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急性呼吸窘迫综合征非机械通气治疗新进展
急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是严重威胁患者生命的常见临床危重病,过度失调的肺部免疫炎症反应是其主要的发病机制,临床上表现为顽固性低氧血症和难治性呼吸衰竭[1].目前认为,ARDS呈现正常肺组织→失控的肺组织炎症反应→肺微血管内皮-肺泡上皮屏障严重破坏→通透性肺水肿→难治性呼吸衰竭的病理生理发展过程.近十余年来,随着机械通气等器官功能支持治疗技术的进步,ARDS预后已得到明显改善.然而,在ARDS机械通气治疗取得重大进展的同时,其药物治疗前景却不乐观,即使在ARDS肺保护性通气时代,ARDS患者住院病死率仍高达40％[2-3].回顾近期ARDS非机械通气治疗的研究发现,进一步阐明ARDS的发病机制和病理生理学,寻找新的药物治疗靶点,将可能成为治疗ARDS的新方向.
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肺水肿形成和消散的新机制
肺内正常的解剖结构和生理机制保持着肺间质的水分恒定和肺泡处于理想的湿润状态,以利于完成肺的各种功能.如果某些原因引起肺血管外液体量过度增多甚至渗入肺泡,则引起生理功能紊乱,即称为肺水肿.在80年代中期以前,人们认为,液体通过肺泡上皮是完全依赖于静力的被动过程,即肺毛细血管静水压和(或)血气屏障通透性增加引起肺间质的液体量超过其容纳能力后,就会出现肺泡水肿.虽然也认识到与肺毛细血管内皮相比,肺泡上皮屏障对蛋白和液体转运的阻力较大,但忽略了肺泡上皮还有主动转运离子清除肺泡内液体的能力.当Matthay等[1]发现,羊肺泡上皮具有主动清除肺泡内液体的作用后,这一认识才受到了观注.近来的研究[2]发现,肺泡内存在4种特异性水转运蛋白或称为水通道蛋白(AQP)1、3、4、5,可加速水的转运.这一发现使人们对肺水肿形成和消散机制的认识达到了分子水平,为进一步提高肺水肿的诊治提供了重要的参考意见.
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急性呼吸窘迫综合征肺泡上皮屏障损伤的研究进展
肺泡上皮屏障和肺微血管内皮屏障是公认的肺部两大生理屏障。近年来逐渐认识到肺损伤过程中,肺泡上皮屏障比肺微血管内皮屏障具有更强的抵抗力,因此促进肺泡上皮屏障的修复对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者肺损伤的改善极为重要,而这一治疗又必须建立在对ARDS肺泡上皮屏障损伤的具体机制深入研究的基础上。肺表面活性物质、紧密连接、钠水转运系统作为肺泡上皮屏障的主要成分,ARDS时对这些成分的直接破坏以及炎症细胞和介质的活化、释放导致的间接破坏,都造成它们的结构基础、成分以及功能发生改变,肺泡上皮屏障受到严重损害,进而肺水肿液渗出。因此本文将从这几大主要成分着手,对ARDS肺泡上皮屏障的损伤作一简要综述。
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百草枯对人肺泡上皮屏障的影响及机制研究
目的 用体外人肺泡上皮屏障模型,研究百草枯对人肺泡上皮屏障的影响,并初步探讨其潜在的机制.方法 通过噻唑蓝(M T T)试验和细胞计数研究百草枯对H441细胞增殖的影响,使用跨上皮电阻率(TERR)测量和荧光素标记的葡聚糖(FITC-Dextran)通透性试验研究上皮屏障的通透性,使用蛋白质印迹法(WB)研究百草枯对H441细胞中钙黏附连接蛋白E((E-cadherin)和紧密连接蛋白-1(ZO-1)表达的影响.结果 处理24 h后,从200μM浓度开始,百草枯可显著抑制细胞的增殖(P<0.05).H441单层细胞可形成上皮屏障,表现为随着培养时间的延长,TERR值逐渐升高(P<0.05),而FITC-Dextran通透性逐渐降低(P<0.05),且从第9天开始趋于平稳(P>0.05).待H441单层细胞上皮屏障完全建立后,百草枯可显著破坏H411单层细胞的上皮屏障,表现为TERR值的降低(P<0.05)和FITC-Dextran通透性的升高(P<0.05).百草枯处理24 h后,细胞中E-cadherin和ZO-1的表达均显著降低(P<0.05).结论 百草枯通过抑制E-cadherin和ZO-1的表达,破坏体外人肺泡上皮屏障模型H441单层细胞的上皮屏障,为百草枯引起急性肺损伤的机制提供了一定的理论基础.
