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罗格列酮对大鼠重症急性胰腺炎肾损伤的保护作用
目的 探讨高选择性过氧化物酶体增殖物激活受体-γ的激动剂罗格列酮(ROSI)对大鼠重症急性胰腺炎肾损伤的可能作用。方法 雄性Wistar大鼠54只，随机（随机数字法）分为假手术组（SO组）、重症急性胰腺炎组（SAP组）和罗格列酮处理组（ROSI组），每组大鼠18只。胆胰管逆行注射5％牛磺胆酸钠制备重症急性胰腺炎模型。ROSI组造模前30 min经股静脉注射10％二甲基亚砜(DMSO)溶解的罗格列酮（6mg/kg）；SO组、SAP组则经股静脉注射10％DMSO (0.2 mL/100 g)。术后3，12，24时点分批剖杀大鼠，每个时间点6只。分别检测各组血淀粉酶、血肌酐、血尿素氮、尿微量白蛋白、尿IgG、尿α1-微球蛋白含量，取肾组织行病理学检查。结果 SAP组各时间点血淀粉酶、血肌酐、血尿素氮、尿微量白蛋白、尿IgG、尿α1-微球蛋白等指均较SO组升高(P＜0.05)；ROSI组上述指标较SAP组下降，各项指标在12，24h与SAP组差异具有统计学意义(P＜0.05)，且随着处理时间的延长，ROSI组与SAP组各项指标的差异更显著。结论 重症急性胰腺炎可导致肾损伤，而罗格列酮可显著减轻重症急性胰腺炎所导致的肾损伤程度。
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PPAR-γ激动剂对糖尿病患者心血管并发症的影响
糖尿病发病率在逐年增加[1].饮食和生活方式的改变在其发病中占有重要作用.糖尿病是缺血性心脑血管疾病的重要危险因素,其与许多大血管及微血管并发症密切相关,3/4的糖尿病患者死于心血管并发症.因此,糖尿病被国际学术组织定义为“冠心病等危症”[2].尽管积极的血糖控制降低了如视网膜病变等微血管并发症,但其对大血管并发症降低不明显.STENO研究[3]表明,进行全面的危险因素控制,平均随访年限为7.8年,大血管及微血管并发症发生率降低约50％;随访年限延长至13.3年,在全因死亡及心血管死亡仍能持续获益.
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过氧化物酶体增生物激活受体γ激动剂致水肿机制及预防的研究进展
过氧化物酶体增生物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPAR-γ)激动剂主要包括噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs)和非噻唑烷二酮类新型PPAR-γ激动剂.噻唑烷二酮类药物常用的有曲格列酮、吡咯列酮及罗格列酮.PPAR-γ激动剂的常见不良反应之一为水肿,并可加重或引致充血性心力衰竭.水肿发生率为3%～28.9%;PPAR-γ激动剂和其他口服降血糖药或胰岛素合用可增加水肿发生率.PPAR-γ引起水肿的机制涉及水钠潴留、血管扩张以及血管通透性增加等因素,特别是分布于远端肾小管和集合管的水、钠转运蛋白调节异常对水钠潴留的发生起重要作用.PPAR-γ激动荆引起的水肿一般较轻,停药后可消退.糖尿病合并中、重度充血性心力衰竭患者[NYHA(New York Heart Association)Ⅲ或Ⅳ级]避免用PPAR-γ激动剂,合并轻度充血性心力衰竭患者(NYHA Ⅰ至Ⅱ级)应慎用,尽可能用小剂量,必需时,剂量应逐渐增加,可联合应用利尿剂,并应严密监测患者体重和水肿的发生情况.预防治疗水肿的方法包括应用新的选择性PPAR-γ调节剂、蛋白激酶C-β或上皮细胞钠通道的特异性抑制剂及PPAR-γ拮抗剂.
