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钙通道阻滞剂与瘢痕治疗
钙离子作为细胞内一种重要离子,直接参与细胞兴奋--收缩偶联过程和以三磷酸肌醇(IP\-3),二酰甘油(DG)为第二信使的信息传导过程,与许多的细胞事件如核膜崩解,染色质浓缩和细胞分裂有关.细胞内钙水平的调节通过以下途径实现:钙离子通道(受体调控和电压依赖性),钠钙交换,钙泵以及细胞内部的钙摄取与释放(线粒体和肌浆网等).现有的钙通道阻滞剂都作用于电压依赖性和钙通道,能抑制细胞外液钙离子内流,使细胞内钙离子浓度降低而发挥生物学效应.应用钙通道阻滞剂治疗高血压虽已有20余年,但1992年Lee[1]才首先报道了钙通道阻滞剂(维拉帕米)在瘢痕治疗中的应用,引起了临床医生的注意.现我们仅就钙通道阻滞剂在病理性瘢痕治疗中的机理和应用进行综述如下.
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KB-R7943对大鼠心肌缺血再灌注损伤的作用
目的 研究KB-R7943对离体大鼠心肌缺血再灌注损伤的作用.方法 将30只体重Wistar雄性大鼠随机分为对照组、模型组和实验组,每组10只.模型组大鼠麻醉后取出心脏,悬挂于Langendorff灌流装置上进行主动脉逆行灌流,制备大鼠离体心脏缺血30 min、再灌注120 min模型;对照组进行150 min正常灌流;实验组在模型组基础上灌注1 μmol·L-1 KB-R7943.测定各组心肌梗死面积,检测超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)的含量,用免疫组化法进行PKCδ的测定,用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)法测定NCX及SERCA2a mRNA的表达.结果 模型组和实验组心肌梗死面积分别为(31.60±0.08)％,(14.00±0.10)％,差异有统计学意义(P＜0.01).模型组和实验组SOD含量分别为(4.43±2.07),(5.09±3.72)U·mL-1,MDA含量分别为(0.70±0.14),(0.47±0.15) nmol·mL-1,差异均有统计学意义(均P＜0.01).对照组、模型组和实验组PKCδ分别为0.24±0.02,0.30±0.01,0.38±0.02,实验组与模型组比较,差异有统计学意义(P＜0.01).对照组、模型组和实验组NCX mRNA表达分别为0.24±0.06,0.46±0.07,0.28±0.06,SERCA2a mRNA分别为0.49±0.05,0.15±0.05,0.30±0.05,实验组与模型组相比,差异均有统计学意义(均P＜0.01).结论 KB-R7943对大鼠心肌缺血再灌注损伤有保护作用.
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牛磺酸合用维生素C上调钠钙交换mRNA表达对大鼠酒精性脑损伤的保护作用
目的 研究牛磺酸、维生素C两者合用对长期大量饮酒大鼠脑组织形态学及钠钙交换(NCX1) mRNA表达的影响,探讨其对大鼠酒精性脑损伤的保护作用及可能的机制.方法 雄性SD大鼠50只,随机分为对照组、酒精模型组、牛磺酸组、维生素C组、牛磺酸合用维生素C组.对照组自由饮水20周,其余各组以20%酒精代水自由饮用20周,治疗组饮酒同时加用2%牛磺酸、0.05%维生素C,或两者合用.实验20周末取大鼠前脑,右半脑观察脑组织形态学改变,左半脑行RT-PCR实验,观察NCX1 mRNA表达.结果 酒精模型组大鼠脑组织切片可见大量神经元体积缩小,核固缩深染,核内染色质浓聚,甚至形成核碎片;牛磺酸合用维生素C可明显改善大鼠脑组织形态学改变.与酒精模型组比较,牛磺酸与维生素C合用使大鼠脑组织中NCX1 mRNA表达量显著增加(P<0.01).结论 牛磺酸合用维生素C对长期饮酒致大鼠酒精性脑损伤具有一定的保护作用,上调脑组织钠钙交换表达可能是其作用机制之一.
