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β3 肾上腺素受体在心脏活动调节中的作用
1996年首次发现在人类心室肌组织中存在β3肾上腺素受体(β3-adrenoceptor,β3AR),可以介导负性变力作用.该受体的结构与功能特性明显不同于β1AR和β2AR,这可能有助于深入了解病理情况下,心脏对儿茶酚胺的异常反应规律.心房中也存在β3AR,其作用尚无定论.心室β3AR主要通过抑制型G蛋白(Gi)-内皮型一氧化氮合酶(eNOS)- 一氧化氮(NO)-环-磷酸鸟苷(cGMP)-Ca2+通路介导负性变力作用.心衰时,β3AR表达上调,与其偶联的Gi也上调,由于该受体不易脱敏并易被高浓度儿茶酚胺激活,因此该受体介导的负性变力作用可能参与心衰的病理生理机制.
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β肾上腺素受体的丝裂原活化蛋白激酶信号途径
β肾上腺素受体(β-AR)除了通过经典的信号途径介导细胞生物功能外,还可以激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号途径,活化后的MAPK参与调节多种细胞生物学活动.然而,将β-AR与MAPK信号联系起来的分子机制还需要进一步的研究.
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心力衰竭病人β受体信号相关通路改变
目的探讨心衰病人心肌组织β1、β2、β3受体mRNA表达的变化及其与相关信号通路的关系.方法应用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测24例瓣膜置换术的心衰病人和5例健康对照者心肌组织β1、β2、β3受体mRNA表达.用化学法和放免法测定心肌一氧化氮合酶(NOS)、诱导型NOS(iNOS)、环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的变化.结果心衰时心肌β1受体mRNA表达下调、cAMP生成减少;β3受体上调、NOS活性增加和cGMP生成增多,β1受体下调和β3受体上调均与心衰严重程度有关,β2受体表达无改变.结论心衰时心脏β受体信号通路中包括β受体mRNA、cAMP、cGMP、NOS等多个环节发生改变,且改变程度与心功能相关.
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心脏血管紧张素Ⅱ受体与β肾上腺素受体相关的调节特点
心脏的血管紧张素Ⅱ受体两种亚型(AT1R、AT2R)与β肾上腺素受体两种亚型(β1-AR、β2-AR)之间存在着许多相关的调节特点,本文就近年来这一领域内的研究进展予以综述.
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L型钙通道在LQTl发病机制中作用的实验研究
目的 分析L型钙电流(IcaL)在犬三层心室肌细胞中的特点,探讨其在LQTl发病机制中的作用.方法 成年杂种犬14只,体重13～15 kg,雌雄不拘.分离犬三层心室肌细胞,采用全细胞膜片钳技术记录动作电位(AP)和ICaL,依次用Chromanol 293B(50ìμmoL/L)阻断慢激活延迟整流性钾电流(IKs)模拟LQTl,用异丙肾上腺素(100 nmo/L)激活13肾上腺素受体(β-AR),观察AP和,ICaL的变化.分三层取少量心室肌组织,采用实时定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术,检测各层L型钙通道a1C亚单位的mRNA含量.结果 正常情况下,犬三层心室肌细胞ICaL电流密度差异无统计学意义[外层(4.253±0.782)pA/pF,中层(4.392±0.714)pA/pF,内层(4.182±0.665)pA/pF,P＞0.05],而中层心室肌细胞动作电位时限(APD)较内层和外层的长[外层(721.48±26.59)ms,中层(911.80±31.24)ms,内层(783.52±25.27)ms,P＜0.05];阻断IKs后ICaL电流密度没有变化,而APD均明显延长[(外层(835.21±27.34)ms,中层(1089.21±30.55)ms,内层(830.64±27.12)ms,与阻断IKs前相比,P＜0.05)];β-AR兴奋使三层心室肌细胞ICaL显著增加,且三者变化差异无统计学意义[(外层(5.654±0.756)pA/pF,中层(5.458±0.702)pA/pF,内层(5.600±0.819)pAZpF,P＞0.05].但β-AR兴奋使外层和内层心室肌细胞APD缩短,中层心室肌细胞APD延长,三者变化差异有统计学意义[外层(792.63±26.71)ms,中层(1127.85±32.10)ms,内层(811.32±27.52)ms,P＜0.05].实时定量RT-PCR结果显示,三层心室肌细胞中alC亚单位的mRNA含量差异无统计学意义(外层0.112±0.019,中层0.077±0.018,内层0.109±0.012,P＞0.05).结论 L型钙通道在犬三层心室肌中的分布没有差异,在LQTl模型中,Iso使三层心室肌细胞,ICaL均匀增加,推测ICsL本身没有引起LQTl复极不稳定.
