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δ阿片受体激动剂DADLE对脓毒症大鼠肾功能的影响
目的 探讨δ阿片受体激动剂DADLE对脓毒症大鼠肾功能的保护作用及其机制.方法 Sprague-Dawley(SD)大鼠72只,随机(随机数字法)分为假手术组(sham-operated group,SHAM组)、脓毒症组(sepsis group,SEP组)和DADLE处理组(DADLE-treated group,DADLE组),每组24只.SHAM组打开腹腔后关闭,SEP组采用盲肠结扎穿孔(cecal ligation and puncture,CLP)法建立脓毒症模型,DADLE组在CLP后即静脉注射5 mg/kg DALDE.各组在建模后2 h,6 h和10 h各取8只,检测以下指标:①血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和β_2-微球蛋白(β_2-MG).②血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6).③左肾组织三磷酸腺苷(ATP)含量.④右肾病理观察.多组间比较用方差分析,组间两两比较采用口检验.结果 ①DADLE组BUN和Cr分别在6 h和10 h比SEP组显著降低(P＜0.01),DADLE组β2-MG在各时间点均显著低于SEP组(P＜0.01).②与SHAM组比较,SEP组和DADLE组在各时间点TNF-α和IL-6均显著升高,DADLE组显著低于SEP组(P＜0.01).③与SHAM组比较,SEP组和DADLE组肾组织的ATP在各时间点均降低(P＜0.01),DADLE组高于SEP组,三组间差异具有统计学意义(P＜0.01).④光镜下见SEP组逐步出现肾小管上皮细胞肿胀、空泡变性、脱落和坏死,基底膜消失,DADLE组的肾小管上皮细胞脱落和坏死程度轻于SEP组,基底膜保持完整.结论 DADLE可以改善脓毒症大鼠肾功能,降低炎症因子水平,减缓肾组织ATP的下降,减轻肾小管上皮细胞的损害,具有肾保护作用.
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δ阿片受体激动剂对失血性休克大鼠血流动力学的影响
目的 探讨δ阿片受体激动剂D-Ala2-D-Leu5-enkephalin(DADLE)对失血性休克大鼠血压和心功能的影响.方法 36只健康SD大鼠,随机分成假手术组、休克对照组和DADLE组(1mg/kg组和5 mg/kg组),休克对照组和DADLE组大鼠放血使MAP降至40 mmHg,维持低血比状态(MAP=40 mmHg)60 min后,用生理盐水或DADLE复苏,观察复苏后3 h内动脉血压(SAP、DAP和MAP)和心功能指标(LVSP、±dp/dtmax)的变化.结果 休克对照组复苏后各时点动脉血压和心功能指标呈逐渐下降趋势.DADLE组复苏后5 min动脉血压和心功能指标开始升高,30 min达高峰,复苏后同一时点各项指标均显著高于对照组(P＜0.01),其中1 mg/kg组和5 mg/kg组没有显著差异.结论 DADLE能改善失血性休克大鼠的血流动力学指标.
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DADLE对离体兔心缺血再灌注损伤的保护作用
心肌缺血-再灌注可能会导致心肌顿抑,甚至心肌细胞凋亡;而冬眠状态的动物心肌可以耐受缺血达几个月.引起动物冬眠的物质结构和功能类似于δ阿片受体,人工合成的δ阿片受体激动剂DADLE(右旋2-丙氨酸,5-亮氨酸脑腓肽)也可以引起类似冬眠的保护效果[1].
