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雷迪帕韦-索非布韦治疗丙型肝炎病毒/人类免疫缺陷病毒共感染者肝纤维化的疗效及安全性
目的 探讨雷迪帕韦(LDV)-索非布韦(SOF)治疗丙型肝炎病毒(HCV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)共感染者肝纤维化的疗效及安全性.方法 选取2014年3月至2015年6月西安市第八医院收治的HCV/HIV共感染者60例,根据患者是否有肝纤维化分为肝纤维化组(30例)和无肝纤维化组(30例).肝纤维化组和无肝纤维化组患者均采用LDV/SOF固定剂量400 mg/d和常规抗HIV治疗方案分别治疗24周和12周.比较两组患者抗HCV治疗结束后病毒学应答(EOT)、持续病毒学应答12(SVR12)、持续病毒学应答24(SVR24)、不良反应以及生命健康评估(SF-12)情况.结果 随访期间,失访8例,失访率为13.3％.无肝纤维化组和肝纤维化组患者治疗结束后EOT、SVR12、SVR24病毒学应答率差异均无统计学意义(P均>0.05).两组患者均出现不良反应,不良反应发生率为100％;两组患者常见不良反应差异均无统计学意义(P均>0.05).随访12周和24周,两组患者躯体健康评分和心理健康评分差异均无统计学意义(P均>0.05).治疗结束时患者SF-12评估身体健康评分差异有统计学意义(Z=-2.125、P=0.028).结论 LDV/SOF用于治疗HCV/HIV共感染者SVR较高.虽然治疗后不良反应发生率较高,但可通过对症治疗缓解.
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索非布韦与达卡他韦联用致失代偿期丙型肝炎肝硬化患者急性肾损伤
1例62岁女性失代偿期丙型肝炎肝硬化患者接受索非布韦(400 mg口服,1次/d)和达卡他韦(60 mg口服,1次/d)治疗.服药18周后,患者出现双下肢水肿;20周后出现颜面部水肿,实验室检查:血清肌酐 91 μmol/L,eGFR 54 ml/(min·1.73 m2),血清β2微球蛋白 4.42 mg/L,24 h尿蛋白定量0.394 g.给予保肝、利尿等治疗,继续原剂量服用索非布韦和达卡他韦.8 d后患者颜面及下肢水肿加重伴少尿,血清肌酐 124 μmol/L,eGFR 37 ml/(min·1.73 m2),血清β2微球蛋白5.06 mg/L.给予人血白蛋白静脉滴注.约2周后,血清肌酐升至220 μmol/L,eGFR降至19 ml/(min·1.73 m2),24 h尿蛋白定量0.417 g.诊断为急性肾损伤.停用索非布韦、达卡他韦,给予特利加压素1 mg静脉滴注,1次/12 h.停用索非布韦、达卡他韦3 d后患者颜面部水肿基本消退,下肢水肿明显消退,血清肌酐97 μmol/L,eGFR 50 ml/(min·1.73 m2),24 h尿蛋白定量0.398 g;8周后双下肢水肿完全消退,血清肌酐64 μmol/L,eGFR 85 ml/(min·1.73 m2).
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新型丙型肝炎病毒抑制剂索非布韦的中国专利申请状况分析
本文对新型丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)抑制剂索非布韦在中国的专利申请状况进行分析,重点涉及专利申请的时间分布情况、专利申请人情况、专利申请的法律状态、原研公司的专利布局以及其他申请人有关索非布韦的外围专利申请情况等,旨在为国内研究机构和制药企业提供有益的研究方向和在专利布局方面的建议.
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吉利德公司抗丙肝药物专利分析
本文检索了吉利德公司抗丙肝药物专利,对其专利概况及重要化合物tegobuvir、GS-9256、Sovaldi(索非布韦)、vedroprevir、ledipasvir、GS-9669、GS-9620及其组合物专利进行了分析,并重点研究了Sovaldi相关专利.结果表明,吉利德公司借助专利收购实现了跨越式发展,其专利运营具备激进主动,布局严密,策略灵活的特点,值得国内医药企业借鉴.
