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三肽四氮唑类20S蛋白酶体抑制剂的设计、合成与活性研究
泛素-蛋白酶体途径是细胞内降解蛋白质的一种主要方式,由20S蛋白酶体来完成蛋白质的降解.本文在已经报道的肽类抑制剂的基础上,设计合成了一类三肽四氮唑化合物,通过1H NMR、MS以及元素分析对化合物结构进行了表征.活性评价结果表明,有3个目标化合物(6b、6d和6h)具有较好的抑制20S蛋白酶体类胰凝乳蛋白酶的活性.分子对接研究显示,这类新型C端基肽类化合物能通过与活性位点非共价相互作用而与蛋白酶体结合.
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还原型谷胱甘肽在糖尿病及其并发症中的应用
谷胱甘肽是人类细胞中自然合成的一种三肽,由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成.还原型谷胱甘肽(GSH)含有巯基(-SH),是主要的活性部分.CSH可保护蛋白质和酶分子中的巯基不被氧化,使它们处于活性状态,是机体重要的还原剂.而抗氧化能力减弱及氧化应激反应增强是糖尿病并发症形成和进展的重要环节.
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还原型谷胱甘肽的临床应用
还原型谷胱甘肽(GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽,由于其广泛的生物效应,临床上除应用于肝脏疾病治疗外,还应用于恶性肿瘤、神经、泌尿、消化等多种疾病的治疗,现将GSH应用进展综述如下.
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N-甲酰-L-甲硫氨酰-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸(fMLP)三肽的合成
目的 合成N-甲酰-L-甲硫氨酰-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸三肽(fMLP).方法 以L-亮氨酸、L-苯丙氨酸为原料,采用环酸酐法(NCA)合成二肽L-亮氨酰-L-苯丙氨酸;又以DCC、HOBT为偶联剂,与N-甲酰-L-甲硫氨酸进行偶联,在0.5 mol·L-1的NaOH溶液中水解得到fMLP三肽.结果与结论 合成的三肽fMLP总收率为44.0%.其结构经IR、1H-NMR、MS确证.
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新型合成三肽抑制巨噬细胞精氨酸转运
目的观察新型合成三肽[Arg(NO3)-Lys(OCH3)-Arg(NO3)]对巨噬细胞株(RAW264.7)左旋-精氨酸/一氧化氮(L-Arg/NO)途径的影响.方法培养的巨噬细胞(培养液中含L-Arg 0.5 mmol/L)加入脂多糖(LPS,1μg/L)随机分为3组(每组n=6),分别加入双蒸水、三肽(1×10-4mol/L)、NG甲基-L-精氨酸(L-NMMA,1×10 -4 mol/L),对照组只含L-Arg(n=6),作用24 h后,检测亚硝酸盐(NO2-)、3H-L-Arg转运量;培养的巨噬细胞[培养液中含L-Arg(0~2 mmol/L)]加入LPS(1μ/L)24 h后,检测NO2-;培养的巨噬细胞(培养液中含L-Arg 0.5mmol/L)加入LPS(1μg/L)后分别加三肽[(0~10)×10-4mol/L]24 h后,检测NO2-、3H-L-Arg转运量.结果LPS刺激细胞产生NO的量和L-Arg率转运分别为非刺激组的50倍和2.7倍,三肽(1×10-4mol/L)即可明显降低NO的生成及抑制L-Arg的转运(分别降低71%、67%),较L-NMMA(1×10.mol/L)作用要强(P<0.05);NO的生成依赖于细胞外L-Arg,并成浓度依赖性,其米氏常数(Km):(0.162±0.015)mmol/L、大转运速率(Vmax):(91.2±2.3)μmol/(24 h·106cells);三肽成浓度依赖性的降低细胞L-Arg转运和NO的生成,半数有效抑制剂量(EC50)分别为0.21×10-4mol/L、1.27×10-4mol/L.结论LPS作用于巨噬细胞引起L-Arg转运增加;三肽通过抑制细胞L-Arg转运及与L-Arg竞争性结合一氧化氮合酶作用位点,影响NO的生成.
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动物肝源性活性肽研究、应用及展望
肽是由两个或多个氨基酸通过一个氨基酸的氨基与另一个氨基酸的羧基结合而成,是蛋白质水解的中间产物,是分子结构介于氨基酸和蛋白质之间的一类化合物.根据肽中氨基酸的数量不同,肽有多种不同的命名:由两个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物称为二肽,同理类推还有三肽、四肽,一直到九肽.
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基于结构设计的三肽分子对NDM-1的抑制活性研究
产生β-内酰胺酶是致病菌对抗生素耐药性的主要原因.虽然丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂已经广泛用于临床,但是针对金属β-内酰胺酶目前尚无有效药物通过临床试验.因此新型MBLs抑制剂的研发成为了热点.鉴于抗菌肽在自然界发挥的快速有效的抗菌活性及其不易导致耐药性的特点,结合不断被报道的卡托普利与青霉素的结构特征,本研究设计了一系列含有半胱氨酸的小分子肽,并测定了其对NDM-1的抑制活性,发现FCf对NDM-1的抑制活性好,IC50为26.59μmol/L,能够使头孢呋辛对NDM-1重组菌的MIC降低4倍.Cys和N端Phe构型的改变都会使三肽分子的活性降低,C端引入Pro也会导致活性下降.本研究可为合理设计新型MBLs抑制剂提供借鉴.