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CCDC40基因突变导致不动纤毛综合征一例报道及文献复习
本文报道采用外显子测序技术对1例具有不动纤毛综合症(PCD)临床表现的患者进行基因突变检测,发现该患者CCDC40基因中有一个先前未被鉴定的突变位点(c.2609G＞A),改变了CCDC40蛋白序列,导致"9+2"纤毛的超微结构缺陷(内动力臂和微管排列存在异常).
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先天性心脏病遗传病因的研究进展
先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)是常见的出生缺陷,严重危害群体健康.遗传因素与CHD发病关系,历来受到国内外学者的瞩目.理解遗传因素在CHD发生、发展及转归过程中的作用意义重大.影响CHD的遗传因素包括染色体数目及结构异常、各种各样的点突变、基因拷贝数变异(copy number variation,CNV)、DNA拼接位点突变、RNA突变及表观遗传学修饰等.本文仅对染色体畸变、单基因突变、拷贝数变异及新生突变与CHD的关系简要综述如下.
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一个中国G6PD缺乏症家系致病基因的突变分析
目的 对一个葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症家系成员G6PD基因13个外显子全面测序,识别致病的突变位点及其遗传模式.方法 在G6PD缺乏症高发区广东惠州地区收集到一个G6PD缺乏症核心家系,包括先证者(儿子)、患病母亲和正常父亲.取家系成员的外周血样,并提取基因组DNA,用PCR和DNA测序法对G6PD基因全部外显子进行序列分析.结果 先证者及其母亲在G6PD基因第2号外显子出现同一点突变(c.95A＞G,p.His32Arg),该突变引起组氨酸被精氨酸替换(CAC＞ CGC).然而先证者父亲在G6PD基因的13个外显子均未出现突变.3种生物信息学软件均预测该突变对蛋白质功能具有较强的危害性.结论 该家系中c.95A ＞G呈X连锁显性遗传,是G6PD缺乏症的致病突变位点之一.
关键词： 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 基因突变 外显子测序 -
一个中国神经性肌强直家系致病基因初步研究
目的 对一遗传性神经性肌强直家系2个已知致病基因进行初步筛查.方法 应用外显子高通量测序分析方法对家系患者的KCNA1基因和KCNQ2基因进行DNA测序.结果 基因检测未发现KCNA1基因和KCNQ2基因外显子突变.结论 该神经性肌强直家系的发病与KCNA1基因和KCNQ2基因无关.
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单核苷酸多态性在肿瘤易感性及临床应用中的研究进展
单核苷酸多态性(SNP)是人类基因组中为常见的一类遗传变异,依据其发展起来的候选基因策略、全基因组关联研究及外显子组测序等已经在鉴定肿瘤易感性方面取得了重大成就.近年来,随着高通量技术手段的发展和应用,SNP在阐述肿瘤发生的作用机制,肿瘤的预防、诊断乃至靶向治疗中都有重要的作用.
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家族性心房静止一年随访分析
目的 对1年前发现的罕见心房静止家系进行随访并进一步报道,以期加深对该疾病的认识.方法 随访该家系中患者及患者子女的心电图、超声心动图、临床症状探讨其发病特点；Solexa外显子测序法寻找其可能致病基因.结果 此次随访主要有两个发现:第一,该家系中患者逐渐发展成完全心房静止,在疾病进展过程中有恢复正常窦性心律的情况；第二,家系中出现新的患病成员,发病年龄比文献报道年轻,首先表现为心房机械活动消失而心房电活动正常的电机械分离.外显子测序发现存在43个该疾病的候选基因.结论 在心房静止诊断中,超声心动图心房机械活动消失早于心电图异常；存在43个基因可能与该疾病相关,尚需进一步验证.
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全基因组外显子测序及其在遗传病研究中的应用
全基因组外显子测序是指利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集,然后进行高通量测序的基因组分析方法.与传统测序方式相比,该技术具有耗时短、成本低、通量大,对样品的要求量少等特点,已经成为人们研究某些疾病致病基因的重要方法.此文就全基因组外显子测序的优缺点及其在遗传病中的应用作简要综述.