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PPAR-γ依赖的何首乌免疫性特异质肝损伤机制研究
基于脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)复制的免疫性特异质肝损伤模型,考察过氧化物酶体增殖物活化受体-y (peroxisome proliferator-activated receptor y,PPAR-γ)对何首乌肝损伤的影响及机制.将70只Sprague-Dawley (SD)大鼠随机均分为对照组、LPS组(2.8 mg.kg-1)、何首乌组(生药2.16g·kg-1)、PPAR-γ激动剂组(0.5mg·kg-1)、PPAR-γ激动剂+LPS组(0.5 mg·kg-1、2.8 mg·kg-1)、何首乌+LPS组(生药2.16g·kg-1、2.8 mg·kg-1)及何首乌+LPS+PPAR-γ激动剂组(生药2.16g·kg-1、2.8 mg·kg-1、0.5 mg·kg-1).按组别分别灌胃给予PPAR-γ激动剂,每日1次,连续给药2天,第3天除对照组灌胃等量蒸馏水外,按组别分别灌胃何首乌,3h后按组别尾静脉注射LPS,7h后采用戊巴比妥钠将大鼠麻醉,下腔静脉取血并采集肝组织标本,检测血浆丙氨酸转氨酶(alanine transaminase,ALT)和天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST),检测血浆肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-a)、白细胞介素-1β (interleukin-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6)和干扰素-y(interferon-γ),肝组织切片检查病理学改变和肝细胞凋亡,免疫组化染色观察肝组织切片PPAR-γ和核因子-κB (nuclear factor-κB,NF-κB) p65的表达.结果显示,肝组织PPAR-γ表达量与何首乌免疫性特异质肝损伤呈负相关,给予PPAR-γ激动剂可显著降低何首乌特异质肝损伤大鼠血浆中ALT和AST水平(均P＜0.05),减轻肝组织病理损伤和肝细胞凋亡,显著促进肝组织PPAR-γ的表达并抑制NF-κB p65的表达(均P＜0.05),同时显著降低血浆中TNF-a等炎症因子含量(均P＜0.05).研究结果提示,何首乌免疫性特异质肝损伤的发生与PPAR-γ通路异常抑制和相关炎症因子过表达有关,PPAR-γ激动剂可逆转何首乌特异质肝损伤,为阐释何首乌特异质肝损伤机制和寻找配伍减毒药物提供了参考依据.
关键词： 何首乌 特异质肝损伤 PPAR-γ激动剂 核因子-κB p65 -
过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂对转化生长因子β1诱导体外血管外膜成纤维细胞表型的改变
背景:近年来的研究表明,血管外膜成纤维细胞在血管损伤后新生内膜的增生中起重要作用,但对于引起血管外膜成纤维细胞表型转化的机制尚不十分清楚.目的:观察过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor,PPAR)γ激动剂对转化生长因子β1诱导体外血管外膜成纤维细胞表型改变,同时检测对Ⅰ胶原蛋白表达的作用.设计、时间及地点:随机分组设计,对比观察,于2007-07/2008-10在上海交通大学医学院附属第九人民医院组织工程实验室完成.材料;鼠龄2个月的健康雄性SD大鼠,体质量约120 g,用于体外培养大鼠胸主动脉外膜成纤维细胞;转化生长因子β1由美国GenWay Biotech公司提供;罗格列酮粉剂为北京高盟化工有限公司产品.方法:实验分为3组:转化生长因子β1诱导组:以不同质量浓度的转化生长因子β1(3,5,10,15 μg/L)诱导成纤维细胞48 h;罗格列酮干预组:用不同浓度的PPAR-γ激动剂罗格列酮(5,10,30,50 μmol/L)干预成纤维细胞45 min后,加入转化生长因子β1 10 μg/L共同培养48 h:对照组:不添加任何干预措施.主要观察指标:①免疫组织化学α-平滑肌肌动蛋白检测不同浓度转化生长因子β1、罗格列酮干预后成纤维细胞的表型改变.②蛋白免疫印迹检测成纤维细胞中平滑肌α2肌动蛋白及Ⅰ型胶原蛋白的表达.结果:不同质量浓度转化生长因子β1诱导成纤维细胞48 h后,与对照组相比,5μg/L转化生长因子β1可明显刺激成纤维细胞表型改变及细胞中平滑肌α2肌动蛋白和Ⅰ型胶原蛋白的表达,10μg/L转化生长因子β1刺激细胞表型改变及平滑肌α 2肌动蛋白和Ⅰ型胶原蛋白的表达明显(P<0.05),随后转化生长因子β1再增加至15μg/L,与10μg/L转化生长因子β1浓度组相比,其刺激细胞表型改变及平滑肌α2肌动蛋白和Ⅰ型胶原蛋白的表达不再增加(P>0.05).不同浓度罗格列酮干预10 μg/L转化生长因子β1诱导的成纤维细胞48 h后,与对照组相比,30 μmol/L可明显抑制成纤维细胞表型改变及细胞中平滑肌α2肌动蛋白和Ⅰ型胶原蛋白的表达(P<0.05).结论:PPAR-γ激动剂罗格列酮能抑制转化生长因子β1诱导体外血管外膜成纤维细胞表型改变及平滑肌α2肌动蛋白和Ⅰ型胶原蛋白的表达.