关键词： 心室肌细胞 L型钙电流 慢激活延迟整流性钾电流 β肾上腺素受体 长QT综合征 -
β受体的调节与相关疾病研究进展
β受体分布广泛,介导一系列重要的生理和生化效应.一方面与其激动剂结合产生信息传递物质,引起生物效应,另一方面受体本身又受激动剂体内自身活性物质生理及病理因素的调节.其功能异常与许多疾病如心衰、动脉硬化、高血压等密切相关,其中偶联及脱敏机制近年来已成为研究疾病病因的热点.本文就近年来这方面的研究进展作简要综述.
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β肾上腺素受体拮抗剂对点燃的调控机理
目的研究中枢β肾上腺素受体(β-AR)及其亚型在大鼠点燃模型的调控机理.方法建立大鼠杏仁核电刺激点燃和戊四唑化学性点燃模型,观察β-AR亚型激动剂和拮抗剂对点燃和小鼠大电休克的影响.结果β-AR拮抗剂普萘洛尔明显延缓杏仁核点燃进程;普萘洛尔和β1-AR拮抗剂美托洛尔均能显著抑制杏仁核点燃和化学性点燃;β1-AR激动剂多巴酚丁胺完全逆转普萘洛尔对点燃的抑制作用,β2-AR激动剂特布他林对普萘洛尔抑制作用无明显影响.结论中枢β1-AR参与杏仁核电刺激点燃和戊四唑化学性点燃的抑制作用.
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心力衰竭时心肌β肾上腺素信号通路的变化
心力衰竭是许多心脏疾病的终末阶段,这些心脏疾病包括心肌梗死、高血压、心肌病、先天性心脏病等.心力衰竭的一个显著特点是交感神经系统活性增加,循环中儿茶酚胺增多,心肌β肾上腺素受体(βARs)过度激活,信号通路发生变化.为防止心力衰竭,了解参与βARs信号通路内稳态的分子事件至关重要,现报道如下.
关键词： β肾上腺素受体 G蛋白偶联受体激酶2 钙转运 心力衰竭 -
Beta肾上腺素受体介导的心肌细胞肥大分子机制及相关中药研究进展
心肌肥大主要是以心肌细胞面积增大及心肌细胞基因表达方面的改变为特征,是心肌细胞对外界生理或病理刺激的代偿性适应变化.然而长期处于代偿性肥大阶段可能会使心肌细胞失代偿、收缩功能紊乱而终导致心衰的发生.β肾上腺素受体(βAR)是G蛋白偶联受体(GPCR)超家族成员之一,对心脏功能调节起关键作用,其介导的信号通路参与了心肌细胞肥大过程.近年来,中药对βAR介导的心肌细胞肥大调控的相关报道逐渐增多.因此,对βAR介导的信号通路在心肌肥大过程中的作用及中药对相关信号通路的调节进行综述,以期对后续研究提供参考.
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β肾上腺素对大鼠急性肺动脉梗塞时肺脏水清除率的影响
目的 探讨β肾上腺素对大鼠急性肺动脉栓塞时急性肺损伤的肺脏水清除率的影响.方法 30只SPF级SD大鼠,随机分为对照组、急性肺动脉梗阻4 h和24 h组,每组10只,建立大鼠左肺的急性肺动脉阻塞模型.分别测定左右肺的肺水容量、肺水清除率(AFC),应用β肾上腺素受体激动剂和抑制剂进一步调节发生变化的AFC,Real-time PCR方法测定β2肾上腺受体蛋白mRNA在大鼠肺组织中的表达.结果 急性肺动脉阻塞4 h和24 h组的左肺AFC明显升高,肺动脉阻塞24 h后,肺水容量上升.但保持血液灌流的右肺无明显变化.β肾上腺素激动剂Terbutaline调节阻塞的左肺,各组AFC升高不明显,但β肾上腺素抑制剂propranolol可降低各组已经升高的肺水清除率.Real time PCR证实,4 h组和24 h组左肺β肾上腺素受体的mRNA水平升高.结论 急性肺动脉栓塞可以引起大鼠阻塞肺肺水清除率的变化,在4 h升至顶峰,24 h略有下降.AFC的升高可能与β肾上腺素受体激活有关.