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一个遗传性视网膜色素变性家系的基因变异分析
目的 对1个常染色体显性遗传的视网膜色素变性家系进行变异分析,寻找该家系的致病基因.方法 收集该家系临床资料,提取10名家系成员(5例患者,5例正常人员)及30例正常对照外周血DNA.对家系中3例患者及1例正常人员进行全外显子组测序,采用Sanger测序对候选致病基因位点进行验证.结果 通过查阅资料将测序结果中的SPATA 7、HMCN 1、RHO作为首批候选基因进行Sanger测序,结果显示,家系中5例患者均存在视紫红质基因RHO第3个外显子c.560G>A(p.Cys187Tyr)杂合变异,而5例正常的家系成员及30例正常对照中均未检测到此变异.结论 视紫红质基因RHO c.560G>A(p.Cys187Tyr)杂合变异为该家系视网膜色素变性的致病原因,变异位点的发现为该家系的遗传咨询和产前诊断提供参考依据.
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二个无虹膜症家系致病基因的鉴定
目的:明确2个呈常染色体显性遗传的无虹膜症家系的临床特征,并找出导致该病的基因突变.方法:2个家系无虹膜症患者接受遗传咨询及眼科检查,并采用候选基因法分别对2个家系成员的人类配对盒基因6(human paired box gene 6,PAX6)进行突变筛查,对未检出突变的家系进成员行外显子捕获及全外显子组测序.结果:家系1患者完全符合无虹膜症的临床特征,家系2患者还出现上睑下垂的表型.突变筛查发现,家系1的PAX6基因存在一个已知的基因突变c.718C>T(p.Arg240*),但家系2未筛查到任何已知的基因突变.结论:家系1中发现一个PAX6基因突变(p.Arg240*),但在家系2中尚未筛查到致病基因,提示无虹膜症尚存在新的遗传异质性.
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一个视锥-视杆营养不良大家系致病基因的初步鉴定
目的：明确一个常染色体显性遗传眼底病大家系中患者的临床特征，找出该家系的致病基因，并进行基因诊断。方法：受累患者接受问诊及各项眼科检查；对先证者进行覆盖372个眼科遗传病基因的外显子测序芯片突变筛查，并对其中的10个可疑突变位点进行Sanger测序及验证。结果：该家系患者均表现出类似进展型视锥-视杆细胞营养不良（cone-rod dystrophy，CORD）的特征，且起病较早，症状较重。外显子测序分析发现，在患者视锥-视杆同源盒（cone-rod homeobox，CRX）基因的第3个外显子上存在一个错义突变(c.238G>A)，导致该基因编码蛋白第80位的谷氨酸变成赖氨酸。结论：本研究首次在黄种人中发现一个CRX[c.238G>A(p.E80K）]基因突变的CORD大家系，同时提示由该基因突变所致CORD患者的临床表现比p.E80A及p.E80Q所致患者更为严重。
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运用耳聋基因隐性突变携带者重测序策略纠正假阳性变异的致病性误判
目的·运用隐性突变携带者重测序策略发现并归类耳聋致病基因罕见良性变异,为遗传性耳聋的高通量二代测序结果解读提供良性多态参考数据库.方法·在已明确隐性耳聋基因双等位基因致病突变的耳聋患者的正常听力亲属中进行相应突变筛查,发现单杂合致病突变的携带者.运用靶向捕获二代测序技术在这些携带者中对相应耳聋基因进行外显子重测序,对所发现的对侧等位基因变异进行非致病性推断.结果·共30位正常听力的耳聋病例亲属被明确为某一已知耳聋基因隐性致病突变的杂合携带者.通过相应基因的靶向二代测序,在对侧等位基因上共发现32个非同义变异,在隐性完全外显的遗传模式下可被归类为良性非致病变异.其中SLC26A4基因p.A434T变异、LOXHD1基因p.R266Q变异、MYO15A基因p.K96Q变异、GJB2基因p.T123N变异及CDH23基因p.V1299I变异,共5个罕见变异等位基因频率小于0.005,部分变异被Polyphen-2、PROVEAN、SIFT或MutationTaster软件预测为致病突变,或被耳聋变异数据库或人类基因组突变数据库记载为致病突变.结论·运用隐性突变携带者重测序策略可有效纠正部分被误判为致病的罕见良性变异,提高二代测序在单基因隐性遗传病病因诊断中的准确性和有效性.
