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鸟苷酸结合蛋白α亚基突变与毒型多结节性甲状腺肿发病的相关研究
毒性多结节性甲状腺肿(TMG)是指在多结节性甲状腺肿发病多年后继发的甲状腺功能亢进.其发病原因尚不明确,且多停留在流行病学阶段.随着分子生物学技术的不断发展,鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)在TMG发病过程中的作用逐渐受到关注.本研究观察TMG中刺激性G蛋白α亚基的突变情况,并探讨其与TMG发病的关系.
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鸟苷酸结合蛋白活性调节研究进展
G蛋白位于信号转导网络的枢纽地位,其活性的调节具有十分重要的意义.许多既亲水又亲脂的两性阳离子化合物如黄蜂毒素mastoparan与其相关肽、多种亲脂性化合物、一些受体家族衍生的氨基酸序列都具有激活G蛋白的性质.G蛋白拮抗剂主要包括一些变构鸟苷酸、G蛋白衍生肽类以及以舒拉明为代表的一些非肽类拮抗剂.此外,G蛋白信号转导调节因子(RGS)是一类重要的和普遍存在的G蛋白效应因子,通过与GTP结合,激活Gα的GTP酶活性,分解GTP并抑制GDP的释放及GTP的再结合,调节G蛋白偶联受体信号转导的启动、强度和持续时间.鉴于G蛋白在信号转导中的重要作用,直接作用于G蛋白的调节剂将成为一类重要的药物,它们代表了一种新的治疗策略,具有广阔的研究与应用前景.
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遵循指南合理应用β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭
随着人类的进步,人口老龄化及科学技术的发展,冠心病、高血压等心血管疾病的治疗取得极大的进展,死亡率大大减少,随之而来的心力衰竭的发生率日益提高。据统计,国外人群心衰发病率为0.5%~2.0%,并随年龄增加而增加,Framingham研究显示,在45~94岁年龄段,年龄每增加10岁,心衰发病率就翻一倍。国内成年人患病率为0.9%,男性为0.7%,女性为1.0%。据报道,慢性心力衰竭死亡率与肿瘤相似,男性1年生存率57%,女性为64%,5年后男性为25%,女性为38%,而且病死率随年龄增加而增加。目前慢性心力衰竭已成为全球性的问题,尽管目前治疗的方法较多,β受体阻滞剂仍是目前治疗心衰重要的药物之一,不论是国外还是国内,心力衰竭指南都已经肯定β受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的作用。指南指出在慢性心衰时,应用β受体阻滞剂有如下好处:①可对抗其持久的交感神经兴奋性,使心肌的β受体密度上调,恢复β受体对正性肌力药物的敏感性,增强心肌收缩力;②通过减慢心率,延长心室舒张期充盈,改善心肌松弛功能,增加心肌血流灌注,改善心肌缺血;③可抑制脂肪分解,减少循环中的游离脂肪酸,使心肌细胞减少利用游离脂肪酸,降低心肌耗氧量;④使升高的鸟苷酸结合蛋白恢复正常,改善了心肌收缩性;⑤抑制被激活的RAAS,减少去甲肾上腺素和加压素的分泌,与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有协同作用,间接减少AngⅡ的生成;⑥还有抗心律失常,减少猝死发生。近些年来,我们发现许多医生尤其是基层医院的医生不敢应用β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭,或在应用中存在一些误区。
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脂多糖对大鼠肺微血管内皮细胞Gsα和Giα蛋白亚型的影响*
目的:观察脂多糖(LPS)对大鼠肺微血管内皮细胞(R PMVECs) G蛋白的影响及甲基强的松龙的干预作用.方法:用流式细胞技术(FCM)检测G蛋白亚型的变化.结果:①10 μg/ml LPS作用于 RPMVECs 30和90 min后,Gsα蛋白水平较对照组显著下降.甲基强的松龙干预30和90 min后 ,对LPS致RPMVECs膜Gsα蛋白水平的变化有显著抑制作用.②10 μg/ml LPS作用于RPMVECs 30和90 min后,Giα蛋白水平较对照组显著下降.甲基强的松龙干预30和90 min后,对LPS 致RPMVECs膜Giα蛋白水平的变化有显著抑制作用.结论:①LPS诱导RPMVECs Gsα和Giα蛋白水平的变化可能是LPS诱导RPMVECs单层通透性增加的机制之一. ②甲基强的松龙参与抑制LPS诱导RPMVECs单层通透性增加的作用.
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Ras鸟苷酸结合蛋白超家族新成员RhoE/Rnd3
RhoE/Rnd3是Ras鸟苷酸结合蛋白超家族的新成员,调节细胞骨架的重组,影响细胞的生长和迁移.核糖基转移酶C3Stau可以修饰并改变RhoE/Rnd3蛋白的活性,下游效应蛋白Socius、ROCK Ⅰ以及p190 RhoGAP则参与信号的传导.RhoE/Rnd3与疾病,尤其是肿瘤的发生发展有关.
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G蛋白β3亚单位基因多态性与高血压及肥胖的关系
三磷酸鸟苷酸结合蛋白(GTP-binding protein,G)偶联型受体是与信号转导有关的主要的胞膜受体,肾上腺素、血管紧张素Ⅱ等血管活性物质受体多属该类.G蛋白位于细胞膜内侧,与胞膜外侧的受体及胞内的效应蛋白相偶联,在信号传递过程中起中介、转换作用.当激素与受体结合后,G蛋白将胞外信号转导至胞内的信号蛋白,信号蛋白通过调节腺苷酸环化酶(AC)活性、参与受体介导的三磷酸肌醇(IP3)的水解,以及调控Ca2+、K+通道,使胞内第二信使CAMP、IP3、Ca2+、K+等浓度发生改变,后者经过一系列传递、逐级放大,激活多种蛋白水解酶,催化多种底物蛋白,终将信号传至核内,诱导原癌基因表达,参与细胞生长调控及其它生物学效应.由此可见,G蛋白在信号传导中起"分子开关"作用.当G蛋白结构、含量、功能异常时,可以放大或缩小神经递质、激素的效应.
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慢性充血性心力衰竭的药物治疗(下)
3 β受体阻滞剂3.1 β受体阻滞剂在CHF治疗中的作用①由于ACEI服用后可抑制AngⅡ的形成,但同时可使肾素积聚,而致AngⅠ水平升高,过多的AngⅠ可激活AngⅡ的生成,而β受体阻滞剂具有肾素后抑制作用,即可抑制肾素积聚效应,从而可降低AngⅠ及AngⅡ水平;②阻断交感神经系统过度激活,保护机体免受儿茶酚胺引起的心肌坏死等毒性作用,有效保护心脏功能;③在CHF时β1受体密度下调,β2/β1比值增高,α1受体密度增加,应用β受体阻滞剂后可使心肌的β受体密度上调,恢复β受体对正性肌力药物的敏感性,恢复衰竭心肌正性肌力作用,增加心肌收缩力;④抑制RAAS,减少去甲肾上腺素和加压素的分泌,与ACEI合用有协同作用,可使CHF患者心室腔减小,射血分数增加;⑤减慢心室率,延长心室舒张期充盈,改善心肌松弛功能,降低心肌耗氧量,增加心肌血流灌注,改善心肌缺血;⑥使升高的鸟苷酸结合蛋白恢复正常,改善心肌收缩性;⑦具有抗心律失常作用,维持血清钾平衡,防止及减少恶性心律失常发生,减少心脏性猝死发生率.