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快速性心律失常“孤儿药”应用现状
根据美国国立卫生研究院( NIH)和欧洲组织目前统计,全球约有130余种心血管罕见病,包括Brugada 综合征、长QT综合征、短QT 综合征、Ebstein畸形、致心律失常性右心室心肌病、糖原累积症、儿茶酚胺敏感性多形室性心动过速( catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia , CPVT )等,绝大多数是遗传性疾病,易发生遗传性室性心律失常,猝死率极高。其预防、诊疗药物因市场需求少、临床研发成本高,极少被制药公司关注,因而被形象地称为“孤儿药”( or-phan drug )。“孤儿药”的研发和生产受到了极大阻碍,许多罕见病患者无药可医。甚至一些在国外被广泛用于治疗常见心血管疾病的一线基本药物,在我国却由于各种原因沦为“中国特色孤儿药”且引进困难,致使我国心血管领域“孤儿药”匮乏形势格外严峻。这种严重的供需矛盾和中外差别已成为一个关系我国国民健康的重大问题。下面就快速性心律失常“孤儿药”的应用现状作一综述。
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遗传性心房颤动研究现状与进展
心房颤动(房颤)是临床常见的心律失常,随着年龄的增高,患病率可高达9%,在美国约有510万房颤患者.加拿大2001年健康统计资料提示1980年至2000年房颤的年发病率从3.03‰增加为3.68‰.房颤患病率从50~60岁年龄组约为0.5%上升至80岁以上年龄组的8.8%[1].房颤促发/加剧心力衰竭,引起脑卒中(在美国15% ~ 25%脑卒中与房颤有关),致残率和死亡率高,成为严重危害人群健康的心血管“流行病”.至今,房颤的治疗仍是一个巨大的挑战.近年,国内众多专家多次呼吁加强对房颤的研究[2].以往人们并不认为房颤是遗传性疾病.随着分子生物学、分子遗传学及研究工具和方法学的长足发展,遗传性房颤逐渐引起了广泛的兴趣与重视.近年流行病学资料提示遗传性房颤远比人们预想的多,深入展开对遗传性房颤的研究有助于我们加深对房颤病理生理学的理解,提高房颤风险的预测,改善房颤的预防和治疗,具有重要价值.为此,我们将近年国内外遗传性房颤研究的若干问题和进展加以整理,并对其临床意义进行初步探讨.
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KCNQ1单一杂合突变导致Jervell-Lange-Nielsen综合征
目的 Jervell-Lange-Nielsen综合征(JLNS)是一种罕见的遗传性心脏、听觉异常综合征.表现为感觉神经性耳聋、QT间期延长、异常T波和室性心动过速,大多为常染色体隐性遗传.报道对一个JLNS家系KCNQ1基因扫描及发现其突变形式.方法该家系成员共13例,经仔细询问病史、体格检查、做同步12导联心电图、超声心动图,采集静脉血标本,提取基因组DNA.PCR扩增KCNQ1 基因各外显子及相邻内含子部分序列,直接测序分析筛查基因突变点. 结果发现家系中6例KCNQ1发生单一杂合突变,第917个核苷酸G变为T,导致代表甘氨酸残基的第306密码子突变为缬氨酸残基(G306V),家系中正常人和50例正常对照无此突变.结论首次发现KCNQ1单一杂合突变导致JLNS,提示不仅KCNQ1纯合突变和复合杂合突变能够导致JLNS,而且KCNQ1单一杂合突变也可以导致JLNS.
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相同基因型而不同表现型的PRKAG2基因突变一家系报道
目的 位于7号染色体上的腺苷-磷酸激活的蛋白激酶γ2调节亚单位基因(PRKAG2基因)调节代谢通路.报道一个具有PRKAG2基因突变而临床表现型不同的家系.方法 使用DNA直接测序法,对一个具有多种形式心律失常的患者家系(13例患者)进行PRKAG2外显子及外显子和内含子拼接部位序列筛查寻找基因突变.结果 心电图显示患者家系存在窦性心动过缓、短PR间期、完全性右束支传导阻滞、房室传导阻滞和房性心动过速.其中3例患者在年轻时发生猝死,没有1例有预激综合征(预激)表现,只有1例有心肌肥厚.DNA测序结果显示,该家系所有患者皆有一个PRKAG2错义突变(R302Q).这个基因突变以前曾描述并与预激和左室肥厚有关.结论 PRKAG2基因突变不仅导致预激而且与多种临床表现型有关.完全性右束支传导阻滞、窦性心动过缓、短PR间期应该高度怀疑有PRKAG2基因突变的可能.
