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复方丹参注射液防治大鼠环孢菌素A慢性肾毒性的实验研究
目的：从基因水平探讨复方丹参注射液防治环孢菌素A(CsA)慢性肾毒性的机理。方法：大鼠灌服CsA及低盐饮食28天，用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)的方法观察肾内转化生长因子-β1(TGF-β1)、肾素的mRNA表达及TGF-β1、Ⅳ型胶原(Collagen Ⅳ)免疫组化的改变，并观察复方丹参注射液对上述改变的影响。结果：CsA能诱导大鼠肾内TGF-β1、肾素mRNA的高表达；并伴有Collagen Ⅳ肾内沉积增加。复方丹参注射液能减轻上述改变。结论：复方丹参注射液对CsA的慢性肾毒性的防治与其减低肾素、TGF-β1mRNA的高表达及减轻肾内Collagen Ⅳ的沉积有关。
关键词： 复方丹参注射液 环孢菌素类 药物毒性 肾 逆转录聚合酶链式反应 -
中老年肾移植患者早期撤除激素的免疫抑制方案研究
目的 评价中老年肾移植患者早期撤除激素的安全性及有效性. 方法 80例中老年肾移植患者随机分为撤激素组39例和常规治疗组41例.所有患者开始均采用环孢素A(CsA)+吗替麦考酚酯(MMF)+泼尼松(Pred)三联免疫抑制方案,Pred开始剂量为20 mg/d,撤激素组Pred逐渐减量(每周减量5 mg),术后1个月停用;常规治疗组Pred 3个月后减量为10 mg/d,6个月后减为5 mg/d维持.MMF、CsA起始用量相同.随访观察患者急性排斥反应(AR)发生率、移植肾功能、人存活率、肾存活率,感染情况、血糖、血压、体质量、血脂等指标. 结果 撤激素组、常规治疗组AR发生率相似(分别为23.1%和19.5%,χ~2=0.15,P>0.05).两组患者1、2、3年人存活率分别为97.4%、94.8%、88.0 0A和97.6%、97.6%、87.8%,差异无统计学意义(χ~2=0.1 7,P>0.05);肾存活率分别为94.9%、88.6%、83.7%和95.1%、91.5%、79.5%,差异无统计学意义(χ~2=0.07,P>0.05). 结论 老年肾移植患者早期撤除激素是可行的.
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细胞因子在心脏移植急性排斥反应中的表达及其作用机理
目的观察同种大鼠心脏移植急性排斥反应中,局部细胞因子网络的变化及其机理. 方法健康雄性Wistar大鼠(受体)和SD大鼠各48只,将接受移植心脏的Wistar大鼠分4组,每组12只.A组:对照组;B组:抗白介素2单克隆抗体(IL-2Mab)组;C组:环孢菌素A(CsA)组;D 组:IL-2Mab加CsA组.4组大鼠分别静脉给予生理盐水、抗白介素2单克隆抗体及口服CsA、静脉给予抗白介素2单克隆抗体加口服CsA,采用改良的移植术式建立移植模型.常规监测排斥反应发生情况.应用RT-PCR的方法于术后第1、3、5、7、9、11、14天动态检测移植物局部细胞因子IL-1β、IL-2、CD25、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、TNFα、IFNγ的表达水平. 结果移植心脏存活时间,A组为(8.3±1.7)d;B组为(29.2±7.1)d;C组为(26.4±5.7)d;D组为(55.0±11.6)d. B、C、D组移植心脏存活时间显著延长,与A组相比,差异有极显著性意义(P＜0.01).存活时间较长的移植心脏的淋巴细胞浸润和心肌坏死的程度比存活时间较短的心脏明显减轻.IL-1β的表达在各组均较高;IL-4、IL-5、IL-6、IL-10的表达水平在移植心脏存活时间较长的组较高;而IL-2、CD25、IFN-γ、TNFα的表达则相对较低;4组相比差异有显著性意义(P＜0.05). 结论细胞因子网络在心脏移植排斥反应中发生了相应的变化,并与干预的因素及移植物存活时间有密切的关系.IL-2Mab、CsA联合用药促使TH1类细胞因子向TH2类细胞因子整体偏离,这种免疫偏离使移植心脏存活时间显著延长.