关键词： 肺动脉栓塞 肺水清除率(AFC) 肺水肿 β肾上腺素受体 -
β受体与反激动作用
心力衰竭(心衰)病人应用β受体阻断剂时,大问题是β受体阻断剂的负性变力及变时作用.在引起心衰恶化和明显缓脉情况下,就不能应用β受体阻断剂.β受体阻断剂关键的药理学特性是反激动作用,这种作用就是把与内源性激活无关的受体由活化型转为非活化型.这种现象与β受体阻断剂的"鸟嘌呤核苷酸调节障碍(guanine nucleotide modulatable binding)"现象及β肾上腺素受体的有无上调密切相关.这种作用在美托洛尔显著,而卡维地洛不明显.因此对重症心衰病人,期待应用反激动作用小的β受体阻断剂.
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β肾上腺素受体在舌癌CAL-27细胞系的表达及β受体阻滞剂对其增殖、迁移、侵袭的影响
目的:研究舌癌CAL-27细胞系中β-AR的表达及β受体阻滞剂对其增殖、迁移、侵袭的影响.方法:采用PanCK抗体对培养的正常口腔上皮细胞进行鉴定;免疫组织化学法及qRT-PCR法检测β-AR在舌癌CAL-27细胞的表达;CCK-8法、细胞划痕实验、Transwell法分别检测普萘洛尔及美托洛尔对CAL-27细胞增殖、迁移、侵袭的影响.采用SPSS16.0软件包对数据进行统计学分析.结果:β1-AR、β2-AR在CAL-27细胞的表达均显著高于正常口腔上皮细胞(P＜0.05);β2-AR在CAL-27细胞的mRNA水平表达低于正常口腔上皮细胞而β1-AR表达高于正常口腔上皮细胞;两种药物对CAL-27细胞增殖均有抑制作用,药物浓度＞50 μmol/L时,普萘洛尔抑制增殖的作用更强(P＜0.05);2种药物浓度＞2.5 μmol/L,对CAL-27细胞迁移均有抑制作用,普萘洛尔的抑制作用更强;药物浓度＞1.0 μmol/L,2种药物对CAL-27细胞侵袭均有抑制作用(P＜0.05),普萘洛尔对CAL-27细胞迁移抑制作用更强.结论:在舌癌CAL-27细胞中,β1-AR在mRNA水平的表达高于正常口腔上皮细胞而β2-AR的表达低于正常口腔上皮细胞;低浓度普萘洛尔及美托洛尔对CAL-27细胞的增殖无明显抑制作用,但能抑制CAL-27的迁移和侵袭.
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地黄中的梓醇对β肾上腺素受体cAMP系统的调整作用
目的:本室以往工作已证明地黄的滋阴作用与下调β肾上腺素受体cAMP系统的功能有关,本文探讨地黄中的梓醇是否是地黄滋阴作用的有效活性成分.方法:用溶剂提取结合硅胶低压柱层析法从鲜地黄中提取梓醇单体;用放射免疫法测定甲亢模型小鼠注射异丙基肾上腺素后血浆cAMP的含量变化;观察梓醇有无调整作用.结果:注射异丙后10min,对照组血清cAMP上升到700pmol/ml以上,甲亢组显著高于对照组.自制的梓醇纯度在97%以上,用药6d使甲亢动物cAMP显著降低,剂量为1.56mg/鼠/d和6mg/鼠/d时,分别从(1408±568)pmol/ml和(1491±486)pmol/ml降至(978±283)pmol/ml和(1070±394)pmol/ml(x±s),两种剂量的P值均＜0.05.结论:梓醇能重现地黄水煎剂对β肾上腺素受体cAMP系统的调整作用,有效地下调甲亢动物对异丙的反应,提示梓醇是地黄滋阴作用的有效活性成分.