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利用全外显子测序技术确诊1例常染色体显性遗传性耳聋大家系为穆-韦综合征
目的·分析探讨1例被误诊为非综合征型耳聋的中国人群穆-韦综合征大家系的遗传学特征.方法·对1例耳聋来访者进行病史、家族史、全身和听力学检查,绘制家系遗传图谱并进行遗传学特征分析.通过定向捕获联合二代测序技术,对先证者进行已知138个耳聋相关基因的外显子及其侧翼内含子序列的筛查,对3名患病和1名不患病的家系成员进行全外显子测序分析,并用Sanger测序方法对候选基因突变进行基因型-表型共分离验证.结果·该耳聋家系共3代,现存家系成员11人.问诊得知11人中有耳聋患者9人,均表现为双侧迟发性、渐进性听力下降,符合常染色体显性遗传规律.使用定向捕获联合二代测序技术,排除138个已知耳聋基因,终由全外显子测序识别了一个NLRP3基因的E313K突变,Sanger测序确认该位点突变与此家系耳聋表型共分离.结论·首次在中国人群中确诊1例常染色体显性遗传性耳聋大家系为穆-韦综合征,并发现NLRP3基因的E313K突变为其致病基因突变.
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进行性对称性红斑角化症一个家系调查分析
目的 探讨兜甲蛋白基因(LOR)在进行性对称性红斑角化症(PSEK)发病中的作用.方法 收集1个中国PSEK家系(共3代14人,2名男性患者)和100位家系外正常人静脉血5ml并提取基因组DNA,用外显子测序法对其LOR序列进行测定,并进行测序分析.结果 测序结果显示本家系患者LOR的编码区和剪接区无致病性突变.结论 LOR并非该PSEK家系致病基因,证实PSEK存在遗传异质性.
关键词： 进行性对称性红斑角化症 兜甲蛋白基因 外显子测序 遗传异质性 -
肿瘤体细胞突变的研究技术进展
体细胞突变是指除性细胞外的细胞发生的突变,不会造成遗传信息的改变.一个世纪前,Boveri提出体细胞突变学说,认为肿瘤的发生与体细胞突变有关,但是,这个开创性的理论在很大程度上被忽视了.随着近年来肿瘤研究的发展,通过如直接测序、聚合酶链反应-单链构象多态性、外显子测序、错配修复检测技术等多种方法对乳腺癌、胃癌、甲状旁腺腺瘤等恶性肿瘤的发病机制进行研究,从不同方面证明了体细胞突变学说与肿瘤的发生发展密切相关,从而进一步阐明了这一学说的真实性.作者对近年来利用多种技术平台进行的肿瘤体细胞突变研究作一综述.
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93例耳聋患儿耳聋基因检测结果
目的：分析93例耳聋患儿耳聋基因携带情况，为预防遗传性耳聋提供依据。方法对绍兴市耳聋康复中心确诊的93例耳聋患儿，采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术（MALDI －TOF －MS）检测4个常见耳聋基因 GJB2、GJB3、MT －RNR1和 SLC26A4的20个热点突变；采用 Sanger 测序法检测突变基因的全外显子，对 Sanger 测序无法解决的部分则采用长片段 PCR、GapPCR 和定量 PCR 进行检测。结果93例耳聋患儿经MALDI －TOF －MS 检测，其中48例检出耳聋基因突变，检出率为51.61％。其中 GJB2基因突变35例，检出率为37.63％，分别为致病突变24例，杂合突变11例；SLC26A4基因突变13例，检出率为13.98％，分别为SLC26A4致病突变6例，杂合突变7例；未检出 MT －RNR1和 GJB3基因突变。对18例检出杂合突变患儿中的17例进行突变杂合基因的全外显子检测，结果检出12例（70.59％）存在其他位点的杂合突变。终42例患儿检出耳聋致病基因，检出率为45.16％。结论93例耳聋患儿中，GJB2、SLC26A4基因检出率较高，对常规筛查中发现的携带杂合突变基因患儿进行该基因的全外显子检测，有助于提高耳聋致病基因检出率。
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新一代测序技术在乳腺癌中的应用
新一代测序技术以其自身的优势在当今基因研究中应用广泛, 几乎取代了传统测序方法, 在包括乳腺癌的各种复杂疾病的研究中发挥着重要作用. 新一代测序技术具有速度快、 测序长、 通量高、 准确率高等优点, 在乳腺癌中的应用相当广泛, 特别是运用新一代测序技术进行基因组DNA序列分析和风险预测给乳腺癌的研究做出了极大贡献.
