婴幼儿DiGeorge综合征五例尸体解剖病理分析

目的 分析免疫缺陷性疾病DiGeorge综合征(DGS)的病理表现.方法 对5例DGS病死患儿进行尸体解剖并进行组织形态观察,收集临床资料进行分析.结果 5例患儿均为男性,年龄分别为生后4d、1个月、7个月、10个月和13个月,均并发严重的病毒感染而死亡.尸检发现胸腺皮质淋巴细胞缺乏/消失,髓质淋巴细胞稀少,上皮细胞突出,胸腺小体钙化.扁桃体、淋巴结、脾脏和回肠淋巴组织内T细胞缺乏.其中3例患者同时伴甲状旁腺发育不全,先天性室间隔肥厚等.结论 在遇到婴幼儿严重感染时应注重免疫功能检测,应针对淋巴造血系统的异常表现综合分析,确定DGS的诊断.

MLPA技术在3种遗传性疾病基因诊断中的应用

目的 评估多重连接探针扩增技术(MLPA)在脊髓性肌肉萎缩症(SMA)、DiGeorge综合征和先天性肾上腺皮质增生症(CAH)基因诊断中的应用价值.方法 采集2010年2月至2011年2月期间,上海儿童医学中心门诊21例确诊为SMA、DiGeorge综合征和CAH患者及家系成员(3例SMA先证者和家系成员6人、DiGeorge综合征4例、CAH患者8例)外周血并抽提基因组DNA.通过探针和靶序列DNA杂交、连接、PCR扩增,产物经毛细管电泳分离及GeneMarker(R)分析软件收集分析数据,建立MLPA技术,检测SMA、DiGeorge综合征和CAH患者及携带者致病基因拷贝数,并通过传统PCR酶切法和染色体芯片分析技术验证部分MLPA检测结果.结果 用MLPA技术检测3个SMA家系3例先证者SMN1基因第7和8号外显子均为0拷贝(纯合缺失),其父母均为该区域杂合缺失携带者,用传统酶切分析SMN基因扩增产物证实MLPA结果准确可靠；4例DiGeorge综合征患者中,3例患者22ql l.2区域为0.5拷贝左右(杂合缺失),缺失基因均包含Tbx1等,用染色体芯片技术分析其中1例患者全基因组拷贝数变异为22q11.2区域的1.3 Mb缺失,结果与MLPA检出的拷贝数变异相符；8例CAH患者中,6例存在21-羟化酶的编码基因(CYP21A2)及相关基因C4B和CYP21A1P的不同程度杂合缺失.结论 MLPA技术作为传统检测拷贝数变异技术的补充,可有效提高相对定量检测SMA、DiGeorge综合征和CAH患者及携带者致病基因拷贝数变异.

CMA技术在胎儿超声心血管异常及DiGeorge综合征的产前诊断应用

目的 染色体微阵列分析技术能在全基因组水平进行遗传分析,尤其对检测染色体组微小缺失、重复等具有突出优势.本研究旨在探讨CMA在胎儿超声心血管异常及DiGeorge综合征诊断中的临床应用.方法 采用SNP全基因组染色体微阵列分析技术(Affymetrix Cytoscan750K芯片)对本院2014至今的204例超声筛查出现心血管异常的胎儿进行检测.并筛出DiGeorge病例以及未有心血管异常的DiGeorge病例进行分析.样本包括产前的羊水、脐血、绒毛、引产组织,并对样本超声心血管异常进行单一心脏异常、多发心脏异常、心脏异常合并心外畸形进行分类.并用chas v3.1软件对结果进行分析.结果 204例心血管异常的样本中,产前诊断样本199例(97.55％),产后样本5例(2.45％).产前产后DiGeorge异常诊断率分别为2.94％(6/204)和20％(1/5).单一心脏结构异常71例(34.80％),多发心血管异常75例(36.76％),心血管异常合并心外异常58例(28.43％);3组染色体微阵列分析技术结果显示DiGeorge异常率分别为0％(0/71)、4％(3/75)和6.89％(4/58).CMA检测出染色体异常的胎儿有37例,异常检出率为18.14％,具有临床意义拷贝变异数变异30例(14.71％),其中非整倍体12例(4例21-三体综合征、3例18-三体综合征、1例13-三体综合征、1例8-三体综合征、2例69,XXX、1例T21 MOS、1例T8 MOS),占总例数的5.88％.7例临床意义未明病例.总的DiGeorge病例有14例,其中204例心血管异常的胎儿标本中,CMA检测出DiGeorge胎儿7例,DiGeorge异常检出率为3.43％,7例均为微缺失.同时有7例不伴有心血管异常的DiGeorge病例,5例为微缺失,2例缺失与重复同时存在,所有检出CNVS均小于5 Mb.结论 先天性心脏病(CHD)与DiGeorge综合征密切相关.与常染色体核型分析技术相比,染色体微阵列分析技术提高了先天性心脏病胎儿微小缺失、重复的检出率,有助于临床风险评估及遗传咨询.因此,对于产前超声提示心血管异常的胎儿,即使染色体核型正常,C MA也可能检出异常,对于产前超声提示心血管系统结构异常的胎儿建议行C MA检查.

