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血脑屏障分子组成研究进展
血脑屏障(BBB)是维持脑内环境稳定和避免有害物质入侵脑组织所必须的膜性结构.脑微血管内皮细胞之间的紧密连接是BBB的结构基础,是保持BBB完整性的重要因素.紧密连接结构是由胞浆黏附蛋白、claudin、occludin、连接黏附分子和tricellulin共同组成的.外伤、缺血、缺氧、感染、免疫及理化因素等均可能引起紧密连接结构及功能发生改变,造成BBB损害,导致BBB的通透性升高,进而引起脑水肿.本文拟对血脑屏障的分子组成研究进展进行综述.
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新型促吸收剂研究进展——以细胞间紧密连接为靶点
亲水性小分子药物、多肽和蛋白质主要通过胞旁通路吸收.这类药物膜通透性较差,口服生物利用度较低.紧密连接是构成胞旁通路的结构基础,传统的胞旁通路促吸收剂一般对黏膜损伤较大,限制了这些药物的临床应用.近年来,随着对紧密连接结构、功能认识日益加深,许多特异性的促吸收剂被发现,如NO供体、CPE和Zot等,实验表明,通过瞬间可逆的打开紧密连接,这些促吸收剂可显著增加胞旁转运标志物和亲水性药物的吸收,而其毒副作用较传统的促吸收剂大为降低.总之,新型促吸收剂提供了一个增加亲水性药物生物利用度的有益思路.
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脑心通胶囊对脑缺血再灌注损伤大鼠血脑屏障的影响
目的 研究脑心通胶囊对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠血脑屏障的影响.方法 建立大鼠大脑中动脉阻塞模型(MCAO),用激光多普勒血流监测仪全程监测脑血流.随机双盲法将Wistar大鼠分为5组:假手术组、模型组和3个剂量(0.25,0.5,1.0 g·kg-1)实验组.用2,3,5-氯化三苯基四氮唑(TTC)染色法检测脑梗死体积和脑水肿率;检测大鼠脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的含量,考察其抗氧化机制;伊文思蓝(EB)法观察血脑屏障(BBB)通透性;免疫印迹法和RT-PCR法检测紧密连接蛋白occludin、claudin-5的表达.结果 与模型组(30.89±7.72)％相比,中高2个剂量实验组能够明显减少脑梗死体积的百分比[(23.51±11.62)％,(23.47±11.48)％],降低脑水肿率,增加SOD活性,降低MDA和EB含量,上调occludin、claudin-5蛋白和mRNA表达.结论 脑心通能够降低血脑屏障通透性,改善脑缺血再灌注损伤和脑水肿程度,其作用机制可能与抗氧化应激和上调occludin、claudin-5表达有关.
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银杏叶提取物对血脑屏障通透性保护作用的分子机制
阐述了病理条件下,血脑屏障通透性改变过程中几种重要蛋白分子改变对血脑屏障通透性的影响及相关机制.同时,根据临床应用中的特点,从调节紧密连接蛋白、基质金属蛋白酶(MMPs)、水通道蛋白4(AQP4)的表达,减少氧自由基生成和促进氧自由基清除,阻断凝血因子的激活和减少炎症介质生成等5个方面介绍了中药银杏叶提取物对血脑屏障通透性的保护作用及分子机制,为银杏叶制剂应用于临床血脑屏障通透性改变所致疾病的治疗及相关药物的开发提供了理论依据.
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血脑屏障渗透性改变的细胞和分子机制研究进展
血脑屏障(BBB)稳态是维持中枢神经系统正常生理功能的基础.在阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化病、脊髓侧索硬化病、癫痫、卒中和神经胶质瘤等多种神经疾病的发生、发展及转归过程中均能观察到BBB结构和功能的改变.BBB中的紧密连接和黏附连接限制了内外源性化合物的转运,使药物投递至中枢神经系统极其困难.本文综述了脑血管内皮细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、周细胞和基膜的形态和功能改变,连接蛋白和转运体的结构和表达异常,以及RNA干扰、模拟肽、纳米材料和高频聚焦超声等新技术对BBB渗透性影响的研究进展.