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梓醇对β肾上腺素受体及M胆碱受体失平衡的双向调节作用
目的 探讨地黄中的梓醇是否为地黄滋阴作用的有效活性成分.方法 用放射配基结合分析单点法,测定甲亢模型小鼠大脑β肾上腺素受体(β受体)密度和自然衰老小鼠大脑M胆碱受体(M受体)密度,并以电迷路法考察自然衰老小鼠行为学的改变.结果 甲亢组脑β受体密度显著高于对照组,分别为(20.9±7.2)和(15.7±5.2)fmol/mg蛋白,梓醇治疗的两组动物显著低于甲亢组,分别为(18.6±7.2)和(18.4±5.6)fmol/mg蛋白(P＜0.05).自然衰老模型组用Y电迷路测得的学习7 d后正确率仅为70%,喂服两种剂量的梓醇8周后,学习7 d后正确率达到90%以上,与老年对照组比较均有显著提高(P＜0.01),与喂服阳性对照药知母皂甙元组正确率相仿.与此同时,老年对照组、知母皂甙元组、小剂量和大剂量梓醇组的脑M受体密度分别为(639±134)、(739±181)、(754±121)和(830±156)fmol/mg蛋白,表明3个用药组与老年对照组比较,均能显著提高脑M受体(P＜0.05).结论 梓醇能重现地黄水煎剂对β肾上腺素受体及M胆碱受体失平衡的双向调节作用,提示梓醇是地黄滋阴作用的有效活性成分.
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氧化应激和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ参与β肾上腺素受体持久激动引起的大鼠心肌肥厚
持久激动β肾上腺素受体(β adrenergic receptor,βAR)可导致病理性心肌肥厚,但其机制尚不明确.本研究观察抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)对异丙肾上腺素(isoproterenol,ISO)诱导的心肌肥厚大鼠的心肌氧化应激水平及钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ (calcium/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ)表达的影响,探讨βAR持久激动诱发心肌肥厚机制中CaMKⅡ和氧化应激的作用.健康雄性Wistar大鼠,随机分成4组:正常对照组(CTRL),ISO处理组(ISO),正常NAC组(CTRL+NAC)和ISO处理+NAC组(ISO+NAC),每组6只.ISO及ISO+NAC组动物每天腹腔注射3 mg/kg ISO,CTRL及CTRL+NAC组腹腔注射相同体积的生理盐水；CTRL+NAC及ISO+NAC组动物每日自由饮用含15 g/L NAC的饮用水.每周用无创动脉血压仪检测鼠尾动脉血压,连续2周；以心重指数(HW/BW)和左心室组织HE染色检测心肌肥厚情况；荧光测定法检测心肌线粒体活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平；Western blot检测左室心肌NADPH氧化酶4(NADPH oxidase 4,NOX4)以及有活性的CaMKⅡ (p-CaMKⅡ/CaMKⅡ)的表达变化.结果显示,与CTRL组相比,ISO组大鼠出现明显的心肌肥厚,心肌线粒体ROS水平升高(P＜0.05),心肌组织NOX4和p-CaMKⅡ的表达均显著增加(分别为CTRL组的1.4倍和1.6倍,P＜0.05); NAC显著改善了ISO诱导的心肌肥厚,降低了ISO诱导的心肌线粒体ROS过度生成(P＜ 0.05 vs ISO),有效抑制了ISO诱发的NOX4及p-CaMKⅡ表达上调(P＜ 0.05 vs ISO); CTRL+NAC组各项指标与CTRL组大鼠无差异；各组动物尾动脉血压亦无显著性差异.上述结果提示,氧化应激和CaMKⅡ在βAR持久兴奋诱发心肌肥厚机制中起重要作用,NAC可以通过抑制心肌细胞线粒体及NADPH氧化酶应激途径降低氧化应激水平,抑制CaMKⅡ激活,从而改善βAR持久激动引起的心肌肥厚.
