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结核病的先天性免疫与TLR2/4/9的关系
Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)为宿主细胞识别各种致病微生物的重要模式受体(pattern recognition receptors, PRRs).定位于细胞膜,通过识别不同途径产生的脂蛋白和DNA等微生物成分,并通过招募特异接头蛋白,激活一系列信号级联反应,引发促炎症细胞因子的产生.
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TOLL样受体TRIF信号因子与RSV关系的研究进展
呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)是婴幼儿急性下呼吸道感染常见和重要的病毒病原,尤其是肺炎和毛细支气管炎。Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是近年来发现在抗感染及免疫反应起到重要作用的受体蛋白,可广泛识别多种病原微生物的病原分子相关模式(Pathogen Molecular Associated Pattern,PMAP)。机体可通过TLRs识别病毒成分介导细胞因子分泌,激活效应免疫细胞以抵抗病毒病原体入侵。其中TLR3、TLR4信号通路与其关系为密切,而含TIR结构域诱导β干扰素的接头蛋白(TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β,TRIF)作为两者的共同重要衔接分子,在信号途径中发挥着关键的作用,通过调控细胞因子的分泌影响适应性免疫应答。
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TLR接头蛋白研究进展
Toll样受体(TLR)是近年来备受关注的一类病原体识别受体,能选择性地识别侵入机体的病原微生物所携带的病原相关分子模式(PAMPs),继而激活信号级联放大,产生免疫应答.目前研究发现,TLR识别相应配体后,由一类包含TLR结构域的接头蛋白MYD88、MAL、TRIF、TRAM和SARM通过MYD88依赖途径或MYD88非依赖/TRIF途径进行信号传导.
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Toll样受体信号转导途径研究进展
Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)属于模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)家族,识别高度保守的微生物组分--病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pat-terns,PAMPS).迄今为止,在人类基因组中已发现10个Toll样受体.这些受体通过感知不同的微生物刺激,招募特异接头蛋白,激活--系列信号级联反应,引发针对病原体的特异性免疫应答,是连接天然免疫和适应性免疫应答的桥梁.哺乳动物Toll样受体的发现引领天然免疫的研究进入飞速发展的时代.本文将对Toll样受体信号转导途径的新进展作一综述,以便更好地理解Toll样受体介导的分子免疫机制,这将有助于研发免疫治疗的分子靶标,终有效预防、控制Toll样受体介导的疾病.
关键词: Toll样受体 信号转导 Toll/IL-1受体 接头蛋白 天然免疫 -
激活性受体自然杀伤细胞2D及其配体的研究进展
自然杀伤细胞2D(natural killer cell 2D,NKG2D)是NK细胞、CD8+T细胞的一种活化性受体,属于C型凝集素样超家族,可与靶细胞表面的NKG2D配体结合,通过接头蛋白传递活化信号,激活或协同激活免疫效应细胞对靶细胞的杀伤效应,在抗肿瘤、抗感染免疫中具有极为重要的作用.随着对NKC2D及其配体研究的不断深入,开发其在疾病预防与治疗方面的应用将成为新的研究热点.本文就NKG2D及其配体的表达形式、信号转导作用及其功能的新研究成果作一综述.
