相比明显减少(P＜0.01).结论:脑深部高频电刺激可抑制可卡因成瘾大鼠对可卡因的依赖.
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高频电刺激伏隔核对大鼠可卡因自身给药行为的影响
目的 通过高频电刺激大鼠双侧伏隔核(nucleus accumbens,NAc),研究其对可卡因诱导的大鼠自身给药行为的影响,为临床治疗药物成瘾提供新的思路.方法 16只大鼠随机分为假刺激组和刺激组,每组8只,二组均进行15天可卡因固定比率自身给药训练,自第16天起,行熄灭训练直到其触鼻反应率小于15%稳定阶段的触鼻反应率,复燃阶段两组大鼠均腹腔注射20mg/kg的可卡因点燃,刺激组大鼠在整个复燃阶段给予持续伏隔核高频电刺激,假刺激组不施加刺激.大鼠的熄灭阶段和点燃复吸阶段交替进行三次.结果 刺激组大鼠在三次复吸期内的触鼻频率与自身给药训练第15天触鼻频率相比明显减少(P<0.01),而假刺激组无明显统计学差异(P>0.05);刺激组大鼠在三次复吸期内触鼻频率与假刺激组相比明显减少(P<0.01).结论 腹腔注射可卡因(20mg/Kg)可引起戒断大鼠的复燃,在这一过程中给予持续伏隔核高频电刺激可抑制大鼠的复燃现象.
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侧脑室注射东莨菪碱对大鼠吗啡条件性位置偏爱效应的影响
长期应用阿片类药物会导致阿片成瘾,主要表现为产生躯体和精神依赖.我室研究发现应用非选择性毒蕈碱(M)受体拮抗剂东莨菪碱能阻断吗啡依赖大鼠纳洛酮激发的戒断症状,也可减轻对吗啡耐受[1].在东莨菪碱对猕猴吗啡静脉自身给药及反应恢复影响实验中发现东莨菪碱能降低吗啡静脉自身给药猕猴的踏板反应率和总强化次数[2].这些表明东莨菪碱能降低吗啡的躯体和精神依赖性.条件性位置偏爱实验是一种评价药物精神依赖性的方法,本实验通过侧脑室微量注射不同剂量东莨菪碱,观察其对吗啡的条件性位置偏爱的影响,以探讨东莨菪碱在治疗阿片精神依赖中的作用.
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环境线索诱导大鼠海洛因复吸行为模型建立
目的建立环境线索诱导的大鼠海洛因复吸行为模型.方法训练雄性SD大鼠通过鼻触反应进行海洛因静脉自身给药 (每次剂量0.05 mg/kg, 限量每日25次) ,共14d, 每天4h.强化程序为累进比率.起始反应条件为1,每5次海洛因注射后增加1,用灯光作为辨别和条件性刺激信号.停药两周后,大鼠重新返回实验笼进行复吸测试,连续两小时,前1h为实验笼空间环境诱导,后1h为条件性刺激诱导.结果训练7d后大鼠建立稳定的海洛因静脉自身给药行为,获得25次海洛因注射所需时间为(165±16)min,有效鼻触反应为(82±5)次.复吸测试时鼻触反应主要发生在有效鼻触,实验笼空间环境诱导的反应为(28±5)次,条件性刺激为(99±10)次.结论经过一段时间后,海洛因相关的空间环境和条件性刺激可以再次恢复大鼠原来的自身给药反应行为.该模型可用于环境因素诱导的复吸的神经生物学机制研究以及用于与反应恢复模型的比较,作为开发抗复吸模型的有效性有待进一步研究.