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几种不同方式治疗红皮病的疗效观察
我科于1996年3月至2002年5月间,采用几种不同的方式治疗红皮病53例,取得了较好的效果,现将有关的资料总结报道如下.
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环孢素A对脱钙骨基质植入物钙离子的影响
目的探讨环孢素A对脱钙骨基质植入物钙离子的影响.方法用40只新西兰大白兔,分4组,每只植入6块脱钙骨制备物(同种或异种脱钙骨).然后,分别肌注含环孢素A的实验液或对照液.记录植入物钙离子含量.结果第4周时,同种脱钙骨实验组植入物的钙含量较对照组增加了34%,但无统计学意义(P＞0.05).异种脱钙骨实验组植入物的钙含量较对照组增加了3倍,有显著差异(P＜0.01).结论环孢素A能使同种脱钙骨植入物钙含量的峰值提前1周出现,能增加异种脱钙骨植入物的钙含量.
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环孢菌素D衍生物PSC 833逆转K562/A02细胞多药耐药的研究
目的证实PSC 833逆转剂的高效性,探讨PSC 833逆转肿瘤细胞多药耐药的机制.方法以人红白血病细胞系K562及其耐药细胞系K562/A02(耐阿霉素)为实验研究对象,采用MTT法检测细胞毒性;直接免疫荧光测定法检测P糖蛋白(P-gp)表达水平;RT-PCR法检测mdr1 mRNA水平;以流式细胞术测定两种细胞系内柔红霉素(DNR)的潴留来反映P-gp的外排功能.结果与K562细胞系相比,K562/A02耐药细胞系mdr1 mRNA及P-gp高表达,DNR潴留减少.1?μmol/L的PSC 833对K562/A02细胞的mdr1 mRNA及P-gp表达水平无明显影响(P>0.05),PSC 833对K562/A02细胞的DNR细胞毒性有剂量依赖性增敏作用,其增敏作用至少是环孢菌素A(CsA)、维拉帕米(Ver)的3倍.PSC 833能增加K562/A02耐药细胞系的DNR潴留.1 μmol/L的PSC 833能使K562/A02细胞内DNR潴留量恢复至K562细胞的100.9%,而10 μmol/L CsA只恢复至K562细胞的86.9%, PSC 833对K562细胞系的DNR细胞毒性及DNR潴留均无明显影响(P>0.05).结论 PSC 833较CsA、Ver逆转活性至少高3～10倍,其逆转K562/A02多药耐药的机制可能是通过抑制P-gp功能,而非直接下调mdr1 mRNA及P-gp水平.
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环孢素A慢性肾毒性及丹参保护作用
目的 探讨环孢素A(CsA)慢性肾毒性的发生机制及丹参对其的保护作用.方法 将雄性大鼠随机分为对照组、模型组及丹参组,分别给予橄榄油、CsA+葡萄糖及CsA+丹参注射液.观察给药前和给药28d后各组大鼠24 h的尿量及肾功能;观察给药28 d后各组大鼠血浆肾素-血管紧张素系统(RAS)及肾脏组织学变化.结果 CsA能诱导肾小球滤过率下降,增加尿中N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)的排泄,血浆肾素活性(PRA)、血管紧张素II(AngⅡ)水平明显升高,导致肾间质纤维化和小动脉病变等;丹参能使血浆PRA、AngⅡ水平减低,并能改善肾脏功能及病理变化;各组之间血浆醛固酮水平无变化.结论 CsA的慢性肾毒性损伤可能与RAS的激活,尤其是与AngⅡ的增加有关;丹参能使血浆PRA、AngⅡ水平降低,对CsA的慢性肾毒性有明显的保护作用.