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口服治疗丙肝的新型小分子药物及其专利研究
丙型肝炎病毒感染现已发展成为一个全球的公共健康问题,是导致全球肝脏疾病的主要原因.新型小分子药物如索非布韦等上市,标志着国内外慢性丙肝的治疗进入了全口服无干扰素(IFN)的新时代,但目前国内仍无进口或自主研发的口服丙肝治疗药上市.本文通过专利检索、对口服治疗丙肝的新型小分子药物的PCT国际申请、中国同族专利申请和专利布局进行了解读和研究.结果显示,原研药企业高度重视此药物领域的知识产权,其开发的药物均在中国有同族专利保护,部分品种还形成了完整的专利布局.提示我国医药企业在开发口服丙肝创新药的同时,必须重视对该治疗领域研究成果的专利保护和专利网络布局.
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从索非布韦的成功谈新药创制
抗丙肝药物索非布韦上市以来获得了巨大的成功,口服用药几乎可达到治愈的效果.从化学结构的构建和研发路径分析了索非布韦作为肝靶向前药的作用特点,这个首创甚至是颠覆性的发明,引发出对新药创制的某些联想.
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吉利德公司抗病毒药物及其专利分析
抗病毒药作为对抗病毒感染的重点产品,在人类医药市场发挥着举足轻重的作用.目前吉利德公司因其数个拳头产品,已成长为艾滋病、丙肝等细分市场的绝对领导者.本文通过对吉利德公司抗病毒药物的专利信息进行分析和研究,并重点剖析该公司布局中国专利的情况,可有利于指导国内制药企业进行项目立项、专利布局,并在此基础上开展仿创性的新药研发工作.
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慢性丙型病毒性肝炎患者应用索非布韦治疗的 疗效及预后分析
目的 探究慢性丙型病毒性肝炎患者应用索非布韦治疗的疗效及预后分析.方法 选择2015年1月～2016年12月本院接诊的65例慢性丙型病毒性肝炎患者进行研究.随机分为治疗组和对照组.治疗组患者30例,对照组患者35例.其中对照组选用聚乙二醇干扰素α-2a利巴韦林治疗,治疗组采用索非布韦联合利巴韦林治疗,治疗12周后对比分析两组临床疗效.结果 治疗组患者HCV-RNA阴转数24例(占85.00％),对照组患者HCV-RNA阴转数20例(57.14％),两者相比差异有统计学意义(P<0.05);治疗组患者ALT复常25例(83.33％),对照组患者ALT复常21例(60.00％),两组数据比较差异有统计学意义(P<0.05).治疗组患者不良反应发生率为10％低于对照组,两组数据比较差异有统计学意义(P<0.05).结论 索非布韦联合利巴韦林治疗丙型病毒性肝炎的临床疗效显著,不良反应少,值得临床推广应用.
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索非布韦联合达卡他韦治疗代偿性丙型肝炎肝硬化临床疗效
目的 讨论索非布韦联合达卡他韦治疗代偿性丙型肝炎肝硬化的临床效果.方法 106例代偿性丙型肝炎肝硬化患者,按照数字盲选法分为实验组和对照组,每组53例.对照组给予利巴韦林和聚乙二醇干扰素进行治疗,实验组患者则采取索非布韦联合达卡他韦进行治疗,对两组患者治疗后肝功能、病毒学应答率以及丙型肝炎病毒-核糖核酸(HCV-RNA)转阴率进行对比分析.结果 治疗后,实验组患者中丙氨酸转氨酶异常3例(5.66％),门冬氨酸转氨酶异常4例(7.55％),总胆红素异常5例(9.43％);而对照组患者中丙氨酸转氨酶异常11例(20.75％),门冬氨酸转氨酶异常12例(22.64％),总胆红素异常14例(26.42％);实验组患者的各项肝功能异常发生率明显低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05).治疗12周后,实验组患者中HCV-RNA转阴患者52例,转阴率为98.11％;对照组患者中HCV-RNA转阴患者41例,转阴率为77.36％;实验组患者的HCV-RNA转阴率明显高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05).实验组患者中,快速病毒学应答46例(86.79％),早期病毒学应答50例(94.34％),结束时病毒学应答51例(96.23％),持续病毒学应答52例(98.11％);对照组患者中快速病毒学应答38例(71.70％),早期病毒学应答43例(81.13％),结束时病毒学应答45例(84.91％),持续病毒学应答44例(83.02％);实验组患者治疗后的各项病毒学应答率明显高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05).结论 代偿性丙型肝炎肝硬化采取索非布韦联合达卡他韦予以治疗,能够有效的改善患者肝功能,降低治疗中的不良反应,值得临床推广和应用.
