首页 > 文献资料
-
对参比制剂的确立和品质的客观解读
概要:在现今仿制药研发与品质评价中都将涉及到对参比制剂的测定.由此引申出如何确立参比制剂、科学看待参比制剂质量、正确评估参比制剂品质,从而为仿制制剂的研发指明方向等一系列事宜.本文就此进行了阐述与讨论.
-
国产酒石酸美托洛尔片的溶出度质量评价
目的：通过考察国内7家不同生产企业的酒石酸美托洛尔片与参比制剂（商品名：倍他洛克 TM）的体外溶出情况评价药品质量。方法：参照日本《药品品质再评价工程拟定流程》中对溶出度试验条件的规定，分别考察不同厂家的酒石酸美托洛尔片在水、pH 1.2的氯化钠盐酸溶液、pH 4.0的醋酸盐缓冲液及pH 6.8的磷酸盐缓冲液4种介质中的体外溶出行为，溶出方法为浆法，转速为50 r·min-1。采用相似因子法比较7家企业的酒石酸美托洛尔片与参比制剂溶出行为的差异。结果：7家企业酒石酸美托洛尔片的溶出行为存在较大差异，C、F、G企业样品在4种溶出介质中的f2值均小于50，溶出曲线与参比制剂不相似。结论：国内某些生产企业的酒石酸美托洛尔片与参比制剂的溶出行为有显著差异，仿制药品的质量应予以关注。
-
基于一致性评价导向的国家基本药物口服制剂信息集萃
初步整理了国家基本药物口服制剂信息,包括药物疾病分类、中英文通用名、剂型、规格、国产批文数量、原研公司、原研商品名、原研剂型、原研规格、BCS分类等,旨在为仿制药一致性评价工作提供借鉴.
-
评价国产利福平胶囊与参比制剂体外溶出一致性研究
评价国产利福平胶囊与参比制剂质量的一致性.参照《中华人民共和国药典》(2015版)对国产利福平胶囊与参比制剂的含量和有关物质进行考察,同时通过预实验与方法学验证确立溶出曲线测定基本方案,分别在pH 1.2盐酸溶液、pH 4.0磷酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液与纯水4种溶出介质中比较国产利福平胶囊与参比制剂间溶出曲线的相似性.结果显示,国产利福平胶囊与参比制剂的含量和有关物质均符合《中华人民共和国药典》(2015版)标准规定,但杂质谱结果显示国产利福平胶囊的杂质较少,特别是醌式利福平的含量远小于参比制剂;国产利福平胶囊与参比制剂体外溶出行为不一致,建议采用生物等效性试验对国产利福平胶囊与参比制剂的一致性进行进一步评价.
-
帕博西尼胶囊的制备及体外溶出评价
目的 筛选帕博西尼胶囊处方.方法 以帕博西尼胶囊的体外溶出曲线为考察指标,调节帕博西尼胶囊的填充剂比例、崩解剂用量及厂家、原料药粒度,确定帕博西尼胶囊优处方.结果 终确定帕博西尼胶囊内容物:微晶纤维素PH102/无水直压乳糖为1:4,台湾永日化学的羧甲淀粉钠为6.00％,原料药粒度D90为12.00～18.00μm.单剂量处方:帕博西尼125.00 mg,无水直压乳糖231.20 mg,微晶纤维素PH10257.80 mg,羧甲淀粉钠27.00 mg,二氧化硅4.50 mg,硬脂酸镁4.50 mg.自制制剂和参比制剂在四种溶出介质中的溶出曲线均一致.结论 筛选的帕博西尼胶囊处方可行.
-
以尿钙排泄量为效应指标评价枸橼酸氢钾钠颗粒人体生物等效性
目的：以24 h 尿液钙离子累计排泄量为指标，比较国产和进口枸橼酸氢钾钠颗粒剂的生物等效性。方法36名男性健康志愿者按自身交叉设计，随机口服枸橼酸氢钾钠颗粒剂的受试制剂（国产）或参比制剂（进口）5.0 g，（洗脱期7 d）。分别收集给药前（空白）和给药后0~2、2~4、4~6、6~8、8~10，10~12、12~24 h 的尿液，记录尿量，采用原子吸收分光光度法测定尿液钙离子浓度，计算给药前、后24 h 尿液钙累积排泄量。结果受试制剂给药前、后24 h 尿钙累积排泄量为（128.47±76.45）mg 和（163.53±81.28）mg；参比制剂给药前、后24 h 尿钙累积排泄量为（128.34±59.55）mg 和（179.65±103.96）mg。给予受试制剂和参比制剂后24 h 尿钙排泄量分别比用药前增加（35.06±61.26）mg 和（51.31±73.18）mg，两制剂间没有显著性差异（P ﹥0.05）。结论国产和进口枸橼酸氢钾钠颗粒剂具有生物等效性，尿液钙离子累计排泄量可用于国产和进口枸橼酸氢钾钠颗粒剂生物等效性评价。
-
地红霉素肠溶片处方筛选
目的:筛选体外溶出曲线与参比制剂相似的地红霉素肠溶片处方.方法:以溶出曲线作为筛选指标,采用正交试验和单因素法设计处方筛选试验.结果:地红霉素肠溶片处方中,片芯处方为每片含地红霉素250 mg、微晶纤维199.6 mg、低取代羟丙甲纤维13 mg、交联羧甲纤维素钠10 mg、羧甲淀粉钠12 mg、碳酸镁250 mg、硬脂酸镁12 mg,隔离层增重为4.5％,肠溶层增重为6.5％.结论:筛选得到的地红霉素肠溶片,体外溶出曲线与参比制剂相似,处方工艺重现性好.