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藜芦定增强反向Na+/Ca2+交换电流诱导家兔心室肌细胞内Ca2+超载和动作电位异常延长
本文应用全细胞膜片钳记录技术、可视化动缘探测系统及细胞内钙测定系统和多道生理信号采集处理系统,研究藜芦定(veratridine,VER)对家兔心室肌细胞持续钠电流(persistent sodium current,INa.P)、Na/Ca2+交换电流(Na+/Ca2+ exchange current,InNCX)、钙瞬变及动作电位(action potential,AP)的影响,并探讨其引起细胞内Ca2+超载和增强心肌收缩的发生机制.结果显示,给予心室肌细胞10、20 μmol/L VER后,INa.P和反向INCX电流密度均增大,再加入4μmol/L河脉毒素(tetrodotoxin,TTX)后,INa.P和反向IMCX电流密度均又明显减小.在另一组实验中,特异性INa.P阻断剂雷喏嗪(ranolazine,RAN)也明显抑制由VER诱导增大的INa.P和反向INCX.加入2.5 μmol/L VER后,心室肌细胞大收缩速率、收缩幅度和钙瞬变基线(舒张期Ca2+浓度)均增大,加入2 μmol/L TTX后上述三项指标均明显减小.VER (20 μmol/L)可使心室肌细胞AP复极至50％(action potential duration at 50％ repolarization,APD50)和90％的时间间(action potential duration at 90％ repolarization,APD90)延长,其中3例出现早期后除极(early afterdepolarizations,EADs),加入4μmol/L TTX后APD50、APD90均叫显缩短,3例EADs均消失.实验结果提示:(1)VER作为特异性INa.P的开放剂,可引起心室肌细胞INaP增大而产生细胞内Na+超载,继而通过反向INCX的增大导致细胞内Ca2+超载.(2)由VER诱导增大的心室肌细胞INa.P还n可引起心室肌细胞APD延长,诱发EADs.(3) TTX对由VER引起的上述指标的异常变化均有明显抑制作用,说明上述指标的异常变化是由INa.P增大所引起.以上结果表明,VER作为INa.P的开放剂,通过增大INa.P而引起反向INCX增强,终导致细胞内Ca2+超载和APD异常延长.
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氨甲酰胆碱通过M2毒蕈碱受体增加豚鼠心肌细胞钠钙交换电流
本文旨在研究氨甲酰胆碱(carbachol,CCh)对豚鼠心肌的正性变力性机制.用Axon200A膜片钳放大器观察CCh对电压钳制下的豚鼠心肌细胞L-型钙电流(ICa)和钠钙交换电流(INa/Ca)的效应.结果表明,CCh(100μmol/L)分别使正向INa/Ca从对照组的(1.2±0.1)pA/pF增加到(2.0±0.3)pA/pF,使反向INa/Ca从对照组的(1.3±0.5)pA/pF增加到(2.1±0.8)pA/pF(P＜0.01).CCh对ICa无影响.CCh对INa/Cc的激动作用可被阿托品和methoctramine所阻断.以上结果提示,CCh对豚鼠心脏的正性变力作用是通过激动了钠钙交换,而且是M2毒蕈碱受体所介导的.
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增强Na+-Ca2+交换对大鼠心脏的正性变力作用及对哇巴因效应的加强
本文采用大鼠乳头肌张力测定及离体心脏灌流技术,研究大鼠心肌Na+-Ca2+交换对乳头肌及离体灌流心脏变力性的影响.采用大鼠特异性Na+-Ca2+交换激动剂E-4031能剂量依赖性地增加大鼠乳头肌的发展张力(P＜0.05,n=6)及离体心脏的心泵功能(P＜0.05,n=4);特异性Na+-Ca2+交换抑制剂KB-R7943具有相反的效应,并可完全消除E-4031引起的正性变力作用.哇巴因(ouabain,0.5μmol/L)与E-4031(3μmol/L)联合使用,可使乳头肌发展张力由单独使用哇巴因时的0.25±0.03 g升高至0.29±0.04g(P＜0.05,n=6);联合用药对大鼠离体心脏心泵功能的影响也强于哇巴因单独作用的效果.本研究结果证实,E-4031通过增强心肌Na+-Ca2+交换,对大鼠乳头肌和离体心脏产生正性变力作用;与哇巴因合用时,它们的正性变力作用有相加作用.
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DMA增加正常大鼠心肌细胞钙瞬变和收缩
实验观察了钠氢交换或钠钙交换抑制剂5-(N,N-二甲基)氨氯吡咪(DMA)对正常和心肌肥厚大鼠分离心室肌细胞钙瞬变和细胞收缩的影响.通过负载荧光染料Fura-2/Am,应用离子影像分析系统(Ion Imaging System)同步测定离体大鼠心肌细胞钙瞬变和细胞长度.结果表明:DMA 10 μ,mol/L分别使钙瞬变和细胞缩短从对照组的209.60±54.96和3.07±0.971μm增加到238.50±80.41和4.07±1.02μmn(P＜0.05,n=7).应用特异性反向钠钙交换阻断剂KB-R7943可完全阻断DMA的激动作用.DMA还可使尼卡地平抑制L-型钙通道后的钙瞬变和细胞收缩增加.在肥厚心肌细胞,DMA表现出相同的药理作用,但对钙瞬变和细胞缩短的刺激作用更强.结果表明:DMA可通过反向钠钙交换途径增加正常和肥厚大鼠心肌细胞钙瞬变和细胞收缩,且对肥厚心肌细胞的影响比对正常心肌细胞大.