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索非布韦对治疗慢性丙肝及缓解肝脏纤维化的临床研究
目的 探讨索非布韦对丙肝患者临床应用的疗效、安全性以及对肝脏纤维化发生发展抑制作用的意义. 方法 选取2016-11 ～2017-09初诊于唐都医院普外科未合并肝硬化的慢性丙肝患者80例,采用随机数字法,每组40人分为对照组及观察组,两组间基线资料差异无统计学意义,具有可比性.对照组患者采用皮下注射聚乙二醇干扰素α-2a 180 μg/周,口服利巴韦林1 000 mg/d;观察组采用口服索非布韦400mg/d,口服利巴韦林1 000 mg/d;两组均连续治疗12周.同时选取合并肝硬化代偿期的慢性丙肝患者40例,均采用口服索非布韦400mg/d,口服利巴韦林1 000mg/d方案连续12周.于12周、24周时定量分析患者血清中HCV-RNA水平,检测患者病毒学应答情况及持续应答情况;同时统计服药期间患者出现的不良反应;比较血清中Ⅲ型前胶原(PCⅢ)和透明质酸(HA)水平,判断肝脏纤维化水平. 结果 12周时对照组病毒学应答率为82.5％,对照组应答率为95.0％,观察组效果明显优于对照组(P ＜0.01);24周时复查血清HCV-RNA持续阴性率,对照组72.5％,观察组90.0％,观察组依旧优于对照组(P＜0.01).用药24周后,PCⅢ和HA显著下降(P＜0.01). 结论 索非布韦对慢性丙肝的疗效更佳;相比聚乙二醇干扰素联合利巴韦林,索非布韦发生不良反应明显较少,安全性更高;索非布韦能够有效缓解肝脏纤维化进展.
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索非布韦的合成工艺改进
目的 对索非布韦进行合成工艺改进以提高其收率.方法 以(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯(6)为起始原料,于弱酸条件下选择性脱去氮上的保护基,碱性条件下脱去氧上的苯甲酰基,制得关键中间体(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(8);以L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、二氯磷酸苯酯和五氟苯酚为原料合成稳定的磷酰胺试剂(5);磷酰胺试剂选择性对中间体8的5'位羟基进行亲核取代反应得终产物索非布韦.结果与讨论 通过1 H-NMR、13C-NMR、MS、IR及mp对索非布韦进行了结构确证,HPLC检测质量分数达99.6％,以原料6计算,总收率为14.97％.
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新型抗丙型肝炎病毒药索非布韦的研究进展
目的 评价新型抗丙型肝炎病毒(hepatitis C virus.HCV)药索非布韦的药理作用、安全药理学、药代动力学、药物相互作用、临床研究、不良反应、耐药性.方法 查阅相关文献26篇,对索非布韦基础与临床的研究进展进行了归纳与总结.结果与结论 索非布韦(sofosbuvir)是经美国食品药品管理局(FDA)批准的首个NS5B HCV聚合酶抑制剂,对所有HCV基因型均有效,本药安全性及耐受性良好,与其它药物间相互作用少,具有优良的药代动力学特性和强大的抗病毒能力,其强大的治疗效果给丙型肝炎患者带来了新希望.
