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HER-2影响实体肿瘤血管生成的数值模拟研究
目的 数值模拟人类表皮生长因子受体2(HER-2)影响下的肿瘤血管生成,并探究不同用药方案对抗血管生成的影响.方法 依据理论、实验建立包含HER-2影响项的偏微分方程组,运用欧拉-拉格朗日混合方法进行数值离散与模拟,通过比较模拟数据、图像分析结果.结果 数值模拟结果显示HER-2促进了实体肿瘤血管的生长;靶向HER-2的药物治疗方法可以抑制肿瘤血管的生长,用药要尽可能早,并且在一定范围内增加药量可以加强抑制作用.结论 建立的模型可以有效模拟HER-2对肿瘤血管生长的影响以及不同用药方案对治疗效果的影响.该法为药物和临床研究提供参考与平台.
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基质力学环境影响下实体肿瘤血管生成的二维数值模拟
目的 考察肿瘤内外不同的力学环境对实体肿瘤血管生成过程中内皮细胞迁移运动的影响,数值生成毛细血管网络图.方法 考虑内皮细胞(EC)和细胞外基质(ECM)两相,将ECM设为线性黏弹性体,ECM位移由EC牵引力、ECM黏弹性力及外力构成的力平衡方程得出.通过对EC运动方程的离散,数值生成肿瘤内外血管网络.结果 考虑肿瘤内外力学环境对内皮细胞运动的影响,可以获得相对真实的分层毛细血管网络:在肿瘤外层富含毛细血管,越靠近肿瘤中心,血管越稀少.结论考虑力学环境影响的模型在一定程度上可以产生符合生理真实的肿瘤内外毛细血管网络,同时也给后续的研究提供了一定的依据.
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实体肿瘤血管任意方向生成的二维数值模拟
目的 二维数值生成实体肿瘤任意方向生长的血管网,为研究实体肿瘤内血液动力学、药物输运以及抗血管生成提供更趋真实的微血管网络结构.方法 将新生血管芽尖的内皮细胞迁移方向由先前模型的上、下、左、右四个方向扩展为任意方向,建立相应的二维离散模型,数值模拟实体肿瘤微脉管系统的生成过程,比较模拟结果与相关实验数据的符合程度.结果 对盲肠肿瘤微血管网进行数值模拟,与改进前的模型和其他模型比较,本模型生成的肿瘤微血管网结构特征,如血管的走向、扭曲、分叉与融合等,更接近生理实际,与实验观测图像的相似度更高.结论 该模型可模拟实体肿瘤的微血管网生成,为肿瘤内血液微循环、药物传递以及抗血管生成的理论研究提供较为接近实际的微血管网络结构.
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抗血管生成因子Angiostatin与Endostatin作用下肿瘤血管生成的二维数值模拟
目的 数值模拟抗血管生成因子Angiostatin和Endostatin对肿瘤血管生成的影响.方法 建立肿瘤内外血管生成的二维离散数学模型.模型耦合两种抗血管生成因子Angiostatin和Endostatin的抑制效应,数值模拟在促血管生成因子诱导下肿瘤微血管网生成,讨论血管生成抑制因子的影响.结果 抗血管生成因子Angiostatin对肿瘤内外血管网络生成的速度和成熟度有抑制作用.抗血管生成因子Angiostatin和Endostatin耦合作用时,在肿瘤血管生成的早期有明显的抑制效应;在肿瘤血管生成的中后期,它们可以降低肿瘤血管化程度.结论 本文模型能够较好的模拟抗血管生成因子Angiostatin和Endostatin对内皮细胞迁移和增殖的抑制作用.
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力学环境影响下肿瘤内外血管生成的数值模拟
目的考察肿瘤内外不同的力学环境对肿瘤血管生成过程中内皮细胞运动的影响,数值生成肿瘤内外血管网络.方法肿瘤外正常组织和肿瘤组织设为线性粘弹性体.肿瘤外正常组织内皮细胞扩散系数是常数;肿瘤内,肿瘤细胞的活性下降导致组织的黏附力降低,内皮细胞扩散系数设为离中心的幂次函数.建立内皮细胞运动的扩散方程,数值生成肿瘤内外血管网络.结果当考虑肿瘤内外不同力学环境对内皮细胞运动的影响时,可以获得相对真实的分层毛细血管网络:在肿瘤外层富含毛细血管,越靠近肿瘤中心,血管越稀少.在忽略力学环境的影响时,无法得到实验观测到的分层网络.结论肿瘤内外不同的力学环境对肿瘤血管生成的网络结构有着重要影响.