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致心律失常性右室心肌病七个家系调查
目的调查致心律失常性右室心肌病(ARVC)家系,提供国人ARVC的遗传学资料及家系成员的患病情况.方法调查就诊16例ARVC患者的家族史,包括询问家系成员病史,做心脏检查.根据欧洲心脏病协会的诊断标准作出诊断.结果16例患者中7例有家族史(44%),该7个家系中查出ARVC患者31例,平均年龄(38.9±15.0)岁.所有家系均表现为显性遗传.除先证者外,家系患者有症状者占19%.每个家系各有发病特点.右胸导联QRS波后部切迹在家系患者中多见.家系患者心室晚电位阳性者占74%.超声心动图显示3个家系的所有22例患者都有右室肌小梁增粗.右室的变化多集中于发育不全三角.病变部位室壁变薄伴有室壁瘤样收缩期膨出及运动障碍相当多见.病变严重者,右房、右室普遍扩大.结论国人ARVC多为显性遗传,有遗传异质性,临床表现复杂,多见于青壮年.
关键词: 心律失常性右心室发育不良 遗传性疾病 -
儿茶酚胺敏感多形性室性心动过速的临床与基因学研究进展
儿茶酚胺敏感多形性室性心动过速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia,CPVT)又称儿茶酚胺依赖型多形性或家族性多形性室性心动过速(VT),多发生于心脏结构及QT间期正常的儿童和年轻人,以运动或情绪激动时出现双向或多形性VT、导致晕厥和猝死为特征.CPVT为一种遗传性疾病,依据致病基因不同分为两种类型:(1)CPVT1:常染色体显性遗传,编码利罗丁受体2(ryanodine receptor 2,RyB2)基因突变所致;(2)CPVT2:常染色体隐性遗传,编码肌集钙蛋白2(calsequestrin2,CASQ2)基因突变所致.
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短QT综合征的研究进展
遗传性心律失常综合征是伴有恶性室性心律失常和猝死而心脏结构正常的一组基因遗传性疾病[1].除QT延长综合征(LQTS)外,近年发现的Brugada综合征、家族性传导性疾病、新生儿猝死综合征、家族性心房颤动(房颤)等也属于这类疾病.分子遗传学已证实了这些疾病的一些致病基因,SCN5A(心脏钠离子通道a亚单位)功能丧失可导致Brugada综合征、家族性传导性疾病和新生儿猝死综合征[2-4];而SCN5A功能获得,可引起3型LQTS [5];KVLQT1离子通道功能丧失,导致2型LQTS [6].2000年Gussak等[7]首次提出短QT综合征(short QT syndrome,SQTS)的诊断,随后Gaita等[8]报告两个SQTS家系.近Brugada和洪葵等进一步证实了HERG(也称为KCNH2)功能获得是其原因之一[9].
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致动脉粥样硬化性血脂异常症的分子遗传学
动脉粥样硬化性心脑血管疾病是严重危害人类健康的主要疾病,在其诸多的危险因素中血脂异常症是一个重要的危险因素.临床工作中所见的大多数血脂异常症具有复杂的病因机制,为多个基因之间或多个基因与环境因素之间相互作用的结果,难以确切说明某种血脂异常症是遗传性疾病或遗传易感性疾病.随着分子遗传学的研究深入,对血脂异常症的遗传病因学,特别是单基因遗传性血脂异常症的病理机制有了更为确切的了解.虽然这些具有明确的遗传背景的家族性血脂异常症在临床上并不十分常见,但多数具有较强的致动脉粥样硬化性,提高认识、加强诊断、减少误诊率在临床工作中很重要.