部分性DiGeorge异常三例临床特征及分子诊断

目的 探讨3例部分性DiGeorge异常患儿的临床特征和分子诊断方法.方法 分析3例患儿的临床表现和免疫学特征,采用荧光原位杂交(FISH)方法检测染色体22q11.2基因缺失.结果 (1)临床特征:3例患儿均有不同程度的感染病史和先天性心脏病,影像学检查提示胸腺小；2例患儿有明显的低钙血症(分别为1.11 mmol/L和1.22 mmol/L),并伴有惊厥；仅有1例有腭裂,均无明显的面部畸形.(2)免疫学特征:3例患儿均有不同程度的T细胞免疫功能缺陷(T淋巴细胞比例24％ ～43％,绝对值309 ～803个/μl),免疫球蛋白G、A、M水平,B淋巴细胞比例和绝对值均正常.(3)染色体22q11.2基因缺失检测:3例患儿各观察400个细胞,均显示2绿1红的杂交信号,表明存在染色体22q11.2的基因缺失.(4)预后:3例患儿均接受胸腺肽治疗,针对心脏畸形、低钙血症的临床干预,随访4～18个月,均预后良好.结论 部分性DiGeorge异常临床表现多样,对于有先天性心脏病、胸腺小、低钙血症和免疫功能受损的患儿应考虑本病可能.采用FISH方法检测染色体22q11.2基因缺失,可作为准确、快速的诊断手段.胸腺肽治疗结合其他临床干预可能有效改善部分性DiGeorge异常的预后.

DiGeorge综合征继发自身免疫现象长期随诊1例及文献复习

筛查染色体22q11.2缺失综合征在先天性心血管畸形中的意义

染色体22q11.2缺失综合征(22q111DS)又称DiGeorge综合征、腭-心-面综合征,临床表现极具多样性,可累及心血管、免疫系统、面容、内分泌系统,甚至语言发育、精神等多方面.荧光原位杂交能够检测到染色体22q11.2缺失.目前国内对本病认识尚不足,尚未建立规范的临床筛查体系,确诊率亦低.已报道的22q11DS病例中,先天性心血管畸形尤其是圆锥干畸形和主动脉弓畸形发生率很高,也确切.该文拟综述22q11DS,并分析如何在临床工作中从心血管畸形入手早期发现22q11DS,从而早期干预治疗、综合评估、长期随访及遗传咨询,提高患者及后代生活质量.

Tbx1基因和 DiGeorge综合征

Tbx1基因属于T-box基因家族.Tbx1蛋白通过与DNA上的T盒结合调控基因的表达.Tbx1位于人的22q11.2和小鼠的16号染色体.胚胎发育过程中,Tbx1参与了咽弓内胚层的发育和神经嵴细胞的迁移和分化.小鼠和斑马鱼的研究均表明Tbx1的缺失将导致来源于咽弓的结构发育异常.Tbx1基因是DiGeorge综合征重要的候选基因.Shh,Fgf,视黄酸可以对Tbx1基因的功能进行调控.

DiGeorge 综合征伴甲状腺功能亢进1例并文献复习

目的 探讨DiGeorge综合征(DGS)合并甲状腺功能亢进(甲亢)患儿的临床特点,提高对该病的认识.方法 报告1例DGS合并甲亢患儿的症状、辅助检查结果、外周血基因组DNA染色体芯片结果、治疗和随访情况;在中国期刊全文数据库(CNKI)和PubMed中检索DGS合并甲亢患儿的文献,检索时间为建库至2017年5月31日,总结DGS合并甲亢患儿的临床特征及其与遗传学异常的关联.结果 患儿女,12岁,因"1年内抽搐发作2次,发现甲状腺功能异常4月"于2016年12月就诊于浙江大学医学院附属第一医院儿科.患儿有低钙抽搐、甲亢、身材矮小、智力异常、贫血和慢性中耳炎等多系统异常.染色体芯片检测结果显示22q11.21微缺失,缺失2 512 kb,基因组中位置18919095-21431174(hg19),诊断为DGS伴甲亢,予甲巯咪唑片(bid,起始为10 mg,2 d后改为5 mg)和补钙等对症治疗,血钙至正常范围后出院并继续口服甲巯咪唑片(5 mg,qd),出院3、6个月电话随访无抽搐发作.在PubMed中共检索到10篇英文文献报告了17例DGS合并甲亢患儿,病情不一,累及系统较多.结论 DGS临床表现多样,累及系统广泛,易误诊、漏诊和迟诊.对原发性甲状旁腺功能减退患儿,建议行染色体芯片分析并评估甲状腺功能.