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δ阿片受体激动剂DADLE对脓毒症大鼠急性肺损伤的保护作用
目的 探讨δ阿片受体激动剂DADLE对脓毒症性急性肺损伤(ALI)的保护作用.方法 采用盲肠结扎穿孔法(CLP)制作脓毒症急性肺损伤模型,将模型随机分为ALI组、假手术组(SHAM组)、糖皮质激素(GC)治疗组和DADLE治疗组.分别于建模3、6和12h后开腹抽血行动脉血气分析,ELISA法检测血浆中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和核因子-κB(NF-κB)的含量,观察与比较各组肺组织病理改变.结果 DADLE组中PaCO2、PaO2、HCO2-和BE与GC组相比较差异无统计学意义(P＞0.05),但均高于ALI组(P＜0.05)；GC组和DADLE组血浆中TNF-α、IL-6和NF-κB水平均明显低于ALI组(P＜0.01)；DADLE组和GC组肺组织病理学变化均较ALI组轻.结论 DADLE对脓毒症大鼠的肺组织有明确的保护作用,具有抑制炎性细胞因子释放作用,其抗炎作用与GC相似.
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δ阿片受体激动剂对大鼠全脑缺血再灌注损伤神经保护作用的研究
如今心肺脑复苏(cardiopulmonary cerebral resuscitation,CPCR)一直是急诊医学研究的重要内容.心肺复苏的目的在于脑复苏,脑复苏成功与否决定整个抢救的成败.因此目前心肺脑复苏的研究比较集中在以脑复苏为重点的后期复苏和高级生命支持.由于脑细胞对缺氧十分敏感,循环停止4~6min 脑组织即可出现不可逆性损害.
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δ阿片受体激动剂对脓毒症大鼠肾脏保护作用的研究
目的 探讨δ阿片受体激动剂DADLE对脓毒症大鼠肾脏保护作用及其机制.方法 选择SD大鼠72只,平均分为假手术组(SHAM组)、脓毒症组(SEP组)和DADLE组,改良盲肠结扎穿孔方法 (CLP)建立大鼠脓毒症模型,SHAM组打开腹腔后关膜,DADLE组模型建立后立即按5 mL/kg剂量静脉注射DALDE.在制模后2 h、6 h和10 h杀死每组8只大鼠,检测血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6),取左肾组织测ATP含量.结果 血BUN:与SHAM组比较,SEP组和DADLE组在3个时间点均有显著升高(P均<0.05);与SEP组比较,DADLE组血BUN在6 h、10 h均有明显降低(P均<0.05).血Cr:与SHAM组比较,SEP组和DADLE组在10 h有显著升高,但DADLE组低于SEP组.血TNF-α、IL-6:与SHAM组比较,SEP组和DADLE组在各时间点均明显升高,而DADLE组明显低于SEP组.肾ATP:与SHAM组比较,SEP组和DADLE组在各时间点均明显下降,而DADLE组明显高于SEP组.结论 DADLE处理脓毒症大鼠,可以显著减少肾组织ATP的下降,降低细胞因子的水平,改善肾功能.
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DADLE预处理对体外循环心肌缺血再灌注损伤的保护作用
目的通过建立猪体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)心肌缺血再灌注模型,探讨δ-阿片受体激动剂脑腓肽([D-Ala2,D-Leu5]Enkephalin,[D-Ala2,D-Leu5] ,DADLE)的心肌保护作用.方法将12只成年猪(30～35 kg)随机分为对照组(常规CPB)(n=6)和DADLE组(CPB前1 h静脉应用DADLE,1 mg/kg)(n=6).常规建立体外循环模型,主动脉阻断同时灌注改良st.Thomas停搏液.每组于CPB前、主动脉开放时、CPB结束时、主动脉开放后1 h、主动脉开放后2 h检测冠状静脉窦血肌钙蛋白(TnT)和肌酸激酶同功酶(CK-MB)含量,相应时间点监测左室收缩压(LVSP),左室舒张末期压(LVEDP)、左室内压大变化速率(±dp/±dtmax),主动脉开放后2 h取左心室心肌,测定心肌ATP含量.结果 (1) 和预处理组相比,对照组心功能指标明显下降;(2) 对照组的TnT和CK-MB较预处理组明显升高,相反,其ATP含量明显降低.结论在猪心肌缺血再灌注中,非选择性δ-阿片受体激动剂DADLE具有明显的心肌保护作用.