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炎症复合体中的 ASC 与气道炎症
固有免疫作为机体的第一道防御系统,对外来病原体的非特异性清除及引导机体产生有效的适应性免疫应答具有重要的作用。固有免疫通过模式识别受体( pattern recognition receptors , PRRs )来识别病原体的保守结构即病原体相关分子模式( patho-gen-associated molecular patterns , PAMPs )及通过危险相关分子模式( danger associated molecular pat-terns,DAMPs)识别自身的危险信号。机体对PAMP的识别主要通过3种受体:Toll 样受体( Toll-like re-ceptors,TLRs)、RIG-I 样受体( RIG-I like receptors, RLRs)和NOD样受体( NOD-like receptors,NLRs)。NLR主要感受胞内病原微生物产物及代谢性应激,其被激活后,可形成多蛋白复合物即炎症复合体( inflammasomes )[1]。 NLRP将信号传递至接头蛋白( the apoptotic speck-like protein containing a caspase recruitment domain ,ASC),激活天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶-1( caspase-1),进而对白细胞介素( IL)-1β、IL-18及IL-33等炎症因子的前体形式进行切割,促进其成熟并释放,能够使机体对感染和损伤产生全身或局部的反应,在慢性和急性炎症反应中起着重要的作用。
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汉黄芩素对1型糖尿病小鼠的干预作用及对肝脏p62dok表达水平影响的研究
目的 探究汉黄芩素(Wogonin)对T1DM小鼠的干预作用,以及对小鼠肝脏中p62dok表达水平的影响. 方法 SPF级别雄性C57BL/6小鼠50只,随机分为5组.对照组(Con,n=10);STZ组(n=40),STZ造模成功后,选取7只为造模组.再根据予不同剂量的Wogonin分为5、10、20mg/kg共3个干预组,每组10只.分别测定各组FPG水平,通过腹腔葡萄糖耐量试验(IPGTT)检测其糖耐量情况;ELISA检测各组血清胰岛素水平;Western blot检测各组肝组织中接头蛋白1(Dok1)、Dok2以及蛋白激酶B(AKT)蛋白的表达水平. 结果Wogonin可降低STZ诱导的T1DM小鼠FPG水平[(12.55土1.31)vs(7.24±0.49)vs(6.22±0.69)mmol/L,P<0.05],改善其糖耐量情况,且可使STZ诱导的T1DM小鼠血清胰岛素水平恢复正常;Wogonin可刺激STZ诱导的T1DM小鼠肝脏内Dok1[(0.29±0.09) vs (0.68±0.14)vs(0.79±0.13)]和Dok2[(0.32±0.08) vs (0.61土0.07)vs(0.84±0.12)]的表达水平升高(P<0.05);10 mg/kg Wogonin组和20 mg/kg Wogonin组FIns含量高于STZ造模后组(P<0.05). 结论 Wogonin可缓解STZ诱导的T1DM小鼠的高血糖症和低胰岛素血症,且能刺激糖尿病小鼠肝脏组织中Dok1和Dok2的表达提高.
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Paxillin和p130Cas蛋白在肝癌中的表达及意义
肝癌复发和转移是一个复杂的生物学过程,涉及多个基因和多种分子变化.研究表明,细胞的黏附动力学和形态改变在肿瘤的侵袭与转移中起重要作用.paxillin(桩蛋白)和p130Cas是两个黏着斑相关蛋白, 具有接头蛋白的活性,在细胞骨架与细胞外基质的黏附及细胞信号传导中起重要作用, 是很多不同癌蛋白的共同靶点[1-4].我们采用免疫组化和Western蛋白印迹的方法对原发性肝癌组织中paxillin和p130Cas蛋白表达水平进行分析,并探讨其与肝癌生物学行为的关系.
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Nrf2/Keap1通路抗癌作用的研究进展
转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)和它的胞质接头蛋白Keap1是细胞抗氧化反应的中枢调节者,Nrf2通过与抗氧化反应原件(ARE)相互作用,调节编码抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶的表达.Nrf2-Keap1/ARE通路在抗肿瘤,抗凋亡,抗炎等方面发挥着重要的作用.本文综述了Nrf2-Keap1/ARE通路在抗癌作用方面的新研究.
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胰岛素受体底物-2和2型糖尿病
胰岛素受体底物-2(IRS-2)作为接头蛋白,主要连接胰岛素受体和含SH2区蛋白,介导胰岛素、胰岛素样生长因子-1等信号通道,而调节细胞新陈代谢、生长和分化.剔除IRS-2基因的纯合子动物(IRS-2-/-)具有2型糖尿病的全部特征,因此IRS-2基因被确定为2型糖尿病的候选基因.人类IRS-2基因有两个内含子, 孕酮可以增强IRS-2的转录.
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凋亡相关斑点样蛋白和胱天蛋白酶1在皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌中的表达及意义
凋亡相关斑点样蛋白(ASC)是多种炎症小体,如NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2等所共有的接头蛋白,通过诱导胱天蛋白酶(caspase)-1自活化引起下游炎症因子的产生[1]。ASC在健康人角质形成细胞高表达。而在肿瘤组织中,ASC和caspase-1具有双重作用,即通过诱导炎症微环境而促进肿瘤和通过诱导细胞程序性死亡、维持细胞自稳态而抑制肿瘤,且这种双重作用依赖于不同的细胞类型[1,2]。我们观察了ASC和caspase-1在皮肤鳞状细胞癌(SCC)和基底细胞癌(BCC)中的表达,探讨其可能的作用和意义。
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Toll样受体信号传导机制研究进展
Toll受体一词来自对果蝇的研究.后来在哺乳动物也发现有与Toll受体同源的受体分子,并将其称为Toll样受体(Toll like receptor,TIR).TLRs是广泛分布在免疫细胞尤其非特异免疫细胞以及某些体细胞表面的一类模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR),它们可以直接识别结合某些病原体或其产物所共有的高度保守的特定分子结构,即病原相关分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP).
