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胆固醇调节元件结合蛋白-1c与胰岛素抵抗——早期胰岛素治疗改善胰岛素抵抗的可能分子机制
脂毒性机制在2型糖尿病发病中的作用和地位受到关注[1].所谓“脂毒性(lipotoxicity)”是指过多的脂肪超过脂肪组织存储能力,由脂肪组织满溢到非脂肪组织(包括胰腺β细胞、骨骼肌、肝脏组织),导致异位沉积,使得胰岛素分泌和胰岛素外周作用受损[2].减轻脂毒性的干预治疗可改善胰岛素抵抗,如过氧化物酶体增殖活化受体γ(PPARγ)激动剂罗格列酮作用机制之一是通过促进脂肪重新分布(由肝脏和骨骼肌转移入脂肪组织)以及促进脂肪酸氧化,降低细胞内脂质(intramuscular lipid,IMCL)含量,改善胰岛素抵抗[3-4].近年国内外研究发现,早期胰岛素治疗可以诱导2型糖尿病患者长期血糖缓解、改善胰岛β细胞功能、减轻胰岛素抵抗、降低血脂水平[5-8],但具体分子机制并不清楚[9].
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PPAR:代谢性疾病的治疗靶标
三种过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)亚型,即PPAR-γ,PPAR-α和PPAR-δ,是近10年来受到广泛研究关注的核受体.三种受体行使脂质传感器的功能,协同调控多种基因序列的表达,调节重要的机体代谢.它们也是有效治疗代谢性疾病(如2型糖尿病和动脉粥样硬化)的药物靶标.目前研究提示,PPAR活性的调节可能有效治疗与代谢性综合征相关的疾病,如肥胖等.新型的PPAR配体正在开发,与目前的治疗药物相比,疗效更广泛,且耐受性改善.
关键词： 过氧化物酶体增殖活化受体 代谢性疾病 靶标 -
罗格列酮与胰岛素协同治疗2型糖尿病临床观察
胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的核心环节和始动因素,胰岛素抵抗降低了外周组织对胰岛素的敏感性,增加了胰岛的负担,终导致胰岛功能不足以及衰竭.而大量胰岛素替代治疗可能增加体重,低血糖发生率高[1,2].罗格列酮(rosiglitazone)是一种新型的噻唑烷二酮类(TZD)药物,通过与过氧化物酶体增殖活化受体γ(PPAR-γ)结合,增强胰岛素在外周组织的作用,提高胰岛B细胞功能,改善2型糖尿病患者血糖控制[3].近年来对其降糖作用越来越重视.我们观察罗格列酮与胰岛素协同治疗2型糖尿病对血血压等的影响,现总结如下.
关键词： 罗格列酮 胰岛素 糖尿病 过氧化物酶体增殖活化受体 -
15－脱氧前列素2抑制MG63细胞活性并诱导其凋亡的机制
目的：研究过氧化物酶体增殖活化受体（PPAR）γ的内源性配体15－脱氧前列素2（15d－PGJ2）对骨肉瘤细胞株MG63的增殖活性的影响及诱导其凋亡可能的作用机制。方法采用人骨肉瘤细胞MG63，分别用终浓度为0．1、1、5、10和50μmol／L15d－PGJ2处理，对照组不给予药物，四甲基偶氮唑蓝（ MTT）法测定药物作用24 h、48 h、72 h及96 h细胞增殖的变化；流式细胞术（ FCM）结合AnnexinV／PI双染色观察终浓度5μmol／L和20μmol／L15d－PGJ2作用48 h和72 h MG63细胞周期变化及诱导细胞凋亡和坏死情况；逆转录聚合酶链式反应（RT－PCR）检测终浓度20μmol／L 15d－PGJ2处理48 h对MG63细胞中PPARγmRNA的表达影响；通过免疫细胞化学技术检测终浓度20μmol／L15d－PGJ2作用48 h，MG63细胞中凋亡相关蛋白caspase3，p53和Bax／bcl－2的表达情况。结果 MTT结果显示：①各浓度15 d－PGJ2作用24 h、48 h、72 h及96 h，对MG63细胞增殖均有抑制作用，48 h达到佳抑制效果。48 h、72 h及96 h抑制率两两比较均无差异（ P＞0．05），且50μmol／L对细胞的抑制率几乎达100％；②在各时间点，各浓度组间比较均有差异（ P＝0．