法洛四联症合并DiGeorge综合征的临床特征分析

目的：探讨法洛四联症(TOF)合并 DiGeorge综合征(DGS)患儿的临床特征分析。方法回顾性分析2008年1月至2014年10月河南省人民医院和郑州大学第三附属医院715例TOF患儿与DGS相关的临床特征,将715例患儿中明确为有胸腺缺陷的78例分为DGS组,其中男45例,女33例；年龄(9.12±4.35)个月；体质量(7.28±2.34) kg。余637例为非DGS组即NDGS组,其中男387例,女250例；年龄(8.21±5.61)个月；体质量(8.19±3.47) kg。 DGS组基因筛查出10例染色体22q11.2基因缺失患儿,根据这一结果将DGS组分为基因诊断组与临床诊断组。基因诊断组10例,其中男6例,女4例；年龄(8.12±4.15)个月；体质量(6.28±2.74) kg。临床诊断组68例,男39例,女29例；年龄(8.19±4.37)个月；体质量(7.05±2.39) kg。结果 DGS组和NDGS组患儿年龄、体质量、术前肺血管发育情况比较差异无统计学意义(P>0．05),DGS组患儿术前反复肺炎发生率明显高于NDGS组(P<0.001)。 DGS组合并低钙血症、面部畸形的概率高于NDGS组,但差异无统计学意义(P>0.05),且2组T淋巴细胞免疫缺陷比较差异无统计学意义(P>0．05),但DGS组终带机时间和ICU住院时间明显高于NDGS组(P<0.001)。基因诊断组合并低钙血症和面部畸形的概率高于临床诊断组,但差异无统计学意义(P>0.05),且2组在T淋巴细胞免疫缺陷方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论DGS临床表现多样,但细胞免疫缺陷、低钙血症或面部畸形并不是DGS患儿所特有的,故TOF患儿若合并有胸腺缺如或发育不良应考虑本病可能,以有效指导临床干预,终提高患儿长远期的生活质量。

不同临床表型的DiGeorge综合征3例染色体微阵列分析

目的 应用染色体微阵列技术分析3例不同临床表型DiGeorge综合征患儿的遗传学病因.方法 收集整理3例DiGeorge综合征患儿的临床资料,采集患儿的血液样本,按照美国Affymetrix公司提供的全基因组CytoScan HD芯片的标准操作流程,对样本DNA进行染色体微阵列分析,用相关生物信息学数据库对结果进行分析.结果 1.染色体微阵列在3例患儿中均检测到染色体22q11.2的拷贝数变异,3例患儿缺失片段分别为2.5、2.8、2.9 Mb,均涉及13个OMIM基因.2.病例1临床表现为体格和智力发育迟缓;病例2表现为免疫力低下和电解质紊乱等;病例3除表现有免疫力低下、电解质紊乱外,还有先天性心脏病等,3例患儿临床表现结合染色体微阵列结果均确诊为DiGeorge综合征.结论 DiGeorge综合征具有明显的临床异质性,染色体微阵列分析是诊断该类疾病的有力工具,不仅可提供精准的遗传学诊断,且有助于理解该综合征基因型与临床表型的关系,提高临床诊断水平.

DiGeorge综合征3例诊治体会

DiGeorge综合征是比较罕见的人类染色体缺失型先天性遗传病,主要表现为胸腺、甲状旁腺缺如或发育不全和心血管畸形.郑州大学第三附属医院从2005年以来共收治DiGeorge综合征患儿3例,其中2例为完全型,1例为部分型,现将其诊治体会报道如下.