关键词： 氧化应激 钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ β肾上腺素受体 心肌肥厚 -
心脏β肾上腺素受体及其亚型随年龄而变化
本文采用放射配体结合实验和离体左心房收缩功能实验观察了48周龄和10周龄Wistar大鼠心脏β肾上腺素受体(β-AR)及其亚型的数量和功能的改变.结果表明:(1)心脏β-AR总数量在48周龄大鼠较10周龄大鼠下调约28%,且为β1与β2-AR同等程度下调;(2)48周龄大鼠β-AR及其亚型对异丙肾上腺素的敏感性明显减弱;(3)在10周龄大鼠心脏介导收缩效应以β1-AR的作用为主,而在48周龄大鼠心脏引起收缩效应则是β1-和β2-AR作用相等;(4)心脏β1-和β2-AR同时激动介导左心房正性变力效应时,在10周龄大鼠为两种亚型受体效应的正协同,而48周龄大鼠则为两种亚型受体效应的相加.
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心脏中不同β肾上腺素受体亚型的信号体系及其病理生理意义
生理情况下,β肾上腺素受体(βAR)对心肌收缩和舒张活动起至关重要的作用;病理情况下,长期激动βAR可以诱发心肌细胞肥大、凋亡以及细胞坏死等心肌重塑性活动,从而参与了慢性心衰的发病过程.近十年以来,许多资料表明β1和β2肾上腺素受体亚型(β1AR和β2AR)共存于心脏中,且激动不同信号系统.短时间激动β1AR,使Gs蛋白-腺苷酸环化酶-环苷腺酸-蛋白激酶A(Gs-adenylyl cyclase-cAMP-PKA)信号体系激活并广布于细胞内,而激动β2AR则同时激活Gi蛋白而产生空间及功能局限的cAMP信号;长时间激动β1AR和β2AR则对心肌细胞的命运产生不同影响:β1AR诱导细胞肥大和凋亡,β2AR促使细胞存活.β2AR的心肌保护作用是通过激活Gi蛋白-Gβγ-PI3K-Akt途径介导.但出乎意料,β1AR的心肌肥厚和凋亡效应并不依赖于经典的cAMP/PKA信号途径,而是激活钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMK Ⅱ)途径.用心肌特异性表达βAR亚型的转基因小鼠进行实验,进一步证实不同βAR亚型在调节心肌重塑和功能方面作用各异.βAR亚型作用不同的新观点不仅为β阻滞剂治疗慢性心衰提供了分子和细胞机制的依据,而且提出了选择性β1AR阻滞和β2AR激动联合治疗慢性心衰的新的治疗思路.
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β3肾上腺素受体及血管内皮细胞生长因子在婴幼儿血管瘤组织中的表达
目的 探讨β肾上腺素受体2(β2-AR)及血管内皮细胞生长因子(VEGF)在血管瘤病理发展过程中的意义.方法 收集增生期(＜12个月)血管瘤标本8例及消退期(13～60个月)的血管瘤标本7例,通过免疫组织化学的方法检测不同时期血管瘤组织中β2-AR及VEGF的表达情况,并通过图像分析技术测量平均吸光度值.对定量结果进行单因素方差分析.结果 β2-AR在增生期呈强阳性表达,消退期呈阴性或弱阳性表达.VEGF在增生期呈强阳性表达,消退期呈弱阳性表达.β2-AR和VEGF表达的吸光度值在血管瘤增生期明显高于消退期,差异均有统计学意义(P均＜0.01).结论 β2-AR及VEGF可能参与了血管瘤的发生、发展及消退等病理过程.
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β肾上腺素受体在婴幼儿血管瘤发病机制中作用的探讨
婴幼儿血管瘤是一种常见的先天性良性肿瘤,由于发病机制尚未达成定论,现在的治疗方法均不能达到满意的效果.普萘洛尔治疗血管瘤作用的发现,启发我们以研究β肾上腺素受体为起点,发掘血管瘤发病机制,以助于研发副作用更小、特异性更强的药物.
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羟乙葛根素对β肾上腺素受体的阻断作用
目的 观察异黄酮类化合物羟乙葛根素对肾上腺素受体的作用.方法 分别利用离体家兔血管和离体蛙心观察羟乙葛根素对α,β肾上腺素受体的作用.结果 羟乙葛根素对去甲肾上腺素引起的离体血管的收缩作用影响不明显,但可以使异丙肾上腺素兴奋离体蛙心的张力曲线幅度降低,频率变慢,与普萘洛尔具有相同的作用.结论 羟乙葛根素可阻断β肾上腺素受体,但对α肾上腺素受体作用不明显.