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靶向血管内皮生长因子受体2微泡造影剂评价肿瘤血管生成的实验研究
目的：探讨靶向血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)微泡造影剂用于肿瘤血管生成的超声分子成像。方法：用生物素-亲和素桥接法制备靶向VEGFR2超声微泡，免疫荧光法检测微泡与抗体的结合。建立裸鼠HepG2肝癌皮下种植瘤模型，随机分成靶向组(n=5)和非靶向组(n=5)，经尾静脉团注相同剂量靶向微泡或非靶向微泡，录像并绘制时间-强度曲线(time-intensity curve，TIC)；注入造影剂5 min后利用高声压爆破技术清除肿瘤内部微泡，比较爆破前后两组造影图像灰阶强度的下降，估计靶向微泡在体内与靶点的结合能力。结果：靶向造影剂和非靶向造影剂均表现为裸鼠皮下瘤的显著增强，但TIC显示两组间曲线下面积差异有统计学意义[(3940.4±200.9) dB?svs.(2796.8±452.3) dB?s，P=0.001]；微泡爆破后靶向组灰阶强度降低显著大于非靶向组[(7.61±2.20) dBvs.(3.74±1.40) dB，P=0.010]。结论：靶向VEGFR2微泡造影剂在体内能显著增强肿瘤血管成像，可作为监测肿瘤血管生成的较可靠分子影像学探针。
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靶向血管内皮生长因子受体2超声造影剂的制备及其体外寻靶能力实验研究
目的：制备靶向血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)超声造影剂，评价其物理性质及对肿瘤细胞的寻靶能力。方法：利用生物素-亲和素桥接法将微米级超声造影剂USphere与VEGFR2抗体结合，制备靶向VEGFR2超声造影剂，检测其粒径分布；用免疫荧光法检测不同细胞株(高转移肝肿瘤细胞MHCC-97H及正常肝细胞LO2)中VEGFR2表达强度，以及靶向与非靶向VEGFR2超声造影剂对MHCC-97H和LO2细胞的结合能力。结果：靶向VEGFR2超声造影剂微泡分布均匀，平均粒径(1012.67±78.59) nm，免疫荧光法显示VEGFR2抗体可特异性连接于微泡表面。标记荧光的VEGFR2抗体在MHCC-97H细胞高表达，在LO2细胞低表达。免疫荧光定量显示靶向VEGFR2造影剂在MHCC-97H细胞中的荧光强度比值(微泡荧光强度/细胞荧光强度)为0.75±0.32，显著高于其他3组(P＜0.01)。结论：本研究成功制备靶向VEGFR2超声造影剂，其大小稳定均一，可与高表达VEGFR2的MHCC-97H细胞特异性结合。
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Tie2阳性表达的单核细胞在肿瘤血管生成中的作用
肿瘤的转移和复发与肿瘤血管的生成密切相关,肿瘤新生血管的发生机制以及相关的抗肿瘤治疗策略已成为近期的研究热点.何胜利等[1]研究表明,Tie2/血管生成素(angiopoietin,Ang)体系在肿瘤血管生成中发挥重要作用.Ang是一种分泌型的生长因子家族,该家族主要由4种因子组成,其中Ang-1、Ang-2和它们共同的受体Tie2与血管生成密切相关.Murdoch等[2]研究发现,浸润肿瘤组织中的单核细胞对肿瘤的转移复发具有重要意义,在这些单核细胞中存在一个表达Tie2的特殊亚群,被称为表达Tie2的单核细胞(Tie2 expressing monocytes,TEMs)[2-3],这个亚群在肿瘤血管的新生过程中起重要作用.本文描述Tie2/Ang体系与血管生成的关系、TEMs在肿瘤血管新生中的作用及TEMs在抗肿瘤治疗中的应用前景.
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血管内皮祖细胞参与人结肠腺癌肺转移灶血管新生的实验研究
目的:初步观察血管内皮祖细胞参与人结肠癌肺转移灶血管生成的情况.方法:体外传代扩增血管内皮祖细胞(EPC)后,采用4'6-二脒基-2-苯基吲哚盐酸盐(DAPI)标记,由尾静脉注入接种人结肠腺癌细胞株LS-174-T细胞7周的荷瘤裸鼠体内,分别于接种1周、2周后处死动物,摘取肺脏冰冻切片,荧光显微镜下观察血管内皮祖细胞参与结肠癌肺转移灶血管形成.结果:荧光显微镜下可以观察,接种血管内皮祖细胞1周后的裸鼠肺部血管中有发出蓝色荧光的血管内皮祖细胞,接种2周后肺部转移灶中有蓝色荧光.结论:血管内皮祖细胞可参与人结肠癌肺转移灶血管形成.