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重视经皮心室间隔心肌消融术的安全性
肥厚型心肌病(HCM)是一种相对常见的遗传性疾病,表现为非全身或心脏因素引起的心室肥厚,估计全国约有100余万HCM患者.近年来,通过经皮心室间隔心肌消融术(PTSMA)治疗有症状的梗阻性HCM患者,可以减轻患者症状、改善机能和生活质量.随着PTSMA例数的增长,其安全性日益受到广泛关注.
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降压药的联合应用
一、有的放矢谈到疾病治疗就应寻找其病因,有的放矢是有效的,如传染病和单基因遗传性疾病(如LiddleSyndrome,糖皮质类固醇可抑制性醛固酮增多症等)原发性高血压(EH)是一种复杂表型(Complex Phenotype),是由多个基因和环境因素影响综合所致的遗传性疾病.
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短QT综合征的研究进展
现有的研究表明,短QT综合征是一种单基因突变引起心肌离子通道功能异常而导致恶性心律失常的家族性遗传性疾病.临床上,短QT综合征以QT间期和心室或心房有效不应期(effective refractory period, ERP)明显缩短、胸导联T波对称性高尖、心脏结构无明显异常、阵发性心房颤动(AF)、室性心动过速(VT)或心室颤动(VF)、晕厥的反复发作和心脏性猝死为特征,是2000年以来才被逐渐正确认识并引起广泛关注的一种新的、有高度猝死危险的综合征[1-3].
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大规模平行测序在临床分子诊断应用中的数据分析
利用Sanger测序技术,2001年人类基因组计划花费13年耗资近30亿美元完成了第一个人类全基因组测序;自2004年新一代测序平台商业化以来,人类全基因组测序已经实现从2-3个月低于1万美元下降到今天3天1千美元的大规模商业化服务。革命性的技术进步带来了遗传学和其他相关学科的快速发展,特别是大规模平行测序的应用,已经不局限于基础研究,开始了临床分子诊断领域的应用。对于遗传性疾病,直接的鉴定致病原因的方法是直接对已知致病基因进行测序。对于一些表型复杂的遗传性疾病或罕见病,N GS 能够提供疾病相关的基因信息,利用测序信息集合临床特征可对相关遗传性疾病做出正确的诊断。Yang等人报道了对250例疑似遗传性疾病患者进行全外显子组测序,25%的病例通过生物信息学分析鉴定了致病基因,明确了临床诊断[1]。
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两种自动化全基因血液样本DNA提取效果的比较
血液中DNA的提取是遗传性疾病、胎儿产前无创伤诊断、肿瘤和传染性疾病等临床早期确诊的基础技术和重要手段.外周血因取材方便,是临床上常见的DNA基因组提取样本[1,2].目前,对大量临床血液样本DNA的提取方法多局限于酚-氯仿有机抽提法、盐析法、滤膜离心柱法等,但此类方法只能用于人工提取,不适合高通量样本的DNA提取,且大多存在耗时长、费用高而且操作繁琐等问题.为建立适合临床高通量血液DNA提取的方法,本研究采用Tecan 150-8型、Qiacube两种不同类型的全自动化DNA提取工作站,运用磁珠吸附法和硅珠膜吸附法,建立两种高通量自动化临床血液DNA提取法,并对其进行比较,旨在建立一种快速、高效、批量、适合不同临床需求的全血基因组提取方法.
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干细胞与汗腺再生的研究进展
汗腺作为人体大器官--皮肤的重要附属器,可排出机体25%的热量以保持体温的相对恒定.轻度烧伤时汗腺细胞可以其深部未受创的部分为模板完全修复受损的汗腺,而在严重创伤或烧伤的患者,其皮肤均为增生性瘢痕修复,汗腺不能再生.另外,还有很多种伴有皮肤汗腺发育和功能异常的遗传性疾病,现代医学也无法恢复其汗腺.因此,如何解决皮肤汗腺的再生问题已成为当今医学研究中的热点.