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PPAR-γ激动剂对癫痫持续状态大鼠神经元保护作用的研究
目的 评价过氧化物酶增殖体激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)激动剂吡格列酮(pioglitazone,Pio)对癫痫持续状态大鼠海马神经元的保护作用及其可能的机制.方法 选用健康成年雄性Wistar大鼠39只,随机分为三组:吡格列酮SE组(Pio组),生理盐水对照SE组(M组)及正常对照组(N组)(每组13只).Pio组预先连续7天给予吡格列酮(10 mg/kg)灌胃处理,M组给予等剂量生理盐水(NaCl).其中Pio组及M组给予戊四氮(pentylenetetrazole,PTZ) 40 mg/kg腹腔注射制备癫痫持续状态(status epilepticus,SE)大鼠模型.采用行为学观察癫痫持续状态大鼠的发作潜伏期及发作级别.Western blot检测癫痫大鼠海马组织中环氧化酶-2(cyclooxygenase,Cox-2)蛋白表达水平,ELISA法测定癫痫大鼠海马组织中前列腺素I2(prostaglandinI2,PGI2),前列腺素E2(pros-taglandinE2,PGE2)的浓度.结果 Pio组较M组发作潜伏期延长(13.880 ±8.610)s vs (3.750 ±2.493)s,P＜0.05,癫痫发作程度减轻.Pio组较M组Cox-2表达水平明显下降(P＜0.05),Pio组及M组PGI2,PGE2浓度有所降低(0.724±0.025) pg/mL vs (0.734±0.027) pg/mL,P＜0.05;(1.818±0.023) pg/mLvs(1.825±0.022) pg/mL,P＜0.05.结论 吡格列酮对于大鼠癫痫持续状态后神经元损伤具有保护作用;吡格列酮可能通过减轻炎症反应,进而起到保护神经元的作用.
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过氧化物酶体增殖物激活受体-γ mRNA在寻常性银屑病患者皮损中的表达
寻常性银屑病是一种以皮肤鳞屑性红斑为典型皮损的慢性复发性炎症性皮肤病,多项研究表明,其发病与炎症和角质形成细胞的异常凋亡相关[1],但其具体发病机制尚不清楚.过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferatoractivated receptor,PPAR)是一类配体激活的核转录因子超家族成员,包括PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ三种表型.Pershadsingh[2]和Venkatraman等[3]报道PPAR-γ激动剂可以治疗银屑病,但其作用尚不清楚.本研究通过检测PPAR-γmRNA在寻常性银屑病患者的皮损、非皮损中的表达变化,探讨PPAR-γ在银屑病发病中的作用.
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脂联素影响骨骼肌胰岛素抵抗模型中葡萄糖转运蛋白4表达的研究
目的：通过建立骨骼肌L6细胞胰岛素抵抗模型，探讨骨骼肌L6细胞中脂联素（ APN）的分泌，以及脂联素对骨骼肌胰岛素抵抗模型中葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）表达的影响。方法（1）体外培养大鼠L6成肌细胞，诱导分化后，给予不同浓度的棕榈酸（PA），测定不同时间细胞培养上清液葡萄糖浓度，观察PA对L6细胞摄取葡萄糖的影响，建立胰岛素抵抗模型；（2）根据实验条件的不同分为三组：NC组（正常对照组，即骨骼肌L6细胞组）；IR组（胰岛素抵抗模型组）；IR＋PIO组（胰岛素抵抗模型＋吡格列酮组）。应用Western blot方法分别测定上述三组APN和GLUT4表达水平。结果（1）0．4 mmol· L-1的棕榈酸在作用12、24、36 h以及0．6～0．8 mmol· L-1棕榈酸作用8～36 h后，细胞培养上清液中葡萄糖含量，明显高于对照组。胰岛素抵抗模型建立；（2）Western blot结果显示：①与NC组比较，IR组APN和GLUT4表达均减少，差异有统计学意义；②与IR组比较，IR＋PIO组其APN和GLUT4表达均增加，差异有统计学意义。结论（1）大鼠L6成肌细胞培养并诱导分化后，经过一定条件下PA刺激，可以建立胰岛素抵抗模型；（2）大鼠L6细胞可分泌和表达脂联素，骨骼肌源性脂联素上调L6细胞GLUT4的表达；（3）吡格列酮作为PPAR-γ激动剂，可增加大鼠L6细胞脂联素的分泌，进而改善胰岛素敏感性。