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《外显子测序方法鉴定急性红白血病中GATA2及CEBPA突变高再现性》解读
1 研究背景急性红白血病(AEL)是急性髓系白血病(AML)的一个特殊亚群,以红系显著异常增生为特征.法英美协会(FAB)将AEL定义为骨髓红系异常比例≥50％骨髓有核细胞,原始细胞占非红系有核细胞比例≥30％[1],2008年世界卫生组织(WHO)对其进行修订:骨髓红系异常比例≥50％骨髓有核细胞,原始细胞占非红系有核细胞比例≥20％[2].AEL在成人AML中的发病率不到5％,且随着年龄的增长而升高[3].据以往文献报道,AEL不同于AML的其他亚型,以复杂核型为主,预后较差[4].
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《Exome sequencing identifies somatic mutations of DDX3X in natural killer/T-cell lymphoma》解读——创新转化,擅用科研的临床语言
1 研究背景NK/T细胞淋巴瘤(natural killer/T-cell lymphoma,NKTCL)是一类CD56阳性/胞浆CD3阳性的淋巴细胞恶性疾病,多发生于亚洲及拉丁美洲地区,欧美国家则较为罕见[1].NKTCL原发于中线面部,以形态多样为特征,常呈血管中心性浸润,破坏血管壁并伴坏死.主要累及淋巴结外器官,其中鼻腔、鼻旁窦、鼻咽部、上腭、扁桃体、下咽部和喉部是常见的受累部位.病程后期,瘤组织会播散至皮肤、胃肠道、肝脏、肺、骨髓等处,并会出现嗜血细胞综合征和弥散性血管内凝血等全身症状.
关键词： 自然杀伤/T细胞淋巴瘤 外显子测序 DDX3X基因 -
外显子测序在遗传性皮肤病中的应用
迄今为止，发现的遗传性皮肤病约为330种，但是绝大部分的遗传性皮肤病的发病机制尚未明确或未完全明确。目前，外显子测序技术已经应用到寻找与各种复杂疾病相关的致病基因和易感基因的研究中，已有多篇该技术用于逆向性痤疮、掌跖角化病、慢性黏膜皮肤念珠菌病等疾病的文献报道，说明该技术在遗传性皮肤病研究方面有良好的应用前景。
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强直性脊柱炎患者16号染色体区域遗传易感位点的大家系全基因组测序验证及筛选
[目的]前期家系GWAS非参数分析结果提示在16号染色体chr16:27836693-53825488,LOD=1.656.我们选择一个大的中国汉族强直性脊柱炎家系,采用全基因组外显子测序进一步验证和筛选该区的疾病易感基因位点.[方法]选取一个具有47个成员的5代中国汉族强直性脊柱炎大家系,其中先用家系中3名患者(1名男性,2名女性,分属3代)的基因组DNA进行外显子区高通量测序;对于初筛的外显子组测序后所得到的SNP位点进行全家系成员验证,并进行家系患者和非患者成员间比较,及与健康人群数据进行比较.[结果]通过对数据所进行的分析,发现在16号染色体强直性脊柱炎关联区域三个样本共有SNP 165个.对上述165个SNP进行初步筛选后,对其中的位于15个基因的29个SNP位点,在1个AS患者和1个非AS患者中进行初步验证,进而在上述关联区域内得到5个在家系AS患者和其他非AS患者间差异有显著性的SNP位点rs10163354、rs11863236、rs16945916、rs28654935和rs8043751(P＜ 0.05),位于ABCC 11基因.[结论]该家系研究提示在16号染色体区域的ABCC 11基因变异可能与AS易感性相关,值得扩大样本进一步研究.