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抗肿瘤药物跨血脑屏障治疗胶质瘤的研究进展
胶质瘤(Glioblastoma,GBM)是成年人中常见的恶性原发性脑肿瘤,传统的治疗方法主要为手术切除、放疗和化疗,尽管这些方法可以延长复发时间,提高生存率,但患者中位生存期短,远期生存率较低.血脑屏障(Blood–Brain Barrier,BBB)的生理保护功能阻止了大部分药物的入脑递送,如何克服BBB,提高抗肿瘤药物入脑转运已成为治疗GBM的关键.文章综述了近年来促进抗肿瘤药物克服BBB转运入脑的技术和方法,为治疗GBM提供了新思路.
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芳香开窍化合物对MDCK-MDR1单层细胞透过性的影响
在中医理论体系中,芳香开窍类药物对于调节脑部的药物摄取具有重要的作用.对于此作用的分子机制研究目前仍然有限.MDCK-MDR1细胞是研究药物透过血脑屏障机制的一个理想体外模型,本文用稳定转染的方法建立了MDCK-MDR1细胞系并研究了几种重要的芳香药物对BBB透过性的作用.研究结果表明:我们发现芳香开窍化合物可以在MDCK-MDR1模型上增加FD4的透过性并减少Rho123的外排,说明这些化合物一方面可以打开细胞间的紧密联接,另一方面可以抑制P-gp的作用,从而影响药物吸收.此研究为阐明芳香化合物的作用机制提供了新的见解.
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转化生长因子-β1对慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉上皮紧密连接屏障功能的影响
目的 本研究旨在探讨中国汉族人群中慢性鼻窦炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps,CRSwNP)患者鼻腔上皮紧密连接(tight junction,TJ)屏障功能的改变以及转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)对其调控作用.方法 气液界面方法体外培养鼻息肉患者及健康对照鼻腔上皮细胞,待细胞分化完成后加入不同浓度的TGF-β1刺激上皮细胞72 h,检测上皮细胞跨膜阻力(transepithelial resistance,TER)及细胞间荧光素通透性的变化,评价上皮细胞屏障功能的改变;此外,分别应用实时荧光定量聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)和免疫荧光技术检测紧密连接相关基因mRNA及蛋白表达的改变.结果 与健康对照上皮相比,鼻息肉来源的上皮细胞TER明显降低,上皮细胞对荧光素FITC-葡聚糖(FITC-Dextran)的通透性增加,10 ng/mL TGF-β1刺激可明显降低两种上皮细胞的TER,同时增加荧光素通透性.细胞紧密连接蛋白occludin及zonula occludens(ZO)-1免疫荧光结果显示,健康对照上皮细胞间紧密连接蛋白呈现连续的线性结构,而鼻息肉上皮紧密连接蛋白表达模式呈现明显破坏,包括紧密连接线性结构分离、断裂等,而经10 ng/mL TGF-β1刺激后,无论健康对照还是鼻息肉来源的上皮细胞间紧密连接蛋白表达模式均有明显破坏.结论 中国汉族鼻息肉患者的鼻腔上皮紧密连接屏障功能有明显的缺陷,而TGF-β1在诱发鼻息肉上皮屏障功能缺陷中发挥了重要的调控作用,或可作为鼻息肉治疗潜在的靶位点.
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小窝蛋白-1在血-脑脊液屏障中作用的研究
血-脑脊液屏障是维持中枢神经系统稳定的关键因素.内皮细胞小窝蛋白(caveolins)的重要标志物小窝蛋白-1 (caveolin-1)在血-脑脊液屏障中扮演重要角色.caveolin-1参与了血-脑脊液屏障受外界侵略和信号转导的过程.目前对caveolin-1的研究仍然较少,本次的回顾性研究认为caveolin-1对血-脑脊液屏障以及中枢神经系统疾病都具有非常重要的意义.