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Delta阿片受体激动剂DADLE在大鼠缺血性脑损伤中的作用
目的 研究delta阿片受体激动剂DADLE([D-Ala2,D-Leu5]-enkephalin)在大鼠全脑缺血性脑损伤中的作用.方法 60只成年健康雄性Sprague-Dawley大鼠被随机分入6组,每组10只:假手术对照(Sham)组、人工脑脊液(ACSF)组、DADLE 0.2 mmol/L(DADLE0.2)组、DADLE 2 mmol/L (DADLE2)组、DADLE 20 mmol/L(DADLE20)组和DADLE 2 mmol/L+纳曲吲哚2 mmol/L(联合用药)组.应用立体定位技术分别对各组大鼠的左侧侧脑室注射相应剂量的实验药物10 μL.45 min后对大鼠行全脑缺血10 min,5d后进行运动功能和水迷宫检测,后处死动物进行脑组织病理学检查.结果 ACSF组的运动功能评分显著低于其他5组(P值均＜0.05)；3个不同剂量DADLE组间差异均有统计学意义(P值均＜0.05),DADLE20组高,联合用药组显著低于DADLE2和DADLE20组(P值均＜0.05).术后7、8d,ACSF组的水迷宫检测潜伏期均显著长于同时间点的其他5组(P值均＜0.05)；3个不同剂量DADLE组间同时间点潜伏期的差异均有统计学意义(P值均＜0.05),DADLE 20组短,联合用药组均显著长于同时间点的DADLE20组(P值均＜0.05).同时间点各组间及同组各时间点间游泳速度的差异均无统计学意义(P值均＞0.05).术后6、7、8d,ACSF组的目标象限游泳时间均显著短于同时间点的其他5组(P值均＜0.05)；3个不同剂量DADLE组同时间点目标象限游泳时间的差异均有统计学意义(P值均＜0.05),DADLE20组长,联合用药组均显著短于同时间点的DADLE20组(P值均＜0.05).ACSF组海马CA1区的存活神经元数目显著少于其他5组(P值均＜0.05),DADLE剂量依赖性地增加海马CA1区的存活细胞数,3个不同剂量DADLE组同时间点的差异均有统计学意义(P值均＜0.05),联合用药组显著少于DADLE2组(P＜0.05).结论 DADLE侧脑室注射具有明显减轻缺血性脑损伤的效应,其作用呈剂量依赖性,其机制主要是激活delta受体,同时亦可能有其他机制参与.
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δ阿片受体激动剂DADLE对急性全脑缺血再灌注大鼠脑组织Caspase-3及凋亡的影响
目的 观察急性全脑缺血再灌注大鼠脑组织Caspase-3表达及凋亡情况,探讨δ阿片受体激动剂DADLE对急性全脑缺血再灌注脑组织的影响.方法 将50只健康雌性SD大鼠(180 ～220 g)随机分为五组:假手术组(Sham,n=10):只暴露血管而不夹闭；缺血再灌注组(I/R,n=10):采用改良的二血管阻断加低血压法建立急性全脑缺血再灌注模型,缺血15 min后给予再灌注；DADLE处理组分为DADLE 2 mg/kg组(A,n=10)、DADLE3 mg/kg组(B,n=10)、DADLE5 mg/kg组(C,n=10):在I/R组的基础上于再灌注前经颈外静脉注射DADLE.手术结束后取大脑予4％多聚甲醛固定,原位末端杂交法(Tunel染色)检测细胞凋亡及免疫组化法检测Caspase-3蛋白表达情况.结果 Tunel染色结果显示,I/R组与Sham组相比凋亡细胞明显增加(P＜0.05),DADLE处理组与I/R组相比,凋亡细胞有显著降低(P＜0.05),其中B组、C组凋亡细胞较A组减少更为显著(P＜0.05),B组、C组比较差异无统计学意义(P＞0.05).Sham组Caspase-3阳性细胞明显低于其他各组(P＜0.05),DADLE处理组比较I/R组比较,Caspase-3阳性细胞数明显减少(P＜0.05),其中B组、C组阳性细胞较A组减少更为显著(P＜0.05),B组、C组间差异无统计学意义(P＞0.05).结论 在急性大鼠全脑缺血再灌注时,细胞凋亡参与了神经元的损伤,通过上调Caspase-3蛋白的表达介导凋亡的发生,而DADLE可以显著的抑制Caspase-3蛋白表达,从而减少细胞凋亡,发挥脑保护的作用.