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索非布韦治疗慢性丙型肝炎的研究进展
近几年慢性丙型肝炎的治疗发生了新的变化,直接抗病毒药物治疗活动性丙型肝炎显示出强大的作用,即使是难治性丙型肝炎也能出现较高的持续病毒学应答.其中索非布韦(SOF)以其抗病毒疗程短,应答率高,甚至对于某些丙型肝炎基因型患者可免干扰素治疗的优势脱颖而出.介绍了SOF的作用机制、临床应用现状以及主要不良反应,指出了其在难治性丙型肝炎患者中的应用前景.
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索非布韦联合利巴韦林治疗丙型肝炎的疗效分析
目的:分析用索非布韦联合利巴韦林治疗丙型肝炎的临床疗效.方法:将重庆市石柱县人民医院收治的80例丙型肝炎患者作为研究对象.将其随机分为观察组和对照组.为对照组患者联用聚乙二醇干扰素和利巴韦林进行治疗,为观察组患者联用索非布韦和利巴韦林进行治疗.然后比较两组患者治疗1 d后、治疗3个月后和治疗6个月后其ALT的恢复率、HCV-RNA的转阴率.结果:在治疗1 d后,两组患者ALT的恢复率、HCV-RNA的转阴率相比,P>0.05.在治疗3个月后和治疗6个月后,观察组患者ALT的恢复率、HCV-RNA的转阴率均高于对照组患者,P<0.05.结论:用索非布韦联合利巴韦林治疗丙型肝炎的临床疗效较好,可有效地清除患者体内的丙型肝炎病毒,促进其肝功能的恢复.
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达卡他韦和索非布韦与联合利巴韦林治疗HCV感染疗效对比
目的 评价达卡他韦和索非布韦对初治、经治HCV感染的疗效.方法 选择2015年1月至2016年12月在我院就诊的慢性HCV感染患者268例,随机分为索非布韦和达卡他韦组(二联组)135例、索非布韦和达卡他韦联合利巴韦林组(三联组)133例,疗程24周,比较治疗24周的持续病毒学应答(SVR)和随访24周的复发比例,同时对比两组不良反应.结果 两组治疗后SVR12(80.45% 和85.94%)和SVR24(94.70% 和96.03%)组间比较差异无统计学意义(P>0.05),以HCV基因型、IL28B基因型和既往治疗情况进行亚组分析,不同治疗方案的SVR24组间比较差异无统计学意义(P>0.05);随访12周和24周两组复发率分别为2.40%、0.83% 和5.65%、4.20%,组间比较差异无统计学意义(P>0.05);常见的不良反应为疲劳,发生率分别为17.04% 和27.82%,两组不良反应发生率分别为27.41% 和39.85%,组间比较差异有统计学意义(X2 =4.650,P=0.031).结论 达卡他韦和索非布韦对慢性 HCV感染患者有较高的应答率,联合利巴韦林时应答率基本相当,但不良反应明显提高,不推荐利巴韦林联合DAA的治疗方案.
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治疗丙肝药物索非布韦的研究进展
索非布韦(sofosbuvir,SOF)是全球首个无需同时使用干扰素即可实现全口服治疗丙肝的药物,为丙型肝炎病毒(HCV)特异性NS5B聚合酶的核苷抑制剂.临床试验表明,SOF和利巴韦林二联全口服方案可用于治疗基因2型、3型HCV的感染,用药12周总体持续病毒学应答率(SVR)为50％～78％.SOF联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林可用于基因1型和4型HCV的感染,用药12周的SVR达90％.SOF因其服用简便,治愈率高,不良反应发生率低等特点,使其极有可能成为"重磅炸弹"型药物.
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(S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰胺基]丙氨酸异丙酯的合成
(S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰胺基]丙氨酸异丙酯(1)是合成抗丙肝药物索非布韦的关键中间体.本试验以二氯化磷酸苯酯(2)、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和五氟苯酚为原料经“一锅法”反应得到等量非对映异构体混合物(S)-2-[(S/R)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰胺基]丙氨酸异丙酯(1和1＇),并发现在异丙醚中1可析出,而体系中过量的1＇可在微量五氟苯酚和三乙胺的作用下,转化为等量的1和1＇.经过该动态动力学拆分,目标化合物1的收率达83％(以2计),纯度99.9％.本方法未见文献报道,操作简便,适合工业化生产.
