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神经性N受体拮抗剂对犬有机磷杀虫剂中毒所致的循环衰竭的治疗作用
目的在有机磷杀虫剂中毒诱发犬循环衰竭的模型上,研究中枢N受体拮抗剂的实验治疗学作用.方法健康成年雄性杂种犬,体重12～16 kg.随机分为4组,对照组(A组)、美加明组(B组)、阿托品组(C组)、阿托品和美加明(剂量比10∶1)联用组(D组).肌肉注射敌敌畏诱发循环衰竭模型,观察药物对其血流动力学参数的影响.结果敌敌畏诱发犬循环衰竭时,平均动脉压(MAP)由(123.0±10.3)mm Hg降至染毒后(43.2±1.2)mm Hg,下降了66.2%,心率(HR)、心室内压大上升速率(+dp/dtmax)、心室内压大下降速率(-dp/dtmax)、心肌纤维缩短速度(Vpm)、心肌纤维缩短速率(Vmax)、左心室收缩压(LVSP)等与染毒前相比分别下降了68.7%、51.0%、50.7%、67.2%、94.3%、7.4%.而B组、C组、D组在循环衰竭治疗后10 min左右开始与循环衰竭时相比,+dp/dtmax、-dp/dtmax等心功能指标均开始明显改善,其中D组在循环衰竭治疗的10～20 min左右与其它3组组间同时相相比,△MAP、△+dp/dtmax、△-dp/dtmax、△Vpm均有显著增高.结论神经性N受体拮抗剂美加明对有机磷杀虫剂中毒诱发的循环衰竭有明确的治疗作用,并与M受体拮抗剂阿托品之间存在协同增强作用.
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改良大鼠尼古丁依赖—戒断模型的建立与疼痛敏感性的观察
目的:通过皮下注射纯烟碱制作改良大鼠尼古丁依赖-戒断模型,观察尼古丁戒断后大鼠机械刺激缩足阈值(mechanical withdrawal threshold,MWT)和热刺激缩足潜伏期(thermal withdrawallmency,TWL)的变化.方法:SD大鼠30只,采用随机数字表法随机分成5组,每组6只,为正常对照组(C组)、生理盐水组(NS组)、尼古丁3 mg/(kg·d)组(NT3组)、尼古丁9 mg/(kg·d)组(NT9组)和尼古丁18 mg/(kg·d)组(NT18组).分别给予正常饲养、皮下注射0.9％氯化钠注射液、尼古丁3 mg/(kg·d)、尼古丁9 mg/(kg·d)和尼古丁18 mg/(kg·d),连续7d,于第7d末次注射后60 min,皮下注射美加明1 mg/kg.观察大鼠注射尼古丁期间体质量的变化,并分别对美加明激发后的戒断症状进行评分.另外选取C组、NS组和NT9组大鼠,于注射尼古丁7d后对右下肢足底进行MWT和TWL的测定.结果:(1)注射尼古丁后第7d,与C组、NS组和NT3组比较,NT9组和NT18组大鼠体重增加明显缓慢(P＜0.05);在戒断后第1d和第2d,NT9组和NT18组比C组、NS组和NT3组大鼠体重增加明显迅速(P＜0.01). (2)与C组、NS组和NT3组相比,NT9组和NT18组大鼠于美加明激发后表现出明显的戒断症状(P＜0.01). (3)与C组和NS组相比,NT9组大鼠在尼古丁戒断后1d～7d足底MWT明显降低,以第1d、2d、6d和7d尤为显著;TWL亦明显降低,以2d,3d,4d和5d显著,4d降至低.结论:通过连续皮下注射7d纯烟碱9 mg/(kg·d)可以成功制作改良尼古丁依赖—戒断模型.尼古丁戒断后大鼠机械刺激和热刺激疼痛敏感性增高,其具体机制还有待于进一步研究.
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美加明对胆碱酯酶抑制剂类神经性毒剂诱发呼吸衰竭的作用
胆碱酯酶抑制剂类有机磷农药和神经毒中毒时伴有典型毒蕈(M)样症状和烟碱(N)样症状.近年发现神经性N受体参与胆碱酯酶抑制剂的中毒反应[1,2].本实验研究了神经性N受体拮抗剂美加明(3-甲基氨基异樟脑烷)与M受体拮抗剂阿托品配伍对氧化乐果诱发呼吸衰竭的救治作用.