-
非参数模型：药物体内释放／溶出与（或）表观吸收速率估计的理论研究
目的：建立基于概率论的估算药物体内释放/溶出与（或）表观吸收速率的非参数随机性模型（NPSM ），并探讨 NPSM与基于线性时不变系统输入-输出原理的非参数确定性模型（NPDM ）的相互关系。方法：药物分子从给药部位释放/溶出与（或）表观吸收或直接输入血液循环及从血液循环处置的过程为相互独立的随机过程。同一药物的受试制剂（TP）总驻留时间（TTP）与参比制剂（RP）总驻留时间（TRP）之差为随机变量即 TP释放/溶出与（或）表观吸收所需时间（T），将非负、独立且连续型随机变量 T 和TRP定义在同一概率空间，则（T ，TRP）为2维随机向量。设 TTP和 TRP分别服从可直接由 TP和 RP药时数据求得分布函数或概率密度函数的数值解的某一未知概率分布，从而有积分方程即药物体内释放/溶出与（或）表观吸收的速率估算的 NPSM 。结果：NPSM 与 NPDM 可相互转化，结果一致。结论：NPSM 用于药物体内释放/溶出与（或）表观吸收动力学研究有一定理论意义。可从随机性与确定性两方面认识药时曲线下面积。
-
一室模型药物体内释放(溶出)速率估计的半参数随机模型
目的:为药物体内释放(溶出)动力学研究提供一种半参数随机模型.方法:在生物药剂学意义上,同一药物的受试制剂(test preparation,TP)与参比制剂(reference preparation,RP)的纯吸收及处置过程相同,所需时间相等.将TP总驻留时间(Th)视为TP体内释放(溶出)时间(Tf)与RP总驻留时间(Tg)之和,Tf与Tg相互独立,Th、Tf及Tg均为非负且连续型随机变量.对TP:假设Tf概率分布未知,故Th亦服从由一次血管外给药后的血药浓度-时间数据用数值方法求得的概率密度函数(PDF)的数值解的某一未知概率分布(非参数模型).对RP:由于无释放(溶出)过程或释放(溶出)过程可忽略不计(相对于TP),故假设药动学呈一室模型分布、一级吸收(速率常数为Ka)与一级消除(速率常数为K)特征,即吸收时间与消除时间均服从指数分布,则Tg的PDF为{Ka K /(Ka - K){[exp(-Kt) - exp(-Ka t)]}(参数模型).根据卷积公式,得卷积型Volterra积分方程,运用数值反卷积分法求解,得到TP体内各时间段平均释放(溶出)速率值.结果:半参数随机模型可估计出TP体内释放(溶出)速率、TP的PDF之数值解及RP的PDF的函数结构与参数估计值.结论:半参数随机模型可用于体内药物释放(溶出)与(或)吸收动力学研究.
-
两室模型药物体内释放(溶出)速率估算的半参数随机模型
目的:为两室模型药物体内释放(溶出)速率估计提供一种半参数随机模型.方法:在生物药剂学意义上,同一药物的受试制剂(test preparation,TP)与参比制剂(reference preparation,RP)的纯吸收及处置过程相同,所需时间相等.将TP总驻留时间(Th)视为TP体内释放(溶出)时间(Tf)与RP总驻留时间(Tg)之和,Tf与Tg相互独立,Th、Tf及Tg均为非负且连续型随机变量.对TP:假设Tf概率分布未知,故Th亦服从由一次血管外给药后的血药浓度-时间数据用数值方法求得的概率密度函数(PDF)的数值解的某一未知概率分布(非参数模型).对RP:由于无释放(溶出)过程或释放(溶出)过程可忽略不计(相对于TP),故假设药动学呈两室模型分布、一级动力学吸收、室间转运与消除特征,则可推导出Tg的PDF公式(参数模型).根据卷积公式,得卷积型Volterra积分方程,运用数值反卷积分法求解,得到TP体内各时间间隔平均释放(溶出)速率值.结果:半参数随机模型可估计出TP体内释放(溶出)速率、TP的PDF之数值解及RP的PDF的函数形式与参数估计值.结论:半参数随机模型可用于两室模型药物体内释放(溶出)动力学研究.