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δ阿片受体激动剂对脓毒症大鼠肺功能的保护作用
目的 探讨δ阿片受体激动剂DADLE(D-AIa~2-D-Leu~5-enkephali)对脓毒症大鼠肺功能保护作用及其机制.方法 SD大鼠72只,分为假手术组(SO组)、脓毒症组(SEP组)和DADLE给药组(DADLE组),每组24只.采用改良盲肠结扎穿孔方法 (CLP)建立大鼠脓毒症模型,SO组除不结扎、刺穿盲肠外,其余操作同SEP组,DADLE组模型建立后立即按5 ml/kg体重静脉注射浓度为0.5 mg/ml的DALDE.于手术后2、6、10 h开腹取血行动脉血气分析;测定肺组织湿/干重(W/D)比值;测定肺组织匀浆中髓过氧化物酶(MPO)、丙二醛(MDA)、三磷酸腺苷(ATP)含量;检测血浆中肿瘤坏死因子-a(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)含量;观察并比较各组肺组织病理改变.结果 与SEP组相比,DADLE组PaCO_2、PaO_2均明显提高(P<0.05);W/D值明显降低(P<0.05);肺组织MPO、MDA含量明显降低(P<0.05),ATP含量明显升高(P<0.05);血浆TNF-α和IL-6含量明显降低(P<0.05);肺组织病理学改变明显减轻.结论 δ阿片受体激动剂DADLE对脓毒症大鼠肺功能具有一定的保护作用.
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δ阿片受体激动剂DADLE对犬心肺复苏后血流动力学的影响
目的 通过对犬心肺复苏后应用δ阿片受体激动剂,观察血流动力学的改变,了解δ阿片受体激动剂在心肺复苏中所起的作用.方法 把18只犬随机平均分成3组:对照组,CPR组,DADLE组.采用电击诱发室颤模型.3min后复苏.对DADLE组应用δ阿片受体激动剂-DADLE,检测各时段心率(HK)、动脉收缩压(SAP)、动脉舒张压(DAP)、平均动脉压力(MAP)、心输出量(CO)、肺毛细血管楔压(PAWP).结果 DADLE组在室颤后15 min内可见HR、SAP、DAP、MAP、CO有显著性下降(P<0.01),随着时间的延长各项指标均明显改善.实验结束时HK、SAP、DAP、MAP、PAWP与对照组比较差异无显著性.CO、SV与对照组比较仍有显著性降低(P<0.05),与CPR组比较也有显著性增高(P<0.01).结论 δ阿片受体激动剂可以显著改善CPR后心脏的收缩、舒张功能,提高心肌对缺血的耐受能力,改善复苏后的心脏功能.