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索非布韦联合α-干扰素治疗慢性丙型肝炎患者疗效比较的Meta分析
目的 评价索非布韦(SOF)联合α- 干扰素(PEG-IFN)与索非布韦或干扰素治疗慢性丙型肝炎患者的疗效.方法 检索 PubMed、Cochrane Library、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库及中文科技期刊全文数据库(VIP)等数据库,纳入索非布韦联合干扰素与索非布韦或干扰素治疗慢性丙型肝炎患者的临床随机对照试验研究.采用Revman 5.2软件进行Meta分析.结果 纳入9篇文献,共827例慢性丙型肝炎患者,其中5篇研究比较了SOF/PEG-IFN/利巴韦林(RBV)治疗的339例与SOF/RBV治疗的269例患者,4篇研究比较了SOF/PEG-IFN/RBV治疗的105例与PEG-IFN/RBV治疗的114例患者.Mate分析结果显示, SOF/PEG-IFN/RBV 组快速病毒学应答率(RVR)显著高于 SOF/RBV 组(86.7% 对71.7%,P=0.002),与PEG-IFN/RBV 组比为91.7% 对32.3%(P=0.006);SOF/PEG-IFN/RBV 组持续病毒学应答率(SVR)显著高于PEG-IFN/RBV组(85.7%对44.2%,P<0.00001),但与SOF/RBV组比,差异无统计学意义(89% 对74.1%,P=0.16);SOF/PEG-IFN/RBV组头疼、疲劳、恶心、皮疹、肌痛、食欲减退、关节痛、发热、贫血发生率较SOF/RBV组高,且差异具有统计学意义(P<0.05).结论 索非布韦联合α- 干扰素和利巴韦林治疗相比索非布韦联合利巴韦林或聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者可获得更高的快速病毒学应答率,而不良反应发生率也较索非布韦联合利巴韦林治疗组高.
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聚乙二醇干扰素加利巴韦林联合索非布韦治疗初治慢性丙型病毒性肝炎的疗效分析
目的 观察聚乙二醇干扰素加利巴韦林联合索非布韦治疗初治慢性丙型病毒性肝炎的临床疗效及安全性.方法 83例初治慢性丙型病毒性肝炎患者分为对照组和观察组,对照组接受聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗48周,观察组在对照组治疗方案的基础上增加索非布韦治疗12周,治疗结束后均随访24周.结果 HCV-RNA转阴率在治疗4周、治疗结束时、治疗结束后随访24周观察组均明显高于对照组,差异有统计学意义(x2=18.782,P＜0.05;x2=5.555,P＜0.05;x2=4.647,P＜0.05).治疗过程中因不能耐受药物不良反应而终止治疗率观察组低于对照组,差异有统计学意义(x2 =4.058,P＜0.05).结论 聚乙二醇干扰素加利巴韦林联合索非布韦治疗初治慢性丙型病毒性肝炎疗效显著且安全性高.
关键词： 慢性丙型病毒性肝炎 索非布韦 HCV-RNA转阴率 -
索非布韦治疗老年慢性丙型肝炎17例临床特征分析
目的 探讨索非布韦单用或联用其他抗病毒药物治疗老年慢性丙型肝炎患者的临床特征、 疗效及安全性.方法 对17例接受索非布韦单用或联合其他抗病毒药物(如利巴韦林、雷的帕韦、达卡他韦、干扰素)的老年慢性丙型肝炎RNA阳性患者(疗程12周)进行随访,检测治疗前各患者HCV-RNA病毒载量、肝功能、血常规、凝血功能的各项指标,并动态监测治疗后1周、4周、12周及治疗后12周的上述指标,进行统计学分析.结果 患者治疗第4周均实现快速病毒学应答RVR(治疗第4周HCV-RNA不可测:低于检测下限1000copies/ml).治疗前后患者血象稳定,无血细胞减少的情况出现.结论 索非布韦为主的抗病毒方案治疗丙型肝炎疗效佳,安全性好.