000），在0．1～50μmol／L浓度组区间，相同时间点的抑制率有随浓度升高而递增的趋势。流式细胞术检测结果显示：不同浓度的各细胞周期分布差异有统计学意义（P＝0．000）。加药组G0／G1期细胞比例均高于对照组，S和G2／M期相应减少，且细胞凋亡率增高，表明加药组可使细胞G0／G1期阻滞且诱导细胞凋亡；RT－PCR检测PPARγmRNA的表达，并同时逆转录稳定的内参片段β－actin，以二者的面积灰度值比值作为该mRNA的相对表达量，20μmol／L 15d－PGJ2作用48 h，PPARγmRNA的相对表达量（2．06±0．35）与对照组（0．94±0．23）比较有差异（P＜0．05）；免疫细胞化学结果显示：药物干预组凋亡相关蛋白caspase3和 Bax表达与对照组比较显著增加，而 p53和 bcl－2表达下降（P＜0．05）。结论①PPARγ激动剂15d－PGJ2能明显抑制人骨肉瘤MG63细胞的生长，引起细胞G1期阻滞并诱导细胞凋亡。②15d－PGJ2可能通过增加PPARγmRNA表达，上调凋亡相关蛋白caspase3和Bax及下调p53和bcl－2表达而诱导细胞凋亡。
关键词： 15 d-PGJ2 过氧化物酶体增殖活化受体 骨肉瘤 MG63 凋亡 -
噻唑烷二酮类药物在皮肤病临床应用进展
噻唑烷二酮类(TZDs)如罗格列酮等是治疗2型糖尿病的新降糖药,其作用靶点是过氧化物酶体的增殖活化受体PPARγ.TZDs刺激脂肪细胞分化,增强肌肉、脂肪细胞胰岛素敏感性,减少血管并发症,抑制肿瘤细胞生长,使皮肤角质层细胞的分化趋向正常化;还能减少炎性细胞因子、肿瘤坏死因子-α产生.现有临床研究表明,TZDs对银屑病、多毛症、黑素瘤、血管肉瘤、皮下脂肪萎缩和类脂质渐进坏死等多种皮肤病治疗有效.
关键词： 噻唑烷二酮类 过氧化物酶体增殖活化受体 皮肤病 -
过氧化物酶体增殖物活化型受体PPARs与心血管重构
过氧化物质酶体增殖物激活型受体PPARs是细胞核因子,初发现它们是调节与脂类和糖类代谢有关的基因[1].近,研究表明PPARs参与了心血管系统细胞生长、迁移、氧化应激和炎症反应的调节[2].
关键词： 过氧化物酶体增殖活化受体 炎症反应 心血管重构 综述文献 -
PPARγ与肺纤维化
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPARs)是配体活化的核转录因子,属Ⅱ型核受体超家族成员之一,有PPARα、PPARβ、PPARγ 3种亚型.1990年Isseman等首次发现PPARγ,因可使过氧化物酶体增殖物激活而得名.三者在组织中的分布和表达不尽相同,PPARγ表达于脂肪细胞、单核细胞和巨噬细胞、肺泡及气道上皮细胞和血管内皮细胞等.PPARγ具有多种生物学效应,在脂质代谢、抑制炎症反应、细胞分化、抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡等方面发挥重要作用,[1].在这些研究中,活化后的PPARγ抗纤维增生性疾病的有效作用成为新的研究热点.本文主要就PPARγ与肺纤维化的研究进展作一综述.
关键词： 肺纤维化 过氧化物酶体增殖活化受体 -
肥胖、脂毒性与心力衰竭
肥胖中脂肪组织扩张到大限度后脂质溢出,非脂肪组织如心脏等也出现了脂质累积.心脏由初代偿性改变,而后出现脂毒性状态,终出现收缩功能不全.非酯化脂肪酸的过度供应加上代谢失调(包括脂肪酸不充分的氧化)导致线粒体功能不全是发病过程中的一个重要环节.
关键词： 肥胖 脂毒性 心力衰竭 过氧化物酶体增殖活化受体 -
近几年治疗糖尿病热点靶点的研究进展
近年来糖尿病的发病率越来越高,对其研究也成为一大热点.综述治疗糖尿病的热点靶点在近几年的研究进展,主要包括新型葡萄糖-钠协同转运蛋白2 (SGLT2)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)、过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B)等,以期为其进一步研究和临床应用提供参考.