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KB-R7943对大鼠离体心脏缺血/再灌注的后适应保护作用
目的 研究钠钙交换抑制剂KB-R7943对大鼠离体心脏缺血/再灌注损伤的后适应保护作用,探索给药的佳时机.方法 大鼠麻醉后,取心脏,置Langendorff灌流装置上以台氏液灌流,结扎冠状动脉左前降支制备大鼠离体心脏缺血(30 min)/再灌注(120 min)模型,监测心功能,测定心肌梗死面积.结果 KB-R7943 1 μmol·L-1于再灌注开始前1 min至再灌注14 min给药可改善心功能各项指标,心肌梗死面积较对照组缩小约77%(P＜0.01),与钠氢交换抑制剂cariporide 1 μmol·L-1及其与KB-R7943联合于再灌注早期给药产生的心肌保护作用差异无显著性.同浓度KB-R7943于再灌注全程灌流也具有一定的心肌保护作用,再灌注后期给药则对心肌缺血/再灌注损伤无保护作用.结论 KB-R7943对大鼠离体心脏缺血/再灌注损伤具有药理性后适应保护作用,佳给药时机为再灌注早期用药.
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Dofetilide对成年豚鼠心室肌细胞钠钙交换的影响
目的研究dofetilide 对豚鼠心室肌细胞Na+/Ca2+交换电流的影响.方法酶法分离成年豚鼠心室肌细胞,全细胞膜片钳方式、斜坡电压刺激程序(从钳制电位 -40 mV 去极化至 +60 mV, 然后以90 mV/s的速率超极化至 -120 mV)记录Na+/Ca2+交换电流(Ina/Ca)及dofetilide 0.03～1.0 μmol·L-1对该电流的影响.结果 dofetilide 0.03～1.0 μmol·L-1浓度依赖性地增强Na+/Ca2+交换外向及内向电流,对外向电流的EC50(50%大效应浓度)为0.178 μmol·L-1(95%可信限为0.040～0.787 μmol·L-1),对内向电流的EC50为0.178 μmol·L-1 (95%可信限为0.038～0.842 μmol·L-1).结论 dofetilide对豚鼠心室肌细胞Na+/Ca2+交换外向及内向电流均有浓度依赖性的明显增强作用.
关键词： dofetilide 钠钙交换 心室肌细胞 膜片钳 -
新型重组海葵毒素hk2a对大鼠心室肌细胞离子通道的影响
目的观察新型基因重组海葵毒素rhk2a对大鼠心室肌细胞离子通道的影响.方法采用全细胞膜片钳技术分别记录rhk2a对大鼠心室肌细胞钠电流、L型钙电流和钠-钙交换电流的影响.结果与对照组相比,新型重组海葵毒素rhk2a能够明显减慢大鼠心室肌细胞钠通道的时间依赖性失活(Th)(14.15±4.6 ms vs 2.03±0.30ms,P<0.05),而rhk2a对大鼠心室肌细胞钙通道电流(-8.86±0.35 PA/PF vs-8.99±0.64 PA/PF,P>0.05)和钠-钙交换电流(-0.65±0.2 PA/PF vs-0.69±0.15 PA/PF,P＞0.05)无明显直接作用.结论 rhk2a对大鼠心室肌细胞钠通道的时间依赖性失活的减慢是rhk2a对心脏具有正性肌力效应的重要机制.
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心肌细胞钠钙交换通道及其功能
钠钙交换离子通道是存在于多种细胞膜上,保持细胞内钙稳态的一类重要通道,本文综述了心肌细胞膜钠钙交换通道的特性及其意义.
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E-4031通过反向钠钙交换增加正常和心肌肥厚大鼠心肌细胞钙瞬变和收缩
目的:观察Ik阻断剂E一4031对正常和心肌肥厚大鼠钙瞬变和细胞收缩的影响.方法:应用带CCD Cam-era的离子影象分析系统(Ion Imaging System)测定离体大鼠心肌细胞钙瞬变和细胞长度.结果:E-4031(10Umol/L)分别使正常组钙瞬变和细胞缩短从对照组的(210±49)和(3.0±0.8)u皿增加到(245±47)和(3.6±1.0)um(P<0.05),使心肌肥厚组钙瞬变和细胞缩短分别从对照组的(196±54)和(3.0±1.3)um增加到(240±49)和(3.6±1.3)um(p<0.05),而对钙敏感性无显著影响.KB-R7943可完全阻断正常组和肥厚组心肌细胞由E-4031诱导的激动作用.尼卡地平不能阻断E-4031的增加作用.结论:E一4031可通过刺激反向钠钙交换增加正常和心肌肥厚大鼠心肌细胞钙瞬变和细胞收缩,同时并不影响钙敏感性.且对肥厚心肌细胞的影响大于正常心肌细胞.