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DADLE 对大鼠急性全脑缺血再灌注继发肺损伤的作用
目的：通过建立大鼠急性全脑缺血再灌注模型，观察肺组织超氧化物歧化酶（ SOD）活性、丙二醛（ MDA）含量及肺组织光镜、电镜病理变化，探讨δ阿片受体激动剂DADLE对急性肺损伤的保护作用。方法： SD大鼠30只随机分为假手术（ sham）组、模型（ I/R）组和DADLE处理组。采用改良的二血管阻断加低血压法建立全脑缺血再灌注模型。 DADLE处理组（ n＝10）于再灌注前经左侧颈静脉注射DADLE 5 mg/kg，再灌注120 min后，取肺组织，光镜、电镜观察其病理学改变及检测肺组织SOD活性、MDA含量。右侧股动脉取血测定氧分压，计算氧合指数。结果：I/R组与sham组比较，肺脏表现为肺泡间隔增宽，毛细血管扩张充血，肺胞腔内及血管周围中性粒细胞浸润，Ⅱ型上皮细胞表面微绒毛明显减少，肺胞腔及气管腔均有浆液渗出，大鼠肺组织SOD活性降低和MDA含量升高。 DADLE处理组与I/R组比较肺脏充血减轻，肺组织损伤程度明显减轻，中性粒细胞浸润有所减少， SOD活性升高和MDA含量降低。 DADLE处理组动脉血氧分压和氧合指数有升高趋势，与I/R组比较差异有统计学意义。结论：大鼠急性全脑缺血再灌注模型对肺有不同程度的损伤，DADLE可减轻急性肺损伤，对肺组织提供一定的保护作用。
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DADLE模拟冬眠对休克大鼠血流动力学的影响
目的:探讨DADLE(冬眠诱导触发物类似物)对失血性休克大鼠血压和心功能的影响.方法:36只健康雄性SD大鼠.随机分成假手术对照组、休克对照组和DADLE实验组(分成1 mg/kg组和5 ms/kg组),制成失血性休克大鼠模型.监测复苏后3小时内各时点动脉血压(MAP)和心功能指标(±dp/dtmax).结果:DADLE实验组(包括1ms/kg组和5 mg/kg组)复苏后5分钟MAP和±dp/dt-max开始升高,30分钟达高峰,复苏后同一时点各项指标均显著高于休克对照组(P<0.05),其中1 mg/kg组和5 mg/kg组没有显著差异.结论:DADLE能改善失血性休克大鼠的血压和心功能.
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DADLE对大鼠急性全脑缺血再灌注Bax、Bcl-2蛋白表达的影响
目的 观察急性全脑缺血再灌注大鼠脑组织Bax、Bcl-2蛋白表达情况,研究δ阿片受体激动剂DADLE对急性全脑缺血再灌注脑组织凋亡途径的影响以及其与脑保护作用的关系.方法 将健康雌性SD大鼠50只(180 ～ 220 g)随机分为5组:假手术组(Sham组,n=10):只暴露血管而不夹闭；缺血再灌注组(I/R组,n=10):采用改良的二血管阻断加低血压法建立全脑缺血再灌注模型,缺血15rin后给予再灌注；DADLE处理组分为DADLE2 mg/kg组(A组,n=10)、DADLE 3 mg/kg组(B组,n=10)、DADLE 5 mg/kg组(C组,n=10):在I/R组的基础上于再灌注前经颈外静脉注射DADLE.手术结束后,采用免疫组化法检测脑组织Bax、Bcl-2蛋白表达情况.结果 Sham组Bax与Bcl-2阳性细胞数显著少于其他各组(P＜0.05),分别为(20.38±2.84)与(9.62±2.10)；I/R组Bax与Bcl-2阳性细胞数为(52.73±6.08)与(19.49±2.35)；而DADLE处理组中Bax阳性细胞数分别为:A组(43.71±3.85)、B组(37.92±4.08)、C组(36.20±3.94)；Bcl-2阳性细胞数分别为:A组(28.74±2.41)、B组(33.58±2.16)、C组(34.96±1.98).Bcl-2/Bax的比值,Sham组显著高于I/R组[(49.3±3.4)％vs.(35.8±3.2)％,P＜0.05]；DADLE处理组中,A组为(66.4±6.8)％、B组为(85.7±7.3)％、C组为(92.6±6.9)％.结论 在大鼠急性全脑缺血再灌注损伤中,Bax与Bcl-2蛋白的表达均明显上调,而DADLE可以通过影响Bax与Bcl-2的表达程度减少细胞凋亡,发挥脑保护的作用；由Bcl-2/Bax的比值可发现,该作用与使用剂量呈现“S型剂量效应曲线”.