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腹腔镜多囊肾去顶减压及被膜剥脱术治疗常染色体显性遗传性多囊肾病1例报告
常染色体显性遗传性多囊肾病并非少见的遗传性疾病,随着腹腔镜技术开展的日益广泛,腹腔镜多囊肾去顶减压术得到了越来越多的临床应用。在与不同单位的临床医师进行交流时,发现目前大家对于是否要在多囊肾患者肾功能衰竭前进行外科干预的原则性问题上,存在着相当的困惑。齐太国医师的文章,虽然是个例报道,但数据翔实,希望通过此个例对更多的读者有所启迪。本期国外医学快览中配发了《多囊肾的去顶减压术的外科治疗》一文,亦可供参照。
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肾盂旁囊肿的诊断和治疗进展
肾盂旁囊肿(peripelvic renal cyst)是肾脏囊性疾病中比较少见的类型,约占肾脏囊性疾病的1%~3%[1],为一种非遗传性疾病,主要是指发生于邻近肾盂部位的囊肿.1998年Amis等[2]提出将其组织起源于肾窦组织者称为肾盂周围囊肿,另一种则是起源于肾窦以外的组织,囊肿突入肾盂内,称其为肾盂旁囊肿.以上两种情况在临床上都称为肾盂旁囊肿.肾盂旁囊肿的发病机制和组织结构与单纯性肾囊肿基本一致,其形成的主要原因可分为先天性和后天性,后天性的肾盂旁囊肿多是由于泌尿系梗阻性疾病,患者既往多有泌尿系梗阻、结石或者感染性疾病史,有学者认为这可能是由于肾盂淋巴管的慢性炎症所导致的局部肾盂淋巴管扩张所致[3,4].
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脆骨症导致股骨7次骨折1例报告
脆骨症又称成骨不全症,是一种少见的骨骼遗传性疾病,极易发生骨折,出现骨折畸形愈合,严重影响肢体功能,甚至重残.有关脆骨症治疗文献报道较少,本文就一例脆骨症患者前后7次股骨骨折情况作一介绍.
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从2例 Loeys-Dietz 综合征确诊病例看遗传性大血管病
遗传性大血管病是引起主动脉夹层甚至破裂致死的重要原因,一直是基础研究和临床治疗的重点。由于马方综合征(MFS,OMIM ID #154700)在此类疾病中研究早也为深入,临床上以往常用“马方样综合征”或“马方相关性综合征”等指代具有此类临床特征的遗传综合征。然而,随着基础和临床研究的不断深入,学者们发现具有相似临床特征的遗传性大血管病其分子遗传学基础和临床预后个体差异极大,简单地用“马方”来涵盖此类疾病已无法满足临床工作的需要。2005年,Loeys 等[1]在对 MFS 进行深入研究的基础上首次对 Loeys-Di-etz 综合征(LDS,OMIM ID #609192)进行了系统描述:LDS 是一种以血管、骨骼病变为特征的常染色体显性遗传结缔组织病。与传统意义上的 MFS 相比, LDS 所致主动脉病变进展更快、非手术治疗预后更差,因此受到临床心血管外科界的普遍关注。近年来,国外对 LDS 认识日益普及,而国内目前对此仍缺乏足够了解。本中心近年来探索性地采用基因检测进行 LDS 诊断,并参考检测结果指导临床治疗及随访,积累了一定经验,现结合2例 LDS 确诊病例的临床资料报道如下。
关键词: Loeys-Dietz综合征 遗传性疾病 先天性 大血管病 -
Jarcho-Levin综合征1例报道并文献复习
Jarcho-Levin综合征是一种以椎体和肋骨先天发育异常为特征的遗传性疾病.该病早由Jarcho和Levin于1938年报道[1],是一种罕见的先天性疾病,外观上主要表现为颈短、躯干短、身材矮小、后发际低,同时可合并全身多器官发育异常[2].国内目前尚未见文献报道.我院于2010年8月收治1例此病患者,并接受脊柱矫形手术治疗,效果满意.为提高对此病的认识,现结合文献复习报告如下.
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股骨近端纤维结构不良的外科治疗
骨的纤维结构不良(fibrous dysplasia,FD)是一种常见的良性类肿瘤疾患,在良性骨肿瘤中约占5%~7%[1].从病因上说, 骨的纤维结构不良是一种先天性非遗传性疾病,是由于合子后体细胞内20q13.2-13.3染色体G5α基因突变[2-3]导致骨骼、内分泌系统等多器官的发育异常,突变发生的早晚决定了发育异常及器官受累的程度,突变发生愈早,则发育异常程度愈大.