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神经性N受体拮抗剂在胆碱酯酶抑制剂类神经毒剂中毒救治中作用
目的评价神经性N受体拮抗剂在胆碱酯酶抑制剂类神经毒中毒时的作用.方法胆碱酯酶抑制剂氧化乐果在30mg*kg-1 po中毒剂量(1.2个致死剂量,1.2LD)下,可诱发全部的受试昆明种小鼠死亡.给予氧化乐果前10min,预先腹腔注射给予小鼠不同剂量的受试药物,观察24h小鼠的存活率.结果下述三类抗毒剂均可部分对抗中毒效应.其中,神经性N受体拮抗剂美加明在0.1～0.5mg*kg-1 ip剂量范围内,动物存活率在30%以内;M受体拮抗剂硫酸阿托品在0.625～5.0mg*kg-1 ip剂量范围内,动物存活率大可达80%;胆碱酯酶重活化剂氯磷定10mg*kg-1 ip动物存活率为27%.美加明有效抗中枢N受体功能的剂量(0.1mg*kg-1 ip)下,可显著增强硫酸阿托品抗毒效应;但当美加明剂量过高,可产生外周N受体阻断作用时,不增强硫酸阿托品抗毒效应.美加明、硫酸阿托品和氯磷定联合应用可产生明确的协同效应,其中,氯磷定在10mg*kg-1 ip常规用药剂量下,美加明(0.1mg*kg-1)和硫酸阿托品(1.0mg*kg-1)联合时,中毒动物存活率可达100%.结论神经性N受体拮抗剂不仅可直接对抗胆碱酯酶抑制剂类神经毒的中毒效应,而且可协同M受体的抗毒效应.
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成熟DC固有胆碱能系统nAChRα7、ChAT和AChE及其调节的研究
目的:探讨成熟树突状细胞(dendritic cells,DC)是否存在非神经元性胆碱能系统及其调控机制.方法:分离正常小鼠骨髓细胞,体外用细胞因子(IL-4,GM-CSF)诱导、分化为DC,细菌脂多糖(LPS)刺激其成熟.光镜和流式细胞术进行DC鉴定.免疫荧光抗体方法、流式细胞术和RT-PCR方法进行DC烟碱样乙酰胆碱受体亚单位α7(nicotinic acetylcholine receptor subunitα7,nAChRα7)、胆碱乙酰转移酶(choline acetyltransferase ,ChAT)和乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)检测.流式细胞仪检测神经节阻断剂美加明(mecamylamine, MEC)作用于成熟DC 12小时nAChRα7的变化.结果:成熟状态DC表达nAChRα7、ChAT、AChE蛋白和mRNA.nAChRα7蛋白主要分布于细胞膜,ChAT和AChE分布于细胞浆.AChE表达强,与ChAT比较(P＜0.05),nAChRα7表达量次之;MEC作用后nAChRα7蛋白明显下调(P＜0.05).结论:成熟状态DC 存在固有胆碱能系统通路物质,外源性因素(美加明等)可调节该通路.DC可能在胆碱能抗炎通路的免疫调节机制中发挥重要作用.
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改良尼古丁依赖-戒断大鼠模型的建立与疼痛敏感性观察
目的 通过间断皮下注射尼古丁制作改良尼古丁依赖-戒断大鼠模型,观察尼古丁戒断后大鼠机械刺激缩足阈值(mechanical withdrawal threshold,MWT)和热刺激缩足潜伏期(thermal withdrawal latency,TWL)的变化. 方法 SD大鼠30只,采用随机数字表法随机分成5组,每组6只:正常对照组(Control组)、生理盐水组(NS组)、尼古丁3 mg· kg-1·d-1组(NT3组)、尼古丁9 mg·kg-1·d-1组(NT9组)和尼古丁18 mg· kg-1· d1组(NT18组),分别不注射,皮下注射生理盐水、尼古丁1 mg/kg、3 mg/kg和6 mg/kg,3次/d,连续7d.末次注射后60 min皮下注射美加明1 mg/kg.观察大鼠注射尼古丁期间和戒断后体重变化、存活情况和尼古丁戒断评分.另外选取Control组、NS组和NT9组各6只大鼠,测定右下肢足底MWT和TWL. 结果 与NT3组比较,注射尼古丁后第7天,NT9组和NT18组大鼠体重增加缓慢[(3.8±1.3)、(2.0±0.3)g vs (7.2±1.0)g](P＜0.05),戒断后第1天和第2天大鼠体重增加迅速(P＜0.01).NT9组和NT18组大鼠美加明激发后出现更多的戒断症状(P＜0.01),NT18组大鼠死亡率为17％.与Control组比较,NT9组大鼠在尼古丁戒断后MWT与TWL明显降低(P＜0.01). 结论 间断皮下注射尼古丁9 mg·kg-1·d-17 d可以成功制作改良尼古丁依赖-戒断大鼠模型,尼古丁戒断后大鼠疼痛敏感性增高.
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尼古丁受体参与小胶质细胞炎性因子的释放
目的 研究尼古丁受体(nAChR)对细菌脂多糖(LPS)诱导的小胶质细胞(MGCs)炎性反应的影响.方法 体外培养大鼠MGCs,以LPS诱导MGCs的炎性反应.实验随机分为4组:空白对照组(C组)、LPS对照组(L组)、nAChR激动剂尼古丁干预组(N组)、nAChR拮抗剂美加明干预组(M组).收集细胞培养液,应用ELISA法检测MGCs的炎性介质肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β).收集细胞爬片固定后行SP法免疫细胞化学染色观察小胶质细胞表面补体Ⅲ型受体(OX-42).结果 与C组和N组比较,L组TNF-α、IL-1β表达明显增加,OX-42显色明显加深(P<0.05);L组与M组TNF-α、IL-1β表达及OX-42显色均无明显差异(P>0.05).结论 LPS可激活MGCs,使其表达TNF-α、IL-1β增加,OX-42增加;nAChR参与LPS诱导的MGCs的炎性反应,其激动剂尼古丁可抑制MGCs的炎症反应.