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大鼠创伤性脑损伤后Claudin-5表达水平变化的研究
目的:探讨大鼠创伤性脑损伤后不同时间点血脑屏障通透性及Claudin-5表达水平的变化,为进一步研究创伤后脑水肿的机制及治疗时机提供理论依据.方法:大鼠随机分为对照组和脑损伤组,参照Feeney's的自由落体致伤法,制作大鼠顶叶局灶皮质挫裂伤模型.应用伊文兰(evans blue)法测定伤后不同时间点损伤灶皮层脑组织中EB含量;应用Western blot法检测损伤灶脑微血管内皮细胞紧密连接相关蛋白Claudin-5的表达水平.结果:损伤灶皮层中EB含量在伤后1～6 h明显增多,高峰期在3h.Western blot结果显示损伤后1～6 h,Claudin-5表达水平较对照组显著降低(P＜0.05),3h明显,24h与对照组差异无统计学意义.结论:大鼠顶叶局部脑挫裂伤可能通过下调紧密连接相关蛋白Claudin-5的表达水平,开放紧密连接,增加血脑屏障的通透性.
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GLP-2对脓毒症大鼠肠道细菌移位的影响
目的 探讨胰高血糖素样肽-2( glucagon like peptide-2,GLP-2)对脓毒症大鼠肠道细菌移位的影响.方法 Sprague Dawley大鼠60只,随机分为3组,A组:对照组,B组:内毒素组,C组:治疗组.分别以生理盐水、EcolliO55:B5、GLP-2腹腔注射,留取末端回肠组织检测肠黏膜上皮细胞间紧密连接occludin蛋白表达,肠系膜淋巴结、肝、肺组织匀浆后细菌培养计算细菌移位率,同时观察肠黏膜超微结构变化.结果 ①电镜下A组肠黏膜微绒毛及紧密连接未见异常,B组紧密连接增宽,微绒毛变细、稀疏,部分断裂、脱落.C组改变较B组明显减轻.②免疫组化平均光密度值及western blot净光密度值结果可见:occludin表达B组明显低于A组,C组明显高于B组.③肠系膜淋巴结、肝、肺器官细菌移位率水平B组明显高于A组,C组明显低于B组.结论 GLP-2可以降低肠道屏障功能损伤的程度,减少细菌移位率,对脓毒症的肠道损伤有一定治疗作用.
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紧密连接蛋白claudin 1、3、4与肺爆震伤致大鼠肺水肿的关系研究
目的 探讨大鼠肺泡上皮细胞紧密连接蛋白claudin 1、3、4与肺爆震伤致肺水肿的关系.方法 应用爆炸装置制备大鼠肺爆震伤模型,伤后4h留取标本,通过测定支气管肺泡灌洗液中蛋白含量及肺组织湿/干重比值评价肺水肿,电镜下观察肺泡上皮对镧的扩散,肺泡上皮基膜染色,通过免疫组织化学技术及计算机图像分析评价肺组织中claudin 1、3、4蛋白的表达.结果 肺爆震伤发生4h后肺水肿形成,肺泡上皮间基膜断裂,镧颗粒大量进入肺泡上皮细胞间,肺组织中claudin 1、3、4蛋白表达相较于对照组显著降低(P＜0.05).结论 肺爆震伤发生后,紧密连接蛋白claudin 1、3、4表达下降,紧密连接受损,肺泡上皮细胞屏障被破坏,从而导致肺水肿的形成.
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极性复合体与紧密连接
紧密连接功能的损伤参与多种疾病的发生如肿瘤侵袭转移、炎症性肠病、感染性休克等,明确紧密连接的调控因素具有重要意义.既往研究多种因素参与紧密连接的调控:包括Ca2,细胞因子,G蛋白和小GTP结合蛋白等.近年来发现极性复合体与紧密连接的形成和功能密切相关,本文就极性复合体的组成、功能及其相互作用做一综述.