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多b值DWI评价抗肿瘤血管药物早期反应的应用价值
目的:探讨多b值DWI技术中各定量参数无创性反映抗肿瘤血管药物早期变化的应用价值.方法:30只结肠癌皮下移植瘤分为抗肿瘤血管药物组、细胞毒性药物组和对照组,每组各10只.药物治疗前及治疗后1h、24h、48h行-DWI检查,动态观察各类表观扩散系数值(ADC3b、ADC10b、ADQ10w、ADChigh、ADCperf)的变化,治疗后48hMRI检查结束后处死载瘤裸鼠行免疫组化染色,上述DWI各定量参数与免疫组化结果行相关性分析.结果:ADC3b、ADC10b、ADChigh值在三组间具有统计学差异(P＜0.01),ADClow及ADCperf值在三组间无统计学差异.各观察指标不同观察时相的变化趋势是不同的(P＜0.01).两组药物治疗后1h,各参数均明显下降;治疗后24h,ADClow及ADCperf在抗肿瘤血管药物组持续下降,而细胞毒性药物组有所恢复.ADC3b、ADC10b值与免疫组化结果呈负相关,ADChigh值与PCNA计分呈负相关,ADCperf值与免疫组化染色呈正相关.结论:多b值DWI各定量参数可作为影像学生物标记物反映抗肿瘤药物治疗后组织水分子扩散能力及肿瘤血流灌注的早期变化,且可成为评估抗肿瘤血管药物治疗后血管关闭及细胞代谢情况的辅助参考指标.
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DCE-MRI联合DWI评价肿瘤血管生成的实验研究
目的:在结肠癌裸鼠皮下移植瘤模型中探讨磁共振动态增强扫描(DCE-MRI)联合扩散加权成像(DWI)技术无创性评价肿瘤血管生成的应用价值.方法:20只结肠癌裸鼠皮下移植瘤模型连续4d行DCE-MRI、DWI及常规MRI扫描,动态观察信号大上升斜率(MSI)、微血管转运常数(Ktrans)、反流速率常数(Kep)及各类表观扩散系数值等参数的变化,分别于第3、4天MRI扫描结束后各处死10只行病理免疫组化染色,并与MRI各参数行相关性分析.结果:随着观察时间的延长,Ktrans及Kep值逐渐增加,ADC3b及ADC10b值逐渐减低(P＜0.05).Ktrans、Kep、MSI及ADCperf 4个参数间相互存在正相关性；而Ktrans分别与ADC3b及ADC10b之间存在负相关性.Ktrans、Kep、MSI及ADCperf值分别与MVD计数及VEGF强度表达间具有很好的正相关性,其中以Ktrans与MVD计数相关性强(r=0.715,P=0.000).结论:DCE-MRI及DWI技术获得的定量及半定量参数可以作为影像生物标记物无创性的评价肿瘤血管的生长,其中DCE-MRI中定量参数Ktrans、Kep更具有应用价值.
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bFGF、COX-2研究进展及与胃癌的关系
碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)是存在于细胞质中的血管生成因子,可以通过自分泌或旁分泌方式参与肿瘤间质血管生成的调节,促进细胞迁移、有丝分裂和增殖.对肿瘤的发生、发展及预后均产生影响.环氧合酶-2(COX-2)是合成前列腺素的关键酶之一,其在组织中呈诱导性表达,与肿瘤浸润转移有一定的相关性.研究表明,COX-2表达在肿瘤尤其是消化系肿瘤的发生、发展、分化和转移中起重要作用.在胃癌中,bFGF与COX-2均存在特异性高表达.
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巨噬细胞金属弹性蛋白酶抑制小鼠结肠癌中bFGF表达的实验研究
巨噬细胞金属弹性蛋白酶(MME)为基质金属蛋白酶(MMPs)家族成员之一,目前研究认为其具有产生血管抑素、抑制肿瘤血管生成的作用.目的:探讨MME对小鼠结肠癌中的血管生成因子碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)表达的影响.方法:应用稳定转染MME的小鼠结肠癌细胞株CT-26建立小鼠皮下移植瘤模型,观察皮下肿瘤生长情况.以实时荧光定量RT-PCR、免疫组化染色和蛋白质印迹法检测肿瘤组织中的MME、bFGF表达.结果:接种CT-26细胞4周后.MME转染组小鼠皮下肿瘤组织中可检测到MME蛋白表达.该组4周内死亡率和皮下肿瘤平均体积显著低于空质粒转染组和未转染组(P＜0.05).肿瘤组织中的bFGF mRNA和蛋白表达量以及蛋白表达阳性率亦显著低于两对照组(P＜0.05).两对照组间上述指标均无明显差异.结论:MME对小鼠结肠癌中的bFGF表达以及肿瘤生长具有抑制作用.