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PPAR-γ激动剂对大鼠角膜碱烧伤后NF-κB和TNF-α表达的影响
目的 探讨眼局部应用过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPAR-γ)激动剂吡格列酮对大鼠角膜碱烧伤后核因子-κB(nuclear factor κB,NF-κB)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)表达的影响.方法 48只健康SPF级SD大鼠角膜碱烧伤后随机分组,每组12只鼠(12眼),Ⅰ组为碱烧伤治疗组(Ⅰ A为低剂量组;Ⅰ B为高剂量组),结膜下分别注射0.2 g·L-1、0.8 g·L-1吡格列酮0.1 mL,每天1次.Ⅱ组为治疗对照组,结膜下注射地塞米松0.5 mg(0.1 mL),每天1次.Ⅲ组为空白对照组,结膜下注射生理盐水0.1 mL,每天1次.所有大鼠右眼为实验眼,左眼做力阴性对照,均连续注射2周.观察碱烧伤后第1天、第4天、第7天、第14天的角膜新生血管(corneal meovascularization,CNV)的发展及PPAR-γ、NF-κB和TNF-α在各时间段表达.结果 PPAR-γ,自烧伤后第 1天开始表达,随着CNV的发生发展,PPAR-γ、NF-κB及TNF-α的表达呈上升趋势.与Ⅰ B组CNV发生率相比较,Ⅱ组、Ⅲ组明显延迟、生长抑制;Ⅰ A组与Ⅱ组相比,差异无统计学意义(P>0.05).Ⅰ B组在碱烧伤后第4天、第7天、第14天CNV生长面积分别为(5.42±0.25)mm2、(8.14±0.25)mm2、(9.67±0.42)mm2,与Ⅰ A组、Ⅱ组、Ⅲ组相比差异均有统计学意义(均为P<0.05);碱烧伤后第7天,Ⅰ B组PPAR-γ的表达较Ⅱ组、Ⅲ组明显上升,NF-κB、TNF-α表达均有不同程度的下降,差异均有统计学意义(均为P<0.05).结论 PPAR-γ激动剂吡格列酮抑制大鼠CNV的生成,减轻炎性反应且与剂量浓度有关.其机制可能与活化后的PPAR-γ,在炎症早期有效阻止NF-κB活化,降低TNF-α表达有关.
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过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂治疗急性胰腺炎的实验研究
目的 探讨PPAR-γ激动剂罗格列酮对急性胰腺炎大鼠的保护作用及其机制.方法 腹腔注射蛙皮素制成AP大鼠模型.64只健康SD大白鼠随机分为4组,假手术组,AP组,两个剂量的罗格列酮治疗组,分别于术后6和12 h,取血检测血浆淀粉酶、TNF-α水平,术后6 h取胰腺组织,观察病理损伤情况,并检测NF-κB活性.结果 AP大鼠的淀粉酶、TNF-α水平、胰腺组织病理学评分及NF-κB活性较对照组明显增高,(P＜0.05).给予罗格列酮治疗后,淀粉酶、TNF-α水平、胰腺组织病理学评分和NF-κB活性显著降低.结论 PPAR-γ激动剂罗格列酮可有效地减轻急性胰腺炎大鼠胰腺损伤,其机制与降低NF-κ B活性及TNF-α水平有关.
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PPAR-γ在呼吸系统慢性疾病中的研究进展
过氧化物酶体增殖物激活受体亚型(PPAR-γ)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员,参与调节代谢、细胞的增殖、分化和凋亡,在免疫系统中发挥着重要作用,与多种代谢性疾病和免疫性疾病的发生发展密切相关.近年来,随着对PPAR-γ研究的逐步深入,发现PPAR-γ在呼吸系统慢性疾病,如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌和肺纤维化的发病过程中起着重要的作用,PPAR-γ激动剂的应用有望成为治疗呼吸系统慢性疾病的一个新方法.