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环孢素A影响脱钙骨基质诱导成骨的组织学观察
背景:脱钙骨可用于成骨细胞的支架材料,机体组织对脱钙骨有一定的免疫排斥反应.目的:观察环孢素A影响脱钙骨诱导成骨的组织学变化,探讨脱钙骨成为理想的骨移植材料的可行性.设计、时间及地点:随机对照动物实验,于2007-03/2008 04在大连医科大学附属_二院实验中心完成(国家分子生物学三级实验室).材料:用16只新西兰大白兔,分为4组,同种脱钙骨对照组和实验组,异种脱钙骨实验组和对照组,每组4只.环孢素注射液为北京诺华制药有限公司产品.方法:制备脱钙骨,取白兔的脱钙骨命名为同种脱钙骨,取自犬的脱钙骨命名为异种脱钙骨.于兔的脊旁肌肉内植入相应脱钙骨制备物,每侧2处.实验组每人肌注含环孢素A的实验液2 mg/kg,对照组肌注对照液2 mg/kg,共4周.植入物标本进行苏木精-伊红染色,光镜观察.主要观察指标:各组脱钙骨组织学观察结果.结果:同种脱钙骨在所有动物中均引起了骨形成.环孢素A并没有改变同种脱钙骨诱导成骨的形态学.异种脱钙骨对照组在第4周时没有骨或软骨细胞生成.异种脱钙骨环孢素A实验组在第4周时有软骨、骨形成.结论:环孢素A并没有改变同种脱钙骨诱导成骨的形态学.免疫反应抑制了异种脱钙骨的成骨,环孢素A可抵消这种抑制作用,环孢素A可提高异种脱钙骨治疗骨不连或骨缺损的成功率.
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环孢菌素类抑制肿瘤多药耐药的研究进展
肿瘤细胞产生的多药耐药(multidrug resistance,MDR)是影响化学治疗(化疗)疗效的主要原因之一,在MDR细胞膜上常见的变化是P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)过度表达,环孢菌素类化合物作为MDR逆转剂的开发,为提高化疗的疗效、开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路.本文旨在对环孢菌素类化合物的构效关系、逆转MDR的作用机制及其应用作一简要综述.
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环孢素A、甲氨喋呤、霉酚酚酸酯联合抗胸腺细胞球蛋白预防HLA不全相合移植的移植物抗宿主病
目的 评价环孢素A(CsA)+甲氨喋呤(MTX)+霉酚酸酯(MMF)+抗胸腺细胞球蛋白(ATG)四联方案预防人类白细胞抗原(HLA)不全相合移植中的移植物抗宿主病(GVHD)的疗效. 方法 10例白血病和2例骨髓增生异常综合征患者分别接受HLA不全相合造血干细胞移植(HSCT).预处理方案应用Flu+Bu+CTX;HLA1-3个位点不和. 结果 11例患者获得造血重建,急性GVHD(aGVHD)发生率7/11,慢性GVHD(cGVHD)发生率6/10,长随访时间26个月,死亡率4/12. 结论 CsA+MTX+MMF+ATG可有效预防HLA不全相合移植中的GVHD,不影响造血重建,不增加移植相关死亡率和感染率.
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环孢素A的免疫抑制作用及其机理
环孢素A(cyclosporin A,CsA)是一种强效的免疫抑制剂,20世纪80年代以来被广泛地应用于临床器官移植,成为当前主要的免疫抑制剂之一,对其免疫抑制作用的认识也不断深入.
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他克莫司和环孢素A对大鼠肾脏转化生长因子及其受体表达影响的比较
目的比较他克莫司(FK506)和环孢素A(CsA)所致慢性肾毒性大鼠模型肾组织转化生长因子β1(TGF-β1)及其受体(TβRⅠ和TβRⅡ)的表达.方法分别以FK506和CsA灌胃复制大鼠FK506和CsA慢性肾毒性模型,观察大鼠的一般情况,计算肌酐清除率,观察大鼠肾组织病理变化,以免疫组织化学法检测肾组织中TGF-β1、TβRⅠ、TβRⅡ蛋白表达的变化,原位杂交法检测肾组织中TβRⅠ mRNA及TβRⅡmRNA表达的变化.结果 CsA组和FK506组的肾小管、小管间质和入球小动脉均有损伤,但CsA组的损伤明显较FK506组重(P＜0.05).正常对照组大鼠肾组织中仅见少量TGF-β1、TβRⅠ和TβRⅡ表达,CsA组和FK506组的TGF-β1、TβRⅠ和TβRⅡ表达均明显增加,但FK506组稍轻;正常对照组大鼠肾组织中仅见少量TβRⅠ mRNA、TβRⅡmRNA表达,CsA组和FK506组TβRⅠ mRNA、TβRⅡmRNA明显表达,但FK506组较CsA组为轻.结论 FK506的慢性肾毒性弱于CsA,它所诱导的大鼠肾组织中TGF-β1及其受体TβRⅠ和TβRⅡ的表达均低于CsA.