先天性心脏病患儿的免疫功能状态

目的先天性心脏疾病(CHD)患儿易发生感染,有作者认为CHD可能是DiGeorge综合征(DGS)的一部分,CHD患儿对感染的易感性与其存在不同程度的免疫缺陷有关.本文探讨CHD患儿有无免疫功能缺陷,结合文献讨论CHD与DGS的关系.方法通过胸部X片回顾性观察因患肺炎而住院的72例单纯性和34例复杂性CHD新生儿胸腺影的大小,50例同日龄肺炎新生儿作为对照.检测28例学龄前期CHD患儿外周血淋巴细胞亚群、淋巴细胞增殖功能及外周血单个核细胞(PBMC)白细胞介素-4(IL-4)和干扰素-γ(IFN-γ)mRNA表达情况及培养上清中IL-4和IFN-γ水平,血浆IgG、IgA、IgM及C3水平.20例同年龄健康儿童作为对照.结果所有新生儿胸片均可见到胸腺影,单纯性和复杂性CHD新生儿胸腺影大小与肺炎新生儿比较差异均无显著性(P>0.05);学龄前期CHD患儿外周血CD3+,CD4+,CD8+,CD19+及CD16+CD56+T细胞和CD4+/CD8+与对照组差异无显著性(P>0.05);血浆免疫球蛋白及C3水平与对照组比,差异也无显著性(P>0.05);PBMC加植物血凝素(PHA)和脂多糖(LPS)刺激后的每分钟脉冲数、PBMC培养上清中IL-4,IFN-γ水平和mRNA表达与对照组比较差异无显著性(P均>0.05).结论并非所有CHD患儿均伴有胸腺发育不全或免疫功能缺陷,CHD患儿易感染不一定是先天性免疫功能低下的表现.

SNP微阵列检测发育迟缓患儿的基因组拷贝数变异

目的 检测特殊面容、精神运动发育迟缓的患儿基因组拷贝数变异(CNVs)1例,寻找与遗传学相关的致病因素,并探讨SNP微阵列(SNP Array)在分子细胞遗传学诊断中的优越性.方法 应用G显带对患儿及其父母进行核型分析,进一步采用SNP Array对患儿进行CNVs分析,并用荧光原位杂交技术(FISH)对结果进行验证及家系分析.结果 患儿及其父母外周血(G显带核型分析未见异常,SNP Array结果发现患儿22号染色体q11.2位置出现微缺失,FISH验证了SNP Array结果同时发现患儿的微缺失来源于父方.结论 患儿特殊面容、精神运动发育迟缓与22号染色体微缺失相关联,SNP微阵列具有高分辨率和高准确性的优点,是临床遗传学诊断特别是特殊面容、不明原因智力低下患者遗传学诊断的重要技术.

儿童发育障碍相关性疾病

在发育儿科门诊中,经常会遇到一些伴有特殊面容或特殊行为的发育障碍儿童,临床医生可以像掌握唐氏综合症特殊面容那样,通过识别这些发育障碍儿童的特殊面容或行为疑诊为某种疾病.伴有特殊面容或行为的常见发育障碍疾病包括William综合征,Cornelia de Lange综合征,脆性X综合征,Rett综合征,DiGeorge综合征及Prader Willi综合征.对于以多动症为主诉的患儿,应注意William综合征,该病除了有多动的表现之外,还伴有过度活泼,热情,常见的特殊面容有眶周丰满,面颊突出,嘴唇厚,嘴巴宽,人中长,鼻梁扁平.对于语言发育迟缓或构音障碍为主诉的患儿,应注意DiGeorge综合征,DiGeorge综合征除了语言发育迟缓或/和构音障碍以外,还伴有腭咽功能不全,学习障碍,以及小下颌、低耳位和耳廓异常等特殊面容.怀疑William综合征及DiGeorge综合征时需要做MLPA或array-CGH检查,二者分别为7q11.2及22q11.2微缺失.另外,在发育迟缓或矮小的患儿当中,还应注意Cornelia de Iange综合征,该病除了发育迟缓及矮小的表现外,还伴有连眉,弓形眉,睫毛长且弯曲浓密,前额多毛,鼻梁扁平,短鼻、鼻孔前倾,人中长等特殊面容,确诊本病需要做NIPBL基因、SMC1A基因、SMC3基因、RAD21基因及HDAC8基因分析,其中NIPBL基因突变达50％以上.在男性孤独症或智力低下的患儿中,应注意脆性X综合征,该病除了孤独症及智力低下表现,还伴有脸形较长,双耳明显大,前额和下颌突出,嘴大唇厚,高腭弓等特殊面容,确诊需要做FMR-1基因分析.在女性孤独症、发育迟缓或发育倒退的患儿中,应注意Rett综合征,Rett综合征除了有上述表现,还伴有手的刻板动作(绞手、拍手、拍打、咬手、搓手等),确诊需要做MECP2基因分析.在婴幼儿期表现为营养不良、体重不增或发育迟缓以及儿童期表现为肥胖的患儿中,应注意Prader Willi综合征,Prader Willi综合征除了上述表现外,还伴有头颅长、窄脸、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下等典型的特殊面容,该病为父源染色体15qll.2-q13区域印记基因的功能缺陷所致,确诊需要MS-MLPA技术.