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Myd88在狼疮性肾炎患者血清组织中的表达及意义
狼疮性肾炎对系统性红斑狼疮(SLE)的预后影响较大,导致的肾功能衰竭是该病主要死亡原因之一。已有报道[1]发现 Toll 受体在该病免疫应答过程中起着重要作用,人髓样分化因子88(Myd88)是该信号通路中接头蛋白,调控着信号的转导,Myd88在免疫应答中具有非常重要的作用。本研究通过检测 Myd88在狼疮性肾炎患者血清组织中表达,对其临床意义进行了分析,现报道如下。
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酪氨酸激酶受体介导的信号网络对内质网应激反应的影响
内质网应激和酪氨酸激酶受体介导的信号网络是细胞内两个重要的信号网络.研究证实内质网应激反应和酪氨酸激酶受体介导的信号网络参与众多的生理病理过程,且二者之间存在广泛的对话交流.通过对两个信号通路之间对话交流机制的研究有助于我们对一些疾病过程进行深入了解.本文将针对酪氨酸激酶受体介导的信号网络对内质网应激反应的影响及其机制进行阐述.
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丙型肝炎病毒NS5A蛋白的生物学调节作用
丙型肝炎病毒(HCV)是一种正链RNA病毒,基因的编码产物包括10余种结构和非结构蛋白等.NS5A是HCV编码的一种非结构蛋白,在酪蛋白激酶Ⅱ(CK Ⅱ)的催化作用下发生磷酸化修饰.在某些情况下,HCV NS5A的变异与干扰素(IFN)治疗的敏感性有关.NS5A与双链RNA蛋白激酶(PKR)之间的结合不仅与IFN的敏感性有关,而且与感染HCV的细胞发生恶性转化的过程有关.与正常细胞恶性转化有关的机制,还包括NS5A对生长因子受体结合蛋白(Grb2)?接头蛋白、细胞周期及细胞增殖的调节等环节.
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Toll样受体4、Myd88在溃疡性结肠炎结肠组织中的表达及相关性研究
Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)是与果蝇Toll蛋白具有同源性的表达于细胞膜上与免疫系统识别微生物有关的一类受体家族[1].TLR4是其中一种跨膜受体,髓样分化分子88 (myeloid differentiation factor,Myd88)为TLR4信号转导途径中的主要接头蛋白,TLR4和Myd88相互作用终介导炎性因子的释放.本实验通过检测TLR4、Myd88在溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)大鼠结肠组织中的表达水平及相互关系,探讨TLR4信号转导通路在UC发病过程中的作用机制,同时为UC的严重程度及预后判定提供可靠的参考指标.