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羟喜树碱和环孢素A对异基因大鼠心脏移植物急性排斥反应的协同抑制作用
目的探讨羟喜树碱(OPT)和环孢素A(CsA)对异基因心脏移植物急性排斥反应的协同抑制作用.方法以纯系SD大鼠为供者,纯系Wistar大鼠为受者,行异体颈部异位心脏移植.40只受者大鼠心脏移植后随机分成4组.A组接受安慰剂.B组接受OPT1.0mg*kg-1*d-1,腹腔注射.E组接受CsA 10mg*kg-1*d-1,导管灌胃.F组联合应用OPT和CsA,方法剂量同B、E组.结果 A组平均存活期为(6.05±0.76)d,B组为(11.45±1.99)d,E组为(14.45±4.85)d,F组有5只大鼠平均存活期为(45.00±19.43)d,另5只大鼠在移植60d后停用OPT和CsA,存活期超过730d,并经试验证明形成特异性免疫耐受.结论 OPT和CsA的联合应用显著降低异基因大鼠心脏移植物急性排斥反应,明显延长心脏移植存活期.
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精氨酸对环孢素A所致睾丸毒性的影响
目的研究精氨酸对环孢素A(CsA)所致睾丸毒性的影响.方法将60只大鼠分为3组.N组:正常对照组;A组:单独使用CsA组;B组:使用CsA+精氨酸组.A、B组大鼠每天腹腔注射给药,连续3周后取血及睾丸组织测定CsA浓度,用流式细胞仪测定睾丸细胞的凋亡数量,按抗精子发生效应积分评定法作生精功能的评价,测定曲细精管直径及作病理学检查.结果 CsA血药浓度,B组显著高于A组(P＜0.05);睾丸组织的CsA浓度,A、B两组差异无显著性.A、B两组大鼠睾丸中精子发生明显障碍,但B组比A组的精子发生障碍要轻(P＜0.05),曲细精管的直径,A、B两组显著小于N组(P＜0.05),但B组大于A组(P＜0.01).睾丸细胞凋亡率A组显著高于B组和N组(P<0.001),而B、N两组间差异无显著性.结论 CsA影响睾丸的生精功能并诱导细胞凋亡;精氨酸能明显提高血中CsA的浓度,降低CsA对睾丸的毒性作用.
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茶多酚减轻环孢素A急性肾毒性的作用及其机理研究
目的探讨茶多酚(TP)减轻环孢素A(CsA)急性肾毒性的作用及其机制.方法按照分组,分别给予大鼠橄榄油、TP、CsA及TP+CsA,给药14*!d后,取血测尿素氮及血、尿肌酐,计算肌酐清除率,以病理评分法记录肾脏损害程度,硫代巴比妥酸法(TBA法)测定大鼠肾组织的脂质过氧化水平,黄嘌呤氧化法测定肾组织超氧化物歧化酶(SOD)的活力,二硫代二硝基苯甲酸(DTNB)比色法测定谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力.结果使用CsA后14*!d,大鼠的肾脏可见明显损害,肌酐清除率明显下降,组织丙二醛(MDA)水平升高,SOD与GSH-Px活性下降;TP具有减轻CsA肾毒性的作用.结论茶多酚能有效地减轻CsA所致的大鼠肾脏毒性,可能与其清除氧自由基、保护肾组织中SOD及GSH-Px活性有关.
