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基于谱效关系的朝鲜天南星和东北天南星相似性评价
目的:对天南星药材指纹图谱与抗肿瘤药效进行相关分析,探讨基于主要药效成分的朝鲜天南星与东北天南星化学成分相似性,为朝鲜天南星临床合理应用提供实验数据.方法:采用高效液相色谱法,建立11批不同产地、不同采收期朝鲜天南星与东北天南星药材指纹图谱;采用噻唑蓝(MTT)比色法考察其对人肝癌SMMC-7721细胞的增殖抑制作用;同时采用灰色关联度分析、偏小二乘回归分析方法,对6批朝鲜天南星和5批东北天南星进行谱效相关性分析,找到各自药效贡献较大成分,评价二者相似性.结果:成功建立了11批不同来源天南星药材的指纹图谱,同时验证了不同来源天南星的抗肿瘤药理活性.灰色关联分析结果显示朝鲜天南星与药效关联系数＞0.80的15个成分中有12个与东北天南星一致;偏小二乘回归分析验证了灰色关联分析结果的合理性.综合分析证明,基于主要药效成分的朝鲜天南星与东北天南星具有较好的相似性.结论:本实验以抗肿瘤药效为导向,验证了朝鲜天南星与东北天南星基于化学成分的相似性,为朝鲜天南星作为习用品提供合理依据的同时,也为其质量控制提供实验依据.
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国产盐酸溴己新片溶出度评价
目的:对国产盐酸溴己新片的溶出度进行评价.方法:以原研产品作为参比制剂,以国内6家企业的6批产品作为样品,以4种溶液作为溶出介质,按照<中国药典>2010年版二部盐酸溴己新片项下方法进行溶出曲线测定,计算参比制剂与仿制制剂平均溶出率偏差,同时利用威布尔方程计算关键点Td,T50,T70点的溶出参数.结果:以水为溶出介质时,D样品的溶出曲线均与原研产品具有相似性;以pH 1.2溶液作为溶出介质时,除A样品、B样品和C样品外,其余样品与原研产品的溶出曲线具有相似性;以pH 4.0醋酸盐缓冲液为溶出介质时,除A样品和B样品外,其余样品与原研产品的溶出曲线具有相似性;以pH 6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质时,所有样品在120 min的溶出曲线测定中大溶出度均约为20%.威布尔方程计算结果显示国产盐酸溴己新片的工艺稳定性仍需提高.结论:虽然一些企业生产的盐酸溴己新片与原研产品的溶出行为仍存在差距,但D企业样品的溶出行为与原研产品很接近,说明国内产品的处方工艺水平能够达到与原研产品相当的要求.
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关于单抗生物类似药“质量相似性”的思考
目的 单抗生物类似药是目前国内生物制品中申报临床多的品种.药学研究证实“质量相似性”是其作为“生物类似药”开发的先决条件.如何认识和评价单抗生物类似药的质量相似性,值得工业界和监管方深入研究并广泛讨论.方法 本文介绍了工业界开发单抗生物类药的技术难点,以及国内外质量相似性评价的相关指导原则.分析了目前集中申报品种的质控特点,对标准复核常见意见进行梳理,后对既往此类品种“技术审评未通过”或“发补”原因进行分析.结果与结论 应鼓励研发者采用先进、互补方法深入研究候选药与参比药的质量相似性.审评需审慎对待质量研究中出现的“不相似”问题.通过双方共同努力、有效交流,促进国内单抗生物类似药开发,以缓解国内未满足的临床用药需求.
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伊拉地平缓释片的研制及体外评价
采用聚乙二醇6000为载体制备伊拉地平固体分散体,考察了固体分散体中药物-载体质量比对药物溶出速度的影响.进一步制备了基于药物-载体比1:4的固体分散体的亲水凝胶骨架型缓释片.再以自制缓释片与参比制剂(DynaCirc CR)在0.2％十二烷基二甲基氧化胺溶液中释放曲线的相似因子(f2)为评价指标优化处方.评价了优化缓释片与参比制剂在0.1 mol/L盐酸、pH 4.5和6.8磷酸盐缓冲液、水中释放曲线的相似性,并计算f2值,结果均大于50,说明两种制剂在4种介质中的释放行为相似.并且,3批优化缓释片的体外释放度重现性良好.