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自噬对急性肺损伤小鼠肺泡上皮屏障功能的影响及机制探讨
目的 探讨自噬对急性肺损伤(ALI)小鼠肺泡上皮屏障功能的影响,并探讨其机制.方法 将40只雄性BALB/c小鼠随机分为C组、LPS组、RAPA+LPS组、3-MA+LPS组,各10只.LPS组、RAPA+LPS组及3-MA+LPS组气管滴入脂多糖(LPS)制备小鼠ALI模型,C组滴入等量生理盐水;在气管滴入LPS前1 h,3-MA+LPS组和RAPA+LPS组分别腹腔预注射自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA,10 mg/kg)和自噬促进剂雷帕霉素(RAPA,5 mg/kg),C组、LPS组腹腔预注射等量生理盐水.造模18 h后处死小鼠,收集标本.HE染色观察各组小鼠肺组织病理学变化;测算肺组织干湿重比(W/D);测定支气管肺泡灌洗液(BALF)中总蛋白水平;RT-PCR法检测肺组织中紧密连接蛋白Zo-1、Occludin mRNA;Western blotting法检测肺组织中Zo-1、Occludin及自噬标志蛋白LC3Ⅱ/Ⅰ.结果LPS组和3-MA+LPS组肺损伤程度较C组明显加重,3-MA+LPS组较LPS组严重,RAPA+LPS组则较LPS组明显减轻.与C组相比,LPS组肺组织W/D、BALF中总蛋白水平、肺组织中LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白表达高(P均<0.05),肺组织中Zo-1、Occludin mRNA和蛋白表达低(P均<0.05).与LPS组相比,3-MA+LPS组肺组织W/D、BALF中总蛋白水平高,肺组织中Zo-1、Occludin mRNA和Zo-1、Occludin、LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白表达低(P均<0.05);而RAPA+LPS组肺组织W/D、BALF中总蛋白水平低,肺组织中Zo-1、Occludin mRNA和Zo-1、Occludin、LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白表达高(P均<0.05).结论 LPS通过降低紧密连接蛋白Zo-1、Occludin的表达导致肺泡上皮屏障破坏,使肺泡上皮屏障功能受损;抑制自噬会进一步减少Zo-1、Occludin的表达,使肺泡上皮屏障功能受损更严重;而促进自噬,则明显增加Zo-1、Occludin的表达,明显改善肺泡上皮屏障功能,从而对肺脏起保护作用.
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肺上皮屏障在油酸致肺损伤后肺水肿发生中的作用
目的观察大鼠油酸型肺损伤时肺泡上皮通透性和肺泡上皮液体清除能力的变化,旨在阐明肺泡上皮屏障功能在渗透性肺水肿发生中的作用.方法Wistar大鼠35只,随机分为正常对照组和油酸致伤组.经股静脉注入油酸0.25 ml/kg复制急性肺损伤模型,分别于伤后3、6、12、24 h测定肺泡上皮通透性(AEP)、肺泡内液体清除率(ALCR)、总肺水量(TLW)和肺血管外肺水量(EVLW).结果静注油酸后,大鼠AEP进行性增高,ALCR呈现逐渐下降趋势;同时TLW及EVLW逐渐增加.上述指标均于24h时相点改变为显著.伤后24 h,AEP较对照组增高68.7%,TLW和EVLW分别增加44.6%和92.0%,ALCR降低49.4%.结论油酸致伤后,肺泡上皮屏障功能障碍与肺泡水肿形成密切相关,详细机制有待于进一步研究.
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肺泡上皮屏障功能研究进展
肺泡是气体交换的场所.从肺泡到血液的界面,至少有两层细胞,即肺泡上皮细胞和血管内皮细胞(也称之为肺泡上皮屏障和肺血管内皮屏障).80年代以来,肺泡上皮屏障(alveolar epithelial barrier, AEB)在肺疾病尤其是急性肺损伤发生机制中的作用,逐渐引起人们的重视[1,2].本文就AEB的功能、调节及临床意义的研究进展作一综述.
关键词： 肺泡上皮屏障 液体主动转运 紧密连接 钠通道 Na+ -K+-ATP酶