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胆碱酯酶抑制剂沙林诱发犬循环衰竭时血液内心血管活性物质的变化以及抗毒剂的对抗效应
目的:在胆碱酯酶抑制剂沙林所致的犬循环衰竭模型上,观察循环衰竭前后及N受体拮抗剂美加明与M受体拮抗剂阿托品救治后,动物血液内心血管活性物质的变化情况.方法:20只健康成年雄性杂种犬,体重12～15 kg.随机分为4组,对照组、阿托品组、美加明组和阿托品与美加明联用组.肌肉注射沙林诱发循环衰竭模型,以氯解磷定10 mg·kg-1为底药,观察循环衰竭前后血液内心血管活性物质的变化以及药物的影响.结果:与染毒前相比,沙林诱发犬循环衰竭时,血液中舒血管活性物质一氧化氮(NO)、前列腺环素(PGI2)和心房肽(ANP)以及缩血管活性物质血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、内皮素(ET)和血栓素A2(TXA2)均显著增高(P＜0.01),美加明与阿托品合用治疗15 min时,上述心血管活性物质即显著下降(P<0.05),60 min时基本恢复正常,疗效均明显好于单用阿托品、美加明组.结论:血浆NO、PGI2、ANP、AngⅡ、ET和TXA2等心血管活性物质的升高水平与胆碱酯酶抑制剂沙林诱导的犬循环衰竭程度及病情转归相关,美加明与阿托品合用,抗毒作用显著增强.
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胆碱酯酶抑制剂类神经性毒剂诱导的犬循环衰竭救治前后血流动力学及血液内血管活性物质的变化
目的:在胆碱酯酶抑制剂中毒诱发犬循环衰竭的模型上,研究循环衰竭前后及N受体拮抗剂美加明与M受体拮抗剂阿托品救治后,动物血流动力学及血液中血管活性物质的变化规律.方法:健康成年雄性杂种犬,体重12～16 kg.随机分为4组:对照组、美加明组、阿托品组、阿托品和美加明(剂量比10∶1)联用组.肌肉注射敌敌畏诱发循环衰竭模型,观察染毒前、循环衰竭时、救治15、60 min 等时点平均动脉压(MAP)、心室内压大上升速率(+dp/dtmax)、心室内压大下降速率(-dp/dtmax)、心肌纤维缩短速度(Vpm)等血流动力学指标的变化及血液中一氧化氮(NO)、内皮素(ET)、6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)等血管活性物质的变化.结果:与染毒前相比,犬循环衰竭时,MAP以及反映心脏收缩功能的指标(+dp/dtmax、Vpm)和反映心脏舒张功能的指标(-dp/dtmax)均显著下降(P＜0.01),此时NO、ET和6-Keto-PGF1α等血管活性物质则显著升高(P＜0.01);美加明与阿托品合用治疗 15 min 时上述血流动力学指标及血管活性物质即显著好转,60 min 时基本恢复正常,疗效均明显好于单用阿托品、美加明组.结论:血浆NO、ET、6-Keto-PGF1α等血管活性物质的升高水平与胆碱酯酶抑制剂类神经性毒剂诱导的犬循环衰竭程度及病情转归相关,美加明与阿托品之间存在协同增强作用.
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肠激惹综合征的中西医结合治疗体会
肠激惹综合征(Irritable Bowel Syndrome,IBS)系肠道运动功能紊乱性疾病,临床上以反复发作的腹痛、腹泻、便秘并伴有全身症状为特点.本病在消化道疾病中很常见,且临床表现无特别性,在未充分排除器质性疾病之前,诊断常难以确立,易作出"慢性结肠炎"的诊断.本文报告45例诊断治疗体会如下:
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烟碱对大鼠脑微循环中白细胞运动的影响
目的： 观察烟碱对大鼠脑微循环中白细胞运动状态的影响。方法： 采用围堤式颅窗直视大鼠大脑软脑膜微循环，若丹明-6G标记循环血白细胞，微循环仪观察软脑膜微血管(直径25～40 μm，长度100 μm)内白细胞的运动状态。结果： 烟碱能浓度依赖性的运动大鼠脑微血管内白细胞在内皮表面的滚动和粘附，预先皮下注射烟碱受体拮抗剂美加明可使滚动和粘附的白细胞分别降至14.2±1.1个和1.3±0.7个(对照组为10.2±1.2个)。抗E-选择素单抗能明显阻断烟碱依赖所至的白细胞滚动，使滚动白细胞数目从14.2±1.7个减为2.8±0.8个，而抗αvβ3整合素抗体能使粘附的白细胞数目从10.6±1.0个降至3.8±1.3个。结论： 烟碱可改变大鼠脑膜微循环中白细胞的运动状态，使白细胞在血管内皮表面滚动或粘附于其表面；烟碱的作用与激活脑烟碱受体有关；E-选择素介导烟碱引起的白细胞滚动，而αvβ3整合素则与烟碱引起的白细胞与血管内皮的粘附有关。