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单硝酸异山梨酯缓释胶囊的制备及释药特性评价
采用挤出滚圆法制备单硝酸异山梨酯微丸丸芯,再以流化床技术用乙基纤维素包缓释衣,后装填胶囊得单硝酸异山梨酯缓释胶囊.以原研制剂异乐定为对照,对比二者在水、0.1 mol/L盐酸、pH 4.5乙酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线的相似性.根据得到的相似因子(f2)判定二者的体外释放行为相似.进一步比较自制缓释胶囊和原研制剂在Beagle犬体内的药动学特征.结果显示,两种制剂在Beagle犬体内的tmax、cmax和AUC0→24h均无统计学差异(P＞0.05),自制缓释胶囊的相对生物利用度为102.6％.
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影响奥美沙坦酯片溶出度的关键工艺参数考察
考察了奥美沙坦酯在水、0.1 mol/L盐酸、pH 4.5乙酸盐缓冲液和pH 6.8磷酸盐缓冲液中的饱和溶解度,确定在pH 6.8介质中能满足漏槽条件.采用正交试验考察了奥美沙坦酯片处方工艺中乳糖与微晶纤维素比例、黏合剂浓度、压片压力和原料药粒径对片剂在pH 6.8介质中溶出度的影响.结果显示,原料粒径对溶出度的影响关键,需控制粒径d(0.9)、d(0.5)和d(0.1)小于10.0、3.5、0.6 μm.并且,包衣(增重约2.8％)前后,片剂的溶出行为无明显变化.小试和中试产品在上述4种介质中的溶出曲线与原研制剂(傲坦)相似.
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自制阿托伐他汀钙片与立普妥的体外溶出行为相似性评价
测定了自制阿托伐他汀钙片与立普妥在水、pH l.2盐酸、pH 4.5乙酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液4种溶出介质中的溶出曲线,并进行相似性评价.结果表明,自制片与立普妥在水、pH 4.5乙酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液中,15min时溶出度均达85％以上,在pH 1.2盐酸中相似因子f2为75.1.提示自制阿托伐他汀钙片与立普妥体外溶出行为相似.
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国内外阿那曲唑片溶出曲线相似性评价及采用GastroPlusTM建立体内外相关性模型的研究
目的 建立阿那曲唑片新溶出度检查方法,研究阿那曲唑的溶出行为,评价国内3家片剂产品与原研片溶出曲线的相似性;并建立体内外相关性模型,预测口服阿那曲唑片的药动学参数,评价其生物等效性.方法 新溶出度检查方法:桨法,50 r.min-1,溶出介质为水900 mL,30 min取样,HPLC测定,限度为标示量的80％.通过GastroPlusTM软件,结合体外溶出实验结果,建立体内外相关性模型.结果 新建立的溶出度检查方法在0.22～1.10 μg.mE-1内与峰面积呈良好的线性关系,平均回收率为99.3％(RSD=0.8％,n=9).国内3家制药公司产品与原研样品在4种溶出介质中的溶出曲线均相似.溶出曲线与软件模拟的体内行为非常相似,吻合度较高.结论 采用浆法,转速为50 r.min-1,能有效的控制本品的质量.通过体内外相关性的分析,可见建立的体外溶出方法能较好地体现阿那曲唑片在体内的溶出行为.
关键词： 阿那曲唑片 溶出度 溶出曲线 相似性评价 GastroPlusTM -
非模型依赖多变量置信区间法用于药品体外溶出评价的探讨
目的 在口服固体制剂仿制药体外溶出相似性评价研究中,针对批内溶出量相对标准偏差(RSD)较大、无法满足相似因子(f2)法适用条件的情况,验证非模型依赖多变量置信区间法在溶出曲线相似性评价中的使用区别.方法 参考FDA和CFDA发布的《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》,使用两种不同的非模型依赖多变量置信区间法,即Bootstrap统计验证方法(BS)和Mahalanobis distance多变量分析法(MD)对模拟的参比制剂与仿制制剂溶出数据相似性进行评价.结果 利用BS法得出仿制批与参比批的f2预期值(f2*)=59.965,大于50.MD法得到参比批次间多变量统计矩大值是1.559 4,并将其确定为相似性限度,仿制批与参比批多变量置信区间90％上限为2.656 7,大于相似限度.结论 采用BS法评价体外溶出具备相似性,而采用MD评价方法则不具备相似性.因此,对于同一组数据,选用不同的评价方式可能会得出不同的结论.