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CBP棕榈酰化位点的突变对皮肤鳞状细胞癌A431细胞生物学行为的影响
背景与目的:Src羧基末端激酶结合蛋白(Csk-binding protein,CBP)是新近发现的通过棕榈酰化位点锚定脂筏,参与多种肿瘤的发生、发展过程的抑制性跨膜接头蛋白.本研究旨在观察棕榈酰化位点异常的CBP对皮肤鳞状细胞癌A431细胞增殖及凋亡的影响,并探讨其相关的分子机制.方法:构建CBP-增强型绿色荧光蛋白(enhanced green lfuorescent protein,EGFP)融合蛋白的慢病毒表达载体,采用反转录病毒转染的方法建立CBP棕榈酰化位点突变的A431细胞系以及CBP过表达的A431细胞系,实验分为4组:空白对照组(Parental组,未进行基因转染的A431细胞)、阴性对照组(Control,A431细胞转染仅含EGFP阴性对照病毒载体)、阳性(过表达)对照组(WT-CBP,A431细胞转染WT PAG1-EGFP病毒载体)、实验组(Mutant-CBP,A431细胞转染棕榈酰化位点突变的CBP-EGFP病毒载体).采用流式细胞术(lfow cytometry,FCM)检测转染率,并用实时荧光定量聚合酶链反应(real-time lfuorescent quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)和蛋白质印迹法(Western blot)检测转染后细胞中CBP mRNA表达和蛋白水平,验证转染是否成功.采用流式细胞术检测CBP棕榈酰化位点突变对细胞凋亡的影响;细胞计数试剂盒-8(Cell Counting Kit-8,CCK-8)细胞增殖实验、划痕、transwell迁移及侵袭实验检测CBP棕榈酰化位点突变对A431细胞生长、迁移和侵袭能力的影响;用Western blot检测Csk和Fyn两种下游信号转导分子蛋白水平的变化.结果:建立了稳定的CBP棕榈酰化位点突变A431细胞系和CBP过表达A431细胞系.采用流式细胞术检测细胞凋亡情况,结果显示,与Control组和Parental组比较WT-CBP组A431细胞的凋亡明显增多,差异有统计学意义(P<0.001);但Mutant-CBP组A431细胞的凋亡与WT-CBP组相比明显减少,与Control组和Parental组比较差异无统计学意义(P>0.05).划痕实验结果表明,与Control组和Parental组比较野生型CBP过表达组A431细胞愈合率明显降低(P<0.001),而CBP棕榈酰化位点突变A431细胞愈合率没有明显变化(P>0.05).Transwell迁移和侵袭实验结果表明,与Control组和Parental组比较野生型CBP过表达组A431细胞的迁移、侵袭能力明显降低(P<0.001),过表达CBP棕榈酰化位点突变A431细胞的迁移和侵袭能力与WT-CBP组相比明显增高,而与Control组和Parental组相比差异无统计学意义(P>0.05).Western blot结果表明:WT-CBP组Csk和Fyn蛋白与Parental组和Control组相比表达明显增加(P<0.001),而Mutant-CBP组Csk和Fyn蛋白的相对表达水平与Parental组和Control组相比,差异无统计学意义(P>0.05).结论:CBP上调可以抑制A431细胞的增殖,但棕榈酰化位点突变的CBP丧失了发挥抑制细胞增殖的功能.由此可见,棕榈酰化位点突变可影响CBP发挥其抑制细胞增殖的作用.
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TRAF6通过抑制T细胞自发活化参与免疫自稳的维持
接头蛋白TRAF6分子通过介导TNF受体超家族和IL-1R/TLR超家族信号转导在调节天然免疫应答中起重要作用.作者研究发现,活化后T细胞TRAF6 Mrna和蛋白表达水平迅速上调,提示TRAF6还可能参与T细胞免疫应答.进一步研究显示特异性T细胞敲除TRAF6分子可引起小鼠多器官炎症,表现为肠道、肝脏、肺脏、肾脏单个核细胞浸润.缺陷的T细胞活化后产生较高水平的IL-4和IL-5,提示Th2型细胞免疫反应.不仅如此,TRAF6特异性T细胞缺陷小鼠血清中IgG1、IgE和IgM以及抗DNA自身抗体水平明显升高,提示出现较高的体液免疫应答.
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酪氨酸酶等黑素小体相关蛋白胞内分选及投送的分子基础
内质网内新生酪氨酸酶肽链在钙连蛋白的作用下正确折叠并获得主要为N键寡糖的糖基化修饰.高尔基体外侧网络(TGN)上网格蛋白包被囊泡形成转运囊泡.其中AP3在特异性识别TYR等黑素小体相关蛋白中的双亮氨酸分选基序同时与网格蛋白结合.正确分选后的蛋白质在胞浆尾内含双亮氨酸基序,它能够指引被膜囊泡将TYR等分子投送到后期内涵体(Ⅰ期黑素小体).当囊泡接触到靶膜后,v-SNARE和t-SNARE相结合,Rab蛋白水解GTP释能,将囊泡锁定在靶膜区域并发生融合.
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淀粉样前体蛋白研究进展
淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein ,APP)是一种广泛存在于全身组织细胞上的单次跨膜蛋白,因其经蛋白酶裂解后产生具有毒性作用的β-淀粉样肽(β-amyloid,Aβ)而广受关注,但迄今为止人们对APP真正的生理功能仍知之甚少,本文就APP及其整个家族在细胞中的正常生理功能、结合蛋白以及作用机理做一简要的综述.