-
自制依普黄酮片与参比制剂的体外溶出行为一致性评价
目的 建立自制依普黄酮片溶出度测定方法,并与原研制剂进行溶出曲线比较,评价两者体外溶出行为的一致性.方法 筛选溶出度试验参数,采用紫外-可见分光光度法在300 nm波长处测定吸光度并计算溶出度;测定自制依普黄酮片与参比制剂(OSTEN)在含2％十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液、含2％SDS的pH=4.5乙酸盐缓冲液、含2％SDS的pH=6.8磷酸盐缓冲液、含2％SDS的0.1mol·L-1盐酸溶液4种溶出介质中的溶出曲线,并进行一致性评价.结果 自制片与参比制剂在上述4种溶出介质中的相似因子分别为74.57(水,2％SDS)、71.03(pH=4.5乙酸盐缓冲液,2％SDS)、74.83(pH=6.8磷酸盐缓冲液,2％SDS)、70.34(0.1 mol·L-1盐酸,2％SDS),且全部有效点的AV值均≤15.0.提示自制依普黄酮片与参比制剂体外溶出行为相似.结论 建立的溶出度试验方法专属性强、灵敏、简便,能有效控制依普黄酮片的质量;自制依普黄酮片与参比制剂的体外溶出行为一致.
-
国内外仿制药一致性评价的研究及监管要求
仿制药一致性评价是药品注册整体改革中的核心环节,本文结合我国、日本与美国的仿制药一致性评价研究要求和监管法规,比较分析了评价对象的选择,概述参比制剂的选择和确定,比较了评价方法的不同,并综述了各国生物等效性豁免的政策,以供我国仿制药有关企业和监管部门参考,此次仿制药质量一致性评价为建立我国药品参比制剂目录提供了契机,为整体提升中国仿制药质量提供一次历史性机遇.
-
地红霉素肠溶片释放度的测定
目的：建立地红霉素肠溶片释放度的测定方法，测定自制制剂的释放度。方法：转篮法，900 mL pH6．8磷酸缓冲液，100 r／min，硫酸（75→100）显色，482nm测定地红霉素肠溶片的释放度，并与参比制剂比较。结果：20分钟时释放度101．4％。结论：转篮法、硫酸（75→100）显色的方法简便、准确测定地红霉素肠溶片释放度。自制制剂与参比制剂释放过程一致。
-
《中国上市药品目录集》建设框架下标准制剂研究与建议
目的 探究当前中国《上市药品目录集》中标准制剂政策的现状及存在的问题,并为完善细化我国标准制剂规定提供可操作性建议.方法 采用文献分析法梳理标准制剂的定义、设置的原因、发挥的功能、与参比制剂区别;研究美国食品药品监管局对标准制剂的指定规则、异议程序、保障措施规定;同时利用简单的数据统计,分析我国现阶段标准制剂的政策现状.结果 美国标准制剂政策较为完备;我国现阶段标准制剂政策存在的问题有:部分药品品种未指定标准制剂、未区分与参比制剂功能区分、未厘清指定原则、未细化异议程序、未落实保障措施.结论 我国标准制剂政策,应当加强与参比制剂的功能区分、明确指定原则、建立异议程序、尽快落实指定.
-
不同厂家比沙可啶肠溶片仿制制剂与参比制剂溶出曲线的相似性评价
目的:考察比沙可啶肠溶片不同仿制制剂与参比制剂在多种溶出介质中溶出曲线的相似性,为其仿制制剂的生产工艺和内在质量提升提供参考.方法:采用桨法,转速75 r/min,分别以1000 mL的含2%十二烷基硫酸钠的pH 6.0磷酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、水为溶出介质进行溶出试验,采用高效液相色谱法测定比沙可啶肠溶片3种仿制制剂与参比制剂中主成分在不同时间点的平均累积溶出度,并绘制溶出曲线,进而采用相似因子(f2)法评价其溶出曲线的相似性.结果:参比制剂在3种溶出介质中的溶出曲线基本一致;3个厂家生产的仿制制剂中有1种与参比制剂溶出曲线的f2≥50,即具有相似性.结论:不同厂家生产的比沙可啶肠溶片仿制制剂质量存在明显差异,其在生产工艺和内在质量上有待提高.有必要加强对仿制制剂溶出曲线的实时监控,确保药品质量的可控性.