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Claudin 家族基因剔除小鼠表型的研究进展
密封蛋白（ Claudin）是细胞间紧密连接的骨架蛋白，参与维持紧密连接的各种功能，其异常表达可破坏上皮细胞及内皮细胞的结构，导致其功能严重受损。近年来，关于 Claudin基因不同生理作用的研究越来越受到人们的关注，基因剔除技术将在整体动物水平研究基因功能成为可能。该文就Claudin家族基因剔除后的小鼠表型进行综述，旨在了解Claudin基因的生理功能。
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壳聚糖促进肠道上皮细胞吸收的机制
多肽和蛋白质类药物具有高效、低毒及药物间相互作用小的特性，使得它们越来越多地应用于临床。胃肠道在人体和外界之间形成了一个选择性屏障，允许营养物质、水等通过的同时阻止蛋白和多肽等大分子物质通过。因此，在过去的几十年中，许多科学家致力于口服纳米载体的研究。壳聚糖及其衍生物因具有黏膜黏附力、可逆地打开紧密连接及带有正电荷的特性，已被作为安全有效的肠道吸收促进剂。肠道主要通过跨细胞或细胞旁途径吸收物质，而壳聚糖可促进跨细胞及细胞旁途径的吸收。
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Claudins整合膜蛋白研究进展
Claudins整合膜蛋白为细胞间紧密连接的主要成分,在调节生物体内各区间溶质流以及维持内稳态平衡中发挥重要功能.Claudins对上皮或内皮细胞间黏附、极性发育、上皮增生的微环境和屏障功能的调控发挥重要作用,其变化直接影响细胞旁屏障渗透性,与肿瘤、炎症、遗传疾病、病毒感染、细菌毒素等多种临床疾病的发生密切相关.
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抑癌基因Claudin-7的研究进展
Claudin-7是紧密连接蛋白家族的重要成员之一,具有维持细胞极性和屏障功能的紧密连接功能,同时也存在着非紧密连接功能.Claudin-7表达下降或缺失与炎症发生、肿瘤的发生和转移有密切关系.多种因素(细胞因子、生长因子以及启动子区域甲基化等)可调节Claudin-7的表达水平.Claudin-7基因全部剔除和条件性Clau-din-7基因剔除小鼠模型的构建为研究其促进肿瘤发生、发展的机制提供了新的线索.而Claudin-7的表达下调或缺失与多种恶性肿瘤有关,进一步证实了Claudin-7作为抑癌基因的可靠性.
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紧密连接蛋白claudin与呼吸道疾病的研究进展
紧密连接蛋白claudin是细胞间的紧密连接蛋白的主要结构之一,其具体功能还在不断地研究中,目前关于claudin蛋白与呼吸道的炎症、变应性疾病、机械损伤及肿瘤等疾病的发病机制和转归途径等方面的研究已经有了初步进展,这对于呼吸道疾病的预防、诊断、治疗以及预后判断等方面都具有重要意义.随着分子生物学的迅速发展,claudin与呼吸道疾病的关系必将更加明确.
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Claudin蛋白在胃癌中的研究进展
胃癌的发病率和病死率较高,易于发生腹腔种植和远处转移,即便早期发现给予手术治疗,仍然有部分患者出现较早的复发转移,导致生存率下降.近期胃癌侵袭转移以及靶向药物的研究已成为关注的热点.紧密连接对维持上皮组织细胞正常的功能及结构极为重要.密封蛋白(Claudin)家族是紧密连接的主要成分,参与维持紧密连接的正常结构和功能,其表达异常与多种肿瘤的侵袭、转移密切相关.Claudin家族成员亦在胃癌的发生发展、预后及靶向治疗中发挥重要作用.
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紧密连接蛋白Claudins与恶性肿瘤关系的研究进展
Claudin蛋白是细胞间紧密连接蛋白的主要结构之一,其表达具有组织特异性,在维持细胞极性和紧密连接屏障功能方面起着重要作用.Claudin蛋白的异常表达与恶性肿瘤的发生和发展有着密切关系,多种途径可能参与了Claudins表达的调节.研究claudins在生理、病理状态下的改变,有助于对相关肿瘤进行诊断、针对性治疗和判断预后.Claudins为肿瘤的诊断和治疗提供了一种新思路.