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环孢素A对大鼠肾转化生长因子β1、肾素mRNA的影响
目的探讨环孢素A(CsA)慢性肾毒性的发生机理.方法给予进正常饮食或低盐饮食的大鼠灌服CsA 30*!mg*kg-1*d-1,采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)研究CsA对大鼠肾内转化生长因子β1(TGF-β1)及肾素mRNA表达的影响.结果给予CsA的大鼠均有肾内TGF-β1 mRNA、肾素mRNA表达的增加;给予低盐饮食的大鼠这些改变更为明显. 结论 CsA的慢性肾毒性与肾内TGF-β1 mRNA、肾素mRNA表达的增加有关.
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贝那普利防护环孢素A慢性肾毒性的实验研究
目的观察贝那普利对环孢素A(CsA)慢性肾毒性的防护作用。方法将大鼠分为对照组、单纯给CsA组及给CsA和贝那普利组，观察给药后14 d和28 d各组大鼠24 h的尿量及尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)水平，计算内生肌酐清除率及滤过钠排泄分数(FENa)，并对肾组织进行组织学观察和免疫组织化学检测。结果 CsA能诱导肾小球滤过率下降，增加尿中NAG的排泄，导致肾间质纤维化和小动脉病变等；贝那普利能改善上述改变，减低肾内转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达。结论贝那普利对CsA的慢性肾毒性有明显的防护作用。
关键词： 血管紧张素转换酶抑制药 环孢菌素类 药物毒性 肾 大鼠 -
大鼠口服环孢素A慢性肾毒性模型的建立
目的 建立大鼠口服环孢素A(CsA)慢性肾毒性模型.方法 给予进正常盐饮食和低盐饮食的大鼠不同剂量的CsA,观察其肾功能和肾组织形态学的改变.结果 用CsA的大鼠出现尿量增多、内生肌酐清除率下降、尿N-乙酰-?D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)排泄增多等;病理上表现为不同程度的细胞浊肿、空泡变性及灶性分布的间质纤维化和小动脉病变,随CsA剂量的增加,病变呈加重趋势;结合低钠饮食,CsA慢性肾毒性病变明显加重.结论 建立大鼠口服CsA慢性肾毒性模型,给予CsA 30mg·kg-1·d-1共28 d较为合适;钠耗竭是建立此模型的重要条件.
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环孢素A对成骨细胞分化的影响
目的探讨环孢素A(CsA)对原代培养小鼠骨髓间质干细胞(BMSCs)增殖及向成骨细胞分化的影响.方法采用原代培养小鼠BMSCs模型,在培养液中加入不同浓度的CsA以及单独或联合使用左旋精氨酸(L-arginine)后,测定[3H]-甲基胸腺嘧啶([3H]-TdR)掺入率与细胞数,反映细胞增殖情况;测定碱性磷酸酶活性与钙沉积量,反映细胞向成骨细胞分化状态;用一氧化氮(NO)试剂盒测定细胞培养基中NO释放量.结果 CsA呈剂量依赖性(10-6、3×10-6、6×10-6、10-5 mol/L)减少[3H]-TdR掺入率; 抑制细胞增殖;降低细胞碱性磷酸酶活性与钙沉积量;并伴随NO释放量减少.如果同时给予L-arginine(10-4mol/L),可完全逆转CsA(10-6mol/L)的以上作用.结论 CsA可能通过抑制L-arginine/NO通路而阻碍BMSCs增殖及向成骨细胞分化.
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环孢素A导致牙龈增生的调查分析
目的了解服用环孢素A(CsA)的器官移植患者牙龈增生的发生率和影响因素.方法以360例器官移植患者为对象,对其年龄、性别、用药时间、服用药物及口腔卫生等与牙龈增生的关系进行分析.结果 360例患者有106例(29.4%)发生牙龈增生,同时服用钙离子通道阻滞剂类药物与牙龈增生密切相关(P＜0.01),牙菌斑指数和龈沟出血指数与牙龈增生的发生率和严重程度密切相关(P＜0.01).结论同期服用环孢素A和钙离子通道阻滞剂类药物可能使牙龈增生的发生率和严重程度增加.