-
自制盐酸普罗帕酮片与参比制剂溶出度的一致性评价
目的 评价自制盐酸普罗帕酮片与参比制剂的体外溶出度一致性.方法 采用紫外-可见分光光度法测定盐酸普罗帕酮片吸光度值,以磷酸盐缓冲液(pH 6.8)、0.1 mol·L-1盐酸溶液(pH 1.2)、醋酸盐缓冲液(pH 4.0)和水为溶出介质,溶出介质体积为1000 mL,转速为75 r·min-1,分别考察自制盐酸普罗帕酮片与参比制剂的溶出度曲线,并通过计算相似因子来评价其相似性.结果 盐酸普罗帕酮质量浓度在0.5～60μg·mL-1范围与吸光度值呈良好的线性关系;精密度、稳定性、重复性和回收率均符合要求.在4种溶出介质中,3批自制盐酸普罗帕酮片与参比制剂溶出曲线的f 2在60～80之间.结论 自制盐酸普罗帕酮片与参比制剂的体外溶出曲线具有相似性,故其质量一致性较好.
-
仿制药一致性评价中苯海拉明参比制剂的遴选
仿制药一致性评价工作是当前及今后一段时期医药行业和各级药品监管部门的重点,而参比制剂的遴选是仿制药一致性评价工作的起点、关键和限速步骤,严重影响着一致性评价的方向和进展.作者参与国家食品药品监督管理总局仿制药一致性评价办公室“参比制剂遴选项目组”的工作,现以原料药“苯海拉明”为例,采用各种网络信息手段,检索本品原研信息、美日参比制剂信息及欧洲上市情况,根据我国参比制剂遴选原则,推荐盐酸苯海拉明片25 mg规格参比制剂为持证商Johnson&Johnson Consumer Inc.,McNeil Consumer Healthcare Division,美国上市的同剂型规格制剂.在此基础上,总结原研及参比制剂等相关信息的具体检索途径,为仿制药一致性评价中参比制剂的遴选提供借鉴和参考.
-
具有区分力的罗红霉素片体外溶出度方法研究
目的 研究罗红霉素片的溶出行为,确定有区分力的溶出度检查方法.方法 考察罗红霉素在不同pH溶液中的稳定性及溶解度,测定不同处方自研制剂与参比制剂在4种不同溶出介质中的溶出度,绘制溶出曲线,用相似因子法进行拟合.结果 罗红霉素在pH6.8和7.4磷酸盐缓冲液中8h内稳定性较好,自研制剂A与参比制剂在4种溶出介质中的溶出曲线均具有较好的相似性,自研制剂B与参比制剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线不相似.结论 以pH 6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质,采用浆法测定,75 r/min对本品溶出具有较好的区分力,可为本品的质量控制和一致性评价提供参考.
-
异烟肼片体外溶出度测定方法的建立及溶出曲线评价
目的 建立异烟肼片体外溶出度HPLC检测方法及溶出曲线评价.方法 溶出度试验采用桨法,转速50 r/min;以pH1.2盐酸缓冲液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水900 mL为溶出介质;HPLC法测定溶出量.结果 异烟肼在0.198 1～0.9904 μg线性良好(r=0.999 3),平均回收率为100.2％;精密度、重复性、专属性均良好.在测定的16家企业中,有4家企业水中溶出曲线与参比制剂山德士异烟肼片不相似.结论 HPLC测定方法简单方便,提高了异烟肼溶出量测定的准确性和专属性;溶出方法具有较强的区分力,该溶出度测定方法可用于异烟肼片溶出曲线的测定.
-
一致性评价产品目录在美国、日本和WHO的参比制剂概况
目的 为我国仿制药参比制剂目录的建立提供借鉴和参考.方法 简要介绍国内外参比制剂的选择要求,以《2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录》为基础,汇总了世界卫生组织(WHO)、美国橙皮书、日本橙皮书、国家食品药品监督管理总局(CFDA)等数据库的参比制剂信息,并对289个待评价品种的参比制剂概况进行总结.结果 289个参与一致性评价的品种中与国外参比制剂剂型规格均匹配的有126个,与国外的参比制剂的剂型或规格存在差异的有49个,国外没有明确参比制剂的有89个.结论 由于匹配的参比制剂数目较少,参比制剂的选择难度较大,因此政府要建立科学有效的评价指标,相关企业也要主动选择参比制剂,主动进行对比研究,尽快推动参比制剂目录的确定.