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DADLE对大鼠急性全脑缺血再灌注损伤脑组织ERK信号转导通路影响的研究
目的 探讨DADLE对急性全脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织中ERK信号转导通路的影响及其与脑保护作用的关系.方法 将健康雌性SD大鼠50只(180 ～ 220 g)随机分为5组:假手术组(Sham,n=10):只暴露血管而不夹闭；缺血再灌注组(I/R,n=10):采用改良的二血管阻断加低血压法建立全脑缺血再灌注模型,缺血15 min后再灌注120 min；DADLE处理组分为DADLE 2 mg/kg组(A,n=10)、DADLE 3 mg/kg组(B,n=10)和DADLE 5 mg/kg组(C,n=10):在I/R组的基础上于再灌注前经颈外静脉注射DADLE.HE染色观察各组海马CAI区神经元病理变化情况,western blot测其脑组织内非磷酸化ERK与磷酸化ERK(P-ERK)的表达状况.结果 Sham组ERK与P-ERK蛋白表达水平显著低于其他各组(P＜0.05)；DADLE处理组与I/R组相比,ERK、P-ERK蛋白的表达水平上调(P＜0.05),其中B组、C组ERK与P-ERK蛋白表达水平显著高于A组(P＜0.05),而B组、C组之间ERK、P-ERK表达则无显著性差异(P＞0.05).结论 在急性大鼠全脑缺血再灌注损伤中,ERK信号转导通路的活性明显上调,DADLE可以通过增加ERK的活化而达到降低神经元细胞的损伤,发挥脑保护的作用；同时,该作用呈剂量相关性和有“天花板效应”.
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δ阿片受体激动剂DADLE对犬血流动力学影响的研究
目的 通过对犬心肺复苏后应用δ阿片受体激动剂-DADLE,观察血流动力学的改变,了解δ阿片受体激动剂在心肺复苏中所起的作用. 方法 把18只犬随机平均分成3组:对照组、CPR组、DADLE组,采用电击诱发室颤模型,3min后复苏,对DADLE组应用δ阿片受体激动剂-DADLE,检测各时段心率(HR)、动脉收缩压(SAP)、动脉舒张压(DAP)、平均动脉压力(MAP)、心输出量(CO)、肺毛细血管楔压(PAWP). 结果 DADLE组在室颤后15min内可见HR、 SAP、 DAP、 MAP、 CO有显著性下降(P<0.01),随着时间的延长各项指标均明显改善.实验结束时DADLE组的HR、 SAP、 DAP、 MAP、 PAWP与对照组比较无显著性差异,CO、 SV与对照组比较仍有显著性降低(P<0.05),但与CPR组比较则有非常显著性增高(P<0.01). 结论 δ阿片受体激动剂可以显著改善CPR后心脏的收缩、舒张功能,提高心肌对缺血的耐受能力,改善复苏后的心脏功能.
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缺氧过程中DADLE对心肌收缩力和收缩长度的影响
目的 通过建立人心室肌缺氧模型,研究DADLE[delta opioid peptide(D-Ala2,D-Leu5)enkephalin]对心肌的保护作用.方法 15例标本均来自体外循环心脏手术患者的心肌组织,将其随机分成两组:组1(6例),为单纯缺氧;组2(9例),为缺氧条件下加入DADLE.实验第一步:两组均给氧,将心肌条浸浴在连续充入氧气的Tyrode's灌注液中;第二步:组1用氮气代替氧气、组2氮气加DADLE(10nmol)代替氧气.在相应的刺激频率下测量心肌收缩力和收缩长度的变化并衡量DADLE的心肌保护作用.结果 缺氧条件下无论是否给予DADLE,不同刺激频率下的心肌收缩力和心肌收缩长度都明显低于给氧状态下相应值(P＜0.05);给氧时,如果组1、组2在15、20、30、45、60、90和120次/分刺激频率下的心肌收缩力和收缩长度为100%,缺氧时组2在相对应刺激频率下心肌收缩力和收缩长度的百分比明显高于组1,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 DADLE在缺氧过程中对心肌收缩力和收缩长度有明显的影响,对心肌有一定的保护作用.