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胰腺癌中三种血管生长因子受体的表达研究
目的胰腺癌能依赖多种血管生长因子及受体的多步骤调控导致肿瘤血管大量生长.探讨血管内皮生长因子受体(flt-1),碱性成纤维细胞生长因子受体(bFGFR)及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)与胰腺癌生物学行为的关系及受体之间相互关系.方法应用免疫组化方法检测51例胰腺癌及32例急慢性胰腺炎患者病变组织中,flt-1、bFGFR、PDGFR的表达.结果flt-1、bFGFR、PDGFR在胰腺癌患者中的阳性率为52.9%,54.9%和45.1%,在胰腺炎中的阳性率为18.8%,18.8%和21.9%,差异均有显著性(P＜0.05或P＜0 01),它们的高表达与胰腺癌的分化程度呈负相关(P＜0.05或P＜0.01),与肿瘤的浸润、淋巴及血道转移(临床分期)呈正相关(P＜0.05或P＜0 01),与肿瘤大小无关(P＞0 05).fltl、bFGFR、PDGFR在胰腺癌中阳性表达呈相关密切关系(P＜0.05),它们在胰腺癌的发生、浸润、转移中可能存在相互诱导,相互诱导协同或互补作用.结论flt-1、bFGFR、PDGFR的阳性表达可作为胰腺癌生长,转移及预后的重要判定指标,三种血管生长因子受体可作为胰腺癌抑血管生成治疗的有效靶点.
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5-氟尿嘧啶对HepG2肝癌细胞系中膜联蛋白和血管内皮生长因子表达的影响
膜联蛋白-A2(ANX A2)是膜联蛋白家族中重要成员,在诸多肿瘤的侵袭转移机制中发挥重要作用[1,3];血管内皮生长因子(VEGF)是体内强的一种血管生成因子,直接参与诱导肿瘤血管生成.本文通过对5-氟尿嘧啶(5-FU)干预下ANX-A2、VEGF在HepG2肝癌细胞系表达的研究,探讨两者在肝细胞性肝癌中表达的相关性及意义.
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42例早期胃癌组织中环氧合酶-2的表达
早期胃癌5年生存率可达95%～97%.我国胃癌发病率和死亡率均较高,提高早期胃癌诊断率非常重要.近年研究表明,环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)在肿瘤细胞生长、凋亡和肿瘤血管生成中具重要作用.本研究分析42例早期胃癌组织的COX-2表达情况,以探讨其在早期胃癌诊断中的临床意义.
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结直肠癌患者血清血管生成素-2含量检测的临床意义
血管生成在肿瘤发生、发展中具有重要作用,不仅为肿瘤生长提供营养物质,也是重要的转移方式,其活跃程度与肿瘤的浸润转移及预后密切相关.新近发现的血管生成素-2(angiopoietin-2,Ang-2)及其受体系统足调节肿瘤血管生成的重要途径.研究证实,不同来源的肿瘤组织及肿瘤细胞系均有Ang-2 mRNA的表达,且特异表达于肿瘤边缘的血管重建区,参与肿瘤血管新生的起始及延续过程,促进肿瘤生长及转移[1].Ang-2在结直肠癌组织中亦显著高表达,与其病理分期、预后密切相关2-4.检测并探讨血清Ang-2含量变化与结直肠癌关系的国内外研究报道甚少,本研究对此进行了相关研究分析.
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缺氧诱导因子-1α在结直肠癌中的表达及其与肿瘤血管生成及细胞增殖的关系
肿瘤组织缺氧是常见现象,缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是介导肿瘤缺氧适应性反应的转录因子,目前已在多种恶性肿瘤及癌前病变中检测到HIF-1α过表达.
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胃癌细胞血管内皮生长因子RNA干扰对血管内皮细胞生长的影响
目前抗肿瘤血管生成的研究多在动物模型中进行,这样虽然可以模拟肿瘤生长的微环境,但由于受到体内环境诸多因素的影响,促血管生成因子人为表达降低后,血管内皮细胞的生物学行为发生了哪些变化难以明确.采用分泌促血管生成因子的肿瘤细胞与血管内皮细胞共培养可以初步明确这一问题.本研究采用RNA干扰(RNAi)技术观察其抑制肿瘤细胞血管内皮生长因子(VEGF)表达后对血管内皮细胞生长的影响.
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结肠癌瘦素和瘦素受体表达及其意义
结肠癌是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤,其具体发病机制尚未完全阐明.瘦素在许多恶性肿瘤中都有表达,可能在刺激肿瘤细胞增殖,调节肿瘤血管生成及肿瘤侵袭、转移等方面起重要作用[1].本研究拟通过免疫组化和组织原位RT-PCR技术探讨在人类结肠癌中瘦素及其受体的